Kırılgan X sendromu - Fragile X syndrome

Kırılgan X sendromu
Diğer isimler Martin-Bell sendromu,
Escalante sendromu
Fragx-2.jpg
Kırılgan X sendromunun özelliği olan çıkıntılı kulakları olan çocuk
uzmanlık Tıbbi genetik , pediatri , psikiyatri
Belirtiler Zihinsel engelli , uzun ve dar yüz, büyük kulaklar, esnek parmaklar, büyük testisler
komplikasyonlar Otizm özellikleri, nöbetler
Her zamanki başlangıç 2 yaşına kadar fark edilir
Süre ömür boyu
nedenler Genetik ( X'e bağlı resesif )
teşhis yöntemi Genetik test
Tedavi Destekleyici bakım , erken müdahaleler
Sıklık 4.000'de 1 (erkek), 8.000'de 1 (kadın)

Frajil X sendromu ( FXS ), hafif ila orta derecede zihinsel engellilik ile karakterize genetik bir bozukluktur . FXS'li erkeklerin ortalama IQ'su 55'in altındayken, etkilenen kadınların yaklaşık üçte ikisi zihinsel engellidir. Fiziksel özellikler arasında uzun ve dar bir yüz, büyük kulaklar, esnek parmaklar ve büyük testisler sayılabilir . Etkilenenlerin yaklaşık üçte biri , sosyal etkileşim sorunları ve gecikmiş konuşma gibi otizm özelliklerine sahiptir. Hiperaktivite yaygındır ve nöbetler yaklaşık %10 oranında görülür. Erkekler genellikle kadınlardan daha fazla etkilenir.

Bu bozukluk ve Fragile X sendromu bulgusu, X'e bağlı baskın bir kalıtım gösterir . Tipik olarak , X kromozomu üzerindeki FMR1 (fragile X mental retardation 1) geni içindeki CGG üçlü tekrarının genişlemesinden kaynaklanır . Bu , genin bu bölümünün sessizleşmesine ( metilasyon ) ve nöronlar arasındaki bağlantıların normal gelişimi için gerekli olan ortaya çıkan proteinin (FMRP) eksikliğine neden olur . Teşhis , FMR1 genindeki CGG tekrarlarının sayısını belirlemek için genetik test gerektirir. Normalde 5 ila 40 tekrar vardır; frajil X sendromu 200'den fazla ile ortaya çıkar. Genin 40 ila 200 tekrarı olduğunda bir ön mutasyonun mevcut olduğu söylenir ; Premutasyonu olan kadınların, etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski daha yüksektir. Premutasyon taşıyıcıları için testler, genetik danışmanlığa izin verebilir .

Tedavisi yoktur. Tüm becerilerin geliştirilmesi için en fazla fırsatı sağladığı için erken müdahale önerilir. Bu müdahaleler özel eğitim , konuşma terapisi , fizik tedavi veya davranış terapisini içerebilir . İlaçlar, ilişkili nöbetleri , duygudurum sorunlarını, saldırgan davranışları veya DEHB'yi tedavi etmek için kullanılabilir . Fragile X sendromunun 10.000 erkekte 1.4 ve 10.000 kadında 0.9'da meydana geldiği tahmin edilmektedir.

Belirti ve bulgular

Sendromun belirgin özellikleri, uzun bir yüz ve büyük veya çıkıntılı kulakları içerir.

Çoğu küçük çocuk FXS'nin herhangi bir fiziksel belirtisini göstermez. FXS'nin fiziksel özelliklerinin gelişmeye başlaması ergenliğe kadar değildir. Zihinsel engelliliğin yanı sıra, sendromun belirgin özellikleri arasında uzun bir yüz, büyük veya çıkıntılı kulaklar , düztabanlık, daha büyük testisler ( makroorşidizm ) ve düşük kas tonusu sayılabilir . Tekrarlayan orta kulak iltihabı (orta kulak iltihabı) ve sinüzit erken çocukluk döneminde sık görülür. Konuşma dağınık veya gergin olabilir. Davranışsal özellikler, basmakalıp hareketler (örneğin, el çırpma) ve atipik sosyal gelişme, özellikle utangaçlık, sınırlı göz teması, hafıza sorunları ve yüz kodlamada zorluk içerebilir. Frajil X sendromlu bazı bireyler de otizm için tanı kriterlerini karşılamaktadır .

Tam mutasyona sahip erkekler neredeyse tam penetrasyon sergiler ve bu nedenle hemen hemen her zaman FXS semptomları gösterirken, tam mutasyona sahip dişiler genellikle ikinci bir normal X kromozomuna sahip olmanın bir sonucu olarak yaklaşık %50'lik bir penetrasyon sergiler. FXS'li kadınlarda, genellikle erkeklerden daha az etkilenmelerine rağmen, hafif ila şiddetli arasında değişen semptomlar olabilir.

fiziksel fenotip

entelektüel gelişim

FXS'li bireyler, normal zeka bölümü (IQ) bağlamında öğrenme güçlüğünden FMR1 geninin tamamen susturulmasına sahip erkeklerde ortalama IQ 40 olan ciddi zihinsel engelliliğe kadar bir süreklilik içinde herhangi bir yerde bulunabilirler. Daha az etkilenme eğiliminde olan dişiler, genellikle normal veya öğrenme güçlükleri ile sınırda olan bir IQ'ya sahiptir. FXS'li bireylerdeki temel zorluklar, çalışma ve kısa süreli bellek, yürütücü işlev , görsel bellek, görsel-uzaysal ilişkiler ve matematik ile sözel yeteneklerin nispeten etkilenmemiş olmasıdır.

FXS'deki entelektüel gelişime ilişkin veriler sınırlıdır. Bununla birlikte, vakaların çoğunda, görünüşe göre yavaşlamış entelektüel gelişimin bir sonucu olarak, standartlaştırılmış IQ'nun zamanla azaldığına dair bazı kanıtlar vardır. Bir çocuğun etkilendiği ve diğerinin etkilendiği kardeş çiftlerine bakan boylamsal bir çalışmada, etkilenen çocukların etkilenmemiş çocuklardan %55 daha yavaş bir entelektüel öğrenme oranına sahip olduğu bulunmadı.

FXS'li bireyler sıklıkla dil ve iletişim sorunları gösterdiler. Bu, ağzın kas fonksiyonu ve ön lob eksiklikleri ile ilgili olabilir.

Otizm

Fragile X sendromu birçok vakada otizmle birlikte görülür ve bu vakalarda otizmin şüpheli bir genetik nedenidir. Bu bulgu, otizm teşhisi konan çocuklarda FMR1 mutasyonunun taranmasının zorunlu kabul edilmesiyle sonuçlanmıştır. Frajil X sendromu olanlarda, eşzamanlı otizm spektrum bozukluğu (ASD) prevalansının, tanı yöntemlerindeki farklılıklara bağlı değişkenlik ve frajil X sendromlu bireylerde otistik özelliklerin yüksek sıklığına bağlı olarak değişmekle birlikte, %15 ila %60 arasında olduğu tahmin edilmektedir. ASD için DSM kriterlerini karşılama.

FXS'li bireyler arkadaşlık kurmakta güçlük çekseler de, FXS ve ASD'li kişiler karakteristik olarak akranlarıyla karşılıklı konuşma konusunda da güçlük çekerler. Kaçınma ve kayıtsızlık dahil olmak üzere sosyal geri çekilme davranışları, FXS'de OSB'nin en iyi yordayıcıları gibi görünmektedir ve kaçınmanın sosyal kaygı ile daha fazla ilişkili olduğu, kayıtsızlık ise OSB ile daha güçlü bir şekilde ilişkili olduğu görülmektedir. Hem otizm hem de FXS mevcut olduğunda, sadece FXS'li çocuklara kıyasla daha büyük bir dil eksikliği ve daha düşük IQ gözlenir.

FXS'nin genetik fare modellerinin de otistik benzeri davranışlara sahip olduğu gösterilmiştir.

Sosyal etkileşim

FXS, zayıf göz teması, bakışlardan kaçınma, sosyal etkileşime başlamak için uzun süre ve akran ilişkileri oluşturma zorlukları dahil olmak üzere sosyal kaygı ile karakterizedir . Sosyal kaygı, FXS ile ilişkili en yaygın özelliklerden biridir ve bir seride erkeklerin %75'e varan kısmı aşırı utangaçlık ve %50'sinin panik atak geçirmesi ile karakterize edilmiştir. FXS'li bireylerde sosyal kaygı, yüz kodlaması, kişinin daha önce gördüğü bir yüzü tanıma yeteneği ile ilgili zorluklarla ilgilidir.

FXS'li bireylerin sosyal etkileşimle ilgilendikleri ve diğer zihinsel engelli nedenleri olan gruplara göre daha fazla empati sergiledikleri, ancak tanıdık olmayan insanlarla tanıdık olmayan durumlara yerleştirildiğinde kaygı ve geri çekilme sergiledikleri görülmektedir. Bu, ağırlıklı olarak utangaçlıkla ilişkilendirilen hafif sosyal geri çekilmeden, birlikte var olan otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili olabilecek şiddetli sosyal geri çekilmeye kadar değişebilir.

FXS'li kadınlar sıklıkla utangaçlık, sosyal kaygı ve sosyal kaçınma veya geri çekilme gösterirler. Ayrıca kadınlarda premutasyonun sosyal kaygı ile ilişkili olduğu bulunmuştur.

FXS'li bireyler, beynin prefrontal bölgelerinde aktivasyonun azaldığını gösterir.

Akıl sağlığı

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), FXS'li erkeklerin çoğunda ve kadınların %30'unda bulunur ve bu, onu FXS'li kişilerde en yaygın psikiyatrik tanı yapar. Frajil X'li çocukların dikkat süreleri çok kısadır, hiperaktiftir ve görsel, işitsel, dokunsal ve koku alma uyaranlarına karşı aşırı duyarlılık gösterirler. Bu çocuklar yüksek seslerden dolayı büyük kalabalıklar içinde zorlanır ve bu aşırı uyarılma nedeniyle öfke nöbetlerine yol açabilir . Hiperaktivite ve yıkıcı davranış, okul öncesi yıllarda zirve yapar ve daha sonra yaşla birlikte yavaş yavaş azalır, ancak dikkatsizlik belirtileri genellikle ömür boyu sürer.

Karakteristik sosyal fobi özelliklerinin yanı sıra, bir dizi başka anksiyete semptomu, tipik olarak bir dizi psikiyatrik tanıyı kapsayan ancak hiçbir kriteri tam olarak karşılamayan semptomlarla birlikte, FXS ile çok yaygın olarak ilişkilidir. FXS'li çocuklar hafif dokunuştan çekinirler ve tahriş edici malzeme dokuları bulabilirler. FXS'li çocuklar için bir konumdan diğerine geçişler zor olabilir. Davranışçı terapi bazı durumlarda çocuğun hassasiyetini azaltmak için kullanılabilir. Saldırganlığın yanı sıra el çırpma ve ısırma gibi davranışlar da kaygının bir ifadesi olabilir.

Azim , FXS'de yaygın bir iletişimsel ve davranışsal özelliktir. FXS'li çocuklar belirli bir olağan aktiviteyi defalarca tekrarlayabilirler. Konuşmada trend sadece aynı cümleyi tekrarlamak değil, aynı konu hakkında sürekli konuşmaktır. Dağınık konuşma ve kendi kendine konuşma yaygın olarak görülür. Kendi kendine konuşma, farklı tonlar ve perdeler kullanarak kendi kendine konuşmayı içerir. FXS vakalarının sadece küçük bir kısmı obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) kriterlerini karşılasa da , önemli bir çoğunluğunda obsesyon semptomları olacaktır. Ancak, FXS'li bireyler genellikle bu davranışları zevkli bulduklarından, OKB'li bireylerin aksine, daha sıklıkla stereotipik davranışlar olarak adlandırılırlar.

FXS'li bireylerdeki duygudurum semptomları, tipik olarak uzun süreli olmadıklarından, majör bir duygudurum bozukluğu için tanı kriterlerini nadiren karşılar. Bunun yerine, bunlar genellikle geçicidir ve stresörlerle ilgilidir ve kararsız (dalgalanan) ruh hali, sinirlilik, kendine zarar verme ve saldırganlığı içerebilir.

Frajil X ile ilişkili tremor/ataksi sendromu (FXTAS) olan bireylerin demans , duygudurum ve anksiyete bozukluklarının kombinasyonlarını yaşaması muhtemeldir . FMR1 premutasyonuna ve FXTAS'ın klinik kanıtlarına sahip erkeklerin somatizasyon , obsesif-kompulsif bozukluk , kişilerarası duyarlılık, depresyon, fobik anksiyete ve psikotizm oluşumunun arttığı bulundu .

Görüş

Oftalmolojik problemler arasında şaşılık bulunur . Bu, ambliyopiyi önlemek için erken teşhis gerektirir . Erken teşhis edilirse şaşılığı tedavi etmek için genellikle cerrahi veya yama gereklidir. FXS'li hastalarda kırma kusurları da yaygındır.

Nöroloji

FXS'li bireyler , literatürde %10 ila %40 arasında bildirilen oranlarla, nöbet geliştirme riski daha yüksektir . Daha büyük çalışma popülasyonlarında sıklık, erkeklerin %14'ünün ve kadınların %6'sının nöbet geçirdiğini tespit eden yakın tarihli bir bakıcı anketiyle tutarlı olarak, %13 ile %18 arasında değişmektedir. Nöbetler kısmi olma eğilimindedir , genellikle sık değildir ve ilaç tedavisine uygundur.

Premutasyon alellerinin taşıyıcısı olan bireyler , ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık olan frajil X ile ilişkili tremor/ataksi sendromu (FXTAS) geliştirme riski altındadır. 70 yaş üstü erkek taşıyıcıların yaklaşık yarısında görülürken, kadınlarda penetrans daha düşüktür. Tipik olarak, tremor yaşamın altıncı on yılında başlar ve ardından ataksiye (koordinasyon kaybı) ve kademeli bilişsel düşüşe ilerler.

Çalışan bellek

40'lı yaşlardan itibaren, FXS'li erkekler, çalışma belleğinin merkezi yöneticisini gerektiren görevleri yerine getirirken giderek daha ciddi sorunlar geliştirmeye başlarlar . Çalışan bellek, aynı veya diğer bilgileri işlerken bilginin 'akılda' geçici olarak depolanmasını içerir. Erkeklerde fonolojik bellek (ya da sözel çalışma belleği) yaşla birlikte bozulurken, görsel-uzaysal bellek yaşla doğrudan ilişkili bulunmaz. Erkekler genellikle fonolojik döngünün işleyişinde bir bozulma yaşarlar . CGG uzunluğu, merkezi yürütme ve görsel-uzaysal bellek ile önemli ölçüde ilişkilidir. Bununla birlikte, bir premutasyon bireyde, CGG uzunluğu, fonolojik bellek veya görsel-uzaysal bellek ile değil, yalnızca merkezi yürütme ile önemli ölçüde ilişkilidir.

Doğurganlık

Frajil X premutasyonu için taşıyıcı olan kadınların yaklaşık %20'si , 40 ila 45 yaşları arasında meydana gelen menopoz olan erken menopoz olarak tanımlanan frajil X ile ilişkili primer yumurtalık yetmezliğinden (FXPOI) etkilenir (normalde menopoz, 40 ila 45 yaşları arasında gerçekleşir). 45 ve 55 yaşında). CGG tekrarlarının sayısı, penetrasyon ve başlangıç ​​yaşı ile ilişkilidir . Ancak erken menopoz , premutasyon taşıyıcılarında tam mutasyonlu kadınlara göre daha yaygındır ve 100'den fazla tekrarı olan premutasyonlar için FXPOI riski azalmaya başlar. Kırılgan X ile ilişkili birincil yumurtalık yetmezliği (FXPOI), FMR1 genindeki değişikliklerin neden olduğu üç Kırılgan X ile ilişkili Bozukluktan (FXD) biridir. FXPOI, yumurtalıkları düzgün çalışmadığında FMR1 geninin neden olduğu Fragile X sendromunun kadın premutasyon taşıyıcılarını etkiler. FXPOI'li kadınlarda menopoz benzeri semptomlar gelişebilir, ancak bunlar aslında menopoz değildir. FXPOI'li kadınlar bazı durumlarda hala hamile kalabilirler çünkü yumurtalıklar zaman zaman canlı yumurtalar salgılarlar .

FMRP , DNA hasar yanıtında işlev gören bir kromatin bağlayıcı proteindir . FMRP ayrıca mayotik kromozomlar üzerinde yer kaplar ve spermatogenez sırasında DNA hasar tepki mekanizmasının dinamiklerini düzenler .

nedenler

FMR1 geninin X kromozomu üzerindeki yeri

Frajil X sendromu, X kromozomu üzerindeki frajil X zeka geriliği 1 ( FMR1 ) geninin mutasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkan , en yaygın olarak FMR1'in 5' çevrilmemiş bölgesindeki CGG trinükleotid tekrarlarının sayısında bir artış sonucu oluşan genetik bir bozukluktur . . Bu bölgedeki mutasyon yaklaşık her 2000 erkekten 1'inde ve yaklaşık her 259 kadından 1'inde bulunur . Bozukluğun kendi insidansı yaklaşık her 3600 erkekte 1 ve 4000-6000 kadında 1'dir. Bu, vakaların %98'inden fazlasını oluştursa da, FXS, FMR1'i etkileyen nokta mutasyonlarının bir sonucu olarak da ortaya çıkabilir .

Etkilenmemiş bireylerde, FMR1 geni, en yaygın olarak 29 veya 30 tekrar olmak üzere, CGG dizisinin 5-44 tekrarını içerir. 45-54 tekrar arası "gri bölge" olarak kabul edilir ve premutasyon alel uzunluğu genellikle 55 ila 200 tekrar arasında kabul edilir. Frajil X sendromu olan bireyler, 200'den fazla CGG tekrarı ile FMR1 alelinin tam mutasyonuna sahiptir . Tekrar genişlemesi 200'den fazla olan bu bireylerde , CGG tekrar genişlemesi ve FMR1 promotörünün metilasyonu vardır, bu da FMR1 geninin susturulmasına ve ürününün eksikliğine yol açar .

FMR1'in Xq27.3 kromozom bandındaki bu metilasyonunun , bu noktada mikroskop altında 'kırılgan' görünen X kromozomunun daralmasıyla sonuçlandığına inanılmaktadır, bu fenomene sendroma adını vermiştir. Bir çalışma, FMR1 susturmanın FMR1 mRNA'sının aracılık ettiğini buldu. FMR1 mRNA, bir RNA·DNA dupleksini oluşturmak için FMR1 geninin tamamlayıcı CGG-tekrar bölümüne hibridize olan 5' çevrilmemiş bölgenin bir parçası olarak kopyalanmış CGG-tekrar yolunu içerir.

FMR1'de zihinsel engelli ve frajil X sendromuna benzeyen semptomları olan bir insan alt kümesinin nokta mutasyonlarına sahip olduğu bulunmuştur . Bu alt küme, FMR1'de geleneksel olarak frajil x sendromu ile ilişkili CGG tekrar genişlemesinden yoksundu .

Miras

Frajil X sendromu, geleneksel olarak değişken ifade ve muhtemelen azaltılmış penetrasyon ile X'e bağlı baskın bir durum olarak kabul edilmiştir . Bununla birlikte, kadınlarda genetik beklenti ve X inaktivasyonu nedeniyle , Fragile X sendromunun kalıtımı, X'e bağlı baskın kalıtımın olağan modelini izlemez ve bazı bilim adamları, X'e bağlı bozuklukların baskın veya resesif olarak etiketlenmesine son verilmesini önerdiler. Tam FMR1 mutasyonlarına sahip dişiler, X inaktivasyonundaki değişkenlik nedeniyle erkeklerden daha hafif bir fenotipe sahip olabilir.

FMR1 geni keşfedilmeden önce, soyağacı analizi, asemptomatik olan erkek taşıyıcıların varlığını gösterdi ve torunları bu durumdan kardeşlerinden daha yüksek oranda etkilendi ve bu da genetik beklentinin meydana geldiğini düşündürdü. Gelecek nesillerin daha yüksek sıklıkta etkilenmesi eğilimi , 1985'teki açıklamasından sonra Sherman paradoksu olarak bilinir hale geldi . Bu nedenle, erkek çocuklar genellikle annelerinden daha yüksek derecede semptomlara sahiptir.

Bu fenomenin açıklaması, erkek taşıyıcıların, sperm üretmek için gerekli olan hücre bölünmesi olan mayoz bölünme sırasında tipik olarak artmayan FMR1 CGG tekrarının uzunluğu ile premutasyonlarını tüm kız çocuklarına aktarmalarıdır. Bu arada, tam mutasyona sahip erkekler kızlarına yalnızca ön mutasyonları aktarır. Bununla birlikte, tam mutasyona sahip dişiler bu tam mutasyonu geçirebilirler, bu nedenle teorik olarak bir çocuğun etkilenme olasılığı %50'dir. Ek olarak, kadın premutasyon taşıyıcılarında instabilite nedeniyle mayoz sırasında CGG tekrarının uzunluğu sıklıkla artar ve bu nedenle premutasyonlarının uzunluğuna bağlı olarak, daha sonra etkilenecek olan çocuklarına tam bir mutasyon geçirebilirler. Tekrar genişlemesi , DNA replikasyonu veya DNA onarım sentezi sırasında iplik kaymasının bir sonucu olarak kabul edilir .

patofizyoloji

FMRP vücutta bulunur, ancak beyin ve testislerde en yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Memeli beyinlerinde mRNA'nın yaklaşık %4'üne seçici olarak bağlanmasından ve hücre çekirdeğinin dışına ve nöronların sinapslarına taşınmasından birincil olarak sorumlu gibi görünmektedir . Bu mRNA hedeflerinin çoğunun nöronların dendritlerinde yer aldığı bulunmuştur ve FXS ve fare modellerine sahip insanlardan alınan beyin dokusu, diğer nöronlarla teması artırmak için gerekli olan anormal dendritik dikenler gösterir. Sinapsların oluşumunda ve işlevinde ve nöral devrelerin gelişiminde müteakip anormallikler , hafıza ve öğrenmenin ayrılmaz bir parçası olan nöroplastisitenin bozulmasına neden olur. Konektom değişikliklerinin uzun süredir duyusal patofizyolojide yer aldığından şüphelenilmiştir ve en son olarak yapısal olarak artan yerel bağlantı ve işlevsel olarak azalmış uzun menzilli bağlantı içeren bir dizi devre değişikliği gösterilmiştir.

Ek olarak, FMRP, klinik deneylerden geçen bir dizi ilaç tarafından hedeflenen çeşitli sinyal yollarında yer almıştır. mGluR1 ve mGluR5'i içeren grup 1 metabotropik glutamat reseptörü (mGluR) yolu, her ikisi de öğrenmede önemli mekanizmalar olan mGluR'ye bağlı uzun süreli depresyon (LTD) ve uzun süreli güçlenme ( LTP ) ile ilgilidir . MRNA üretimini ve dolayısıyla protein sentezini baskılayan FMRP'nin eksikliği, abartılı LTD'ye yol açar. FMRP'nin ayrıca , FXS ile ilişkili dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtü kontrol sorunlarına yol açtığına inanılan prefrontal korteksteki dopamin yollarını da etkilediği görülmektedir. Engelleyici bir işleve hizmet eden ve öğrenme ve hafıza ile ilgili olan GABA yollarının aşağı regülasyonu, FXS'de yaygın olarak görülen anksiyete semptomlarında bir faktör olabilir.

Teşhis

Frajil X sendromu için sitogenetik analiz ilk olarak 1970'lerin sonlarında, sendromun teşhisinin ve taşıyıcılık durumunun, hücrelerin folat eksikliği olan bir ortamda kültürlenmesi ve ardından " kırılgan bölgeler " (trinükleotid bölgesinde lekelenmenin süreksizliği) için değerlendirilmesiyle belirlenebildiği zaman mevcuttu. tekrarlayın) X kromozomunun uzun kolunda. Bununla birlikte, kırılgan bölge genellikle bir bireyin hücrelerinin %40'ından azında görüldüğünden, bu tekniğin güvenilmez olduğu kanıtlandı. Bu, erkeklerde olduğu kadar büyük bir sorun değildi, ancak kırılgan bölgenin genellikle hücrelerin yalnızca %10'unda görülebildiği kadın taşıyıcılarda, mutasyon çoğu zaman görüntülenemiyordu.

1990'lardan beri, taşıyıcı durumunu belirlemek için daha hassas moleküler teknikler kullanılmıştır. Kırılgan X anormalliği şimdi doğrudan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak CGG tekrarlarının sayısının analizi ve Southern blot analizi kullanılarak metilasyon durumu ile belirlenir. Bu yöntem, X kromozomu üzerindeki CGG tekrarlarının sayısını belirleyerek, premutasyon taşıyıcıları için kendi kırılgan X ilişkili sendrom riskleri ve ayrıca etkilenen çocuklara sahip olma riskleri açısından riskin daha doğru bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır. Bu yöntem yalnızca CGG tekrarının genişlemesini test ettiğinden, FMR1'i içeren yanlış anlamlı mutasyonlar veya delesyonlar nedeniyle FXS'li bireylere bu test kullanılarak teşhis konulamaz ve bu nedenle klinik FXS şüphesi varsa FMR1 geninin dizilenmesine tabi tutulmalıdır.

Koryonik villus örneklemesi veya amniyosentez ile doğum öncesi testler , fetüs utero iken ve güvenilir görünürken FMR1 mutasyonunun teşhisine izin verir.

Frajil X sendromunun veya taşıyıcılık durumunun erken teşhisi, sendromlu çocuklara veya fetüslere erken müdahalenin sağlanması ve bir çiftin gelecekteki çocuklarının etkilenme potansiyeli konusunda genetik danışmanlığa izin verilmesi açısından önemlidir. Ebeveynlerin çoğu, çocuklarıyla belirli durumlarda konuşma ve dil becerilerinde gecikmeler, sosyal ve duygusal alanlardaki zorluklar ve hassasiyet seviyeleri fark eder.

Yönetmek

FXS'nin altında yatan kusurların tedavisi yoktur. FXS'nin yönetimi, konuşma terapisini , davranış terapisini , uğraş terapisini , özel eğitimi veya bireyselleştirilmiş eğitim planlarını ve gerektiğinde fiziksel anormalliklerin tedavisini içerebilir. Aile geçmişlerinde frajil X sendromu olan kişilerin, etkilenen çocuklara sahip olma olasılığını ve etkilenen torunlarda herhangi bir bozukluğun ne kadar şiddetli olabileceğini değerlendirmek için genetik danışmanlık almaları önerilir.

İlaç tedavisi

Bozukluğun tedavisindeki mevcut eğilimler, bozuklukla ilişkili ikincil özellikleri en aza indirmeyi amaçlayan semptom temelli tedaviler için ilaçları içerir. Bir bireye FXS teşhisi konulursa, tam mutasyon veya premutasyon taşıma riski taşıyan aile üyelerini test etmek için genetik danışmanlık kritik bir ilk adımdır. Erkek çocuklarda FXS prevalansının daha yüksek olması nedeniyle, en sık kullanılan ilaçlar hiperaktivite, dürtüsellik ve dikkat sorunlarını hedef alan uyarıcılardır. FXS ile komorbid bozukluklar için, altta yatan anksiyete, obsesif-kompulsif davranışlar ve duygudurum bozukluklarını tedavi etmek için seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar kullanılır. Antidepresanları takiben, risperidon ve ketiapin gibi antipsikotikler , bu popülasyonda yüksek oranda kendine zarar verme, saldırgan ve anormal davranışları tedavi etmek için kullanılmaktadır (Bailey Jr ve ark., 2012). Antikonvülsanlar, FXS'den muzdarip bireylerin %13-18'inde nöbetleri ve ayrıca ruh hali değişimlerini kontrol etmek için kullanılan başka bir farmakolojik tedavi grubudur. Sinaptik plastisite ile bağlantılı mGluR5'i (metabotropik glutamat reseptörleri) hedefleyen ilaçlar, özellikle FXS'nin hedeflenen semptomları için faydalıdır. Lityum ayrıca şu anda insanlarla yapılan klinik deneylerde kullanılmaktadır ve davranışsal işlevsellik, uyarlanabilir davranış ve sözel bellekte önemli gelişmeler göstermektedir. Folik asit kullanımını öneren az sayıda çalışma var, ancak bu kanıtların kalitesinin düşük olması nedeniyle daha fazla araştırmaya ihtiyaç var. Farmakolojik tedavilerin yanı sıra, ev ortamı ve ebeveyn yetenekleri gibi çevresel etkilerin yanı sıra konuşma terapisi, duyu bütünleme vb. gibi davranışsal müdahalelerin tümü, FXS'li bireyler için uyumsal işleyişi teşvik etmek için birlikte bir faktördür. Metformin, kırılgan X sendromlu kişilerde vücut ağırlığını azaltabilirken, nörolojik veya psikiyatrik semptomları iyileştirip iyileştirmediği belirsizdir.

Mevcut farmakolojik tedavi, FXS ile ilişkili problem davranışları ve psikiyatrik semptomları yönetmeye odaklanır. Bununla birlikte, bu belirli popülasyonda çok az araştırma yapıldığından, bu ilaçların FXS'li bireylerde kullanımını destekleyen kanıtlar yetersizdir.

FXS'li erkeklerin çoğunluğunu ve kızların %30'unu etkileyen DEHB , sıklıkla uyarıcılar kullanılarak tedavi edilir . Bununla birlikte, kırılgan X popülasyonunda uyarıcıların kullanımı, artan anksiyete, sinirlilik ve duygudurum değişkenliği dahil olmak üzere daha fazla yan etki sıklığı ile ilişkilidir. Anksiyetenin yanı sıra duygudurum ve obsesif-kompulsif semptomlar, SSRI'lar kullanılarak tedavi edilebilir , ancak bunlar aynı zamanda hiperaktiviteyi şiddetlendirebilir ve engellenmemiş davranışa neden olabilir. Atipik antipsikotikler , özellikle eşlik eden OSB olanlarda duygudurumu stabilize etmek ve saldırganlığı kontrol etmek için kullanılabilir. Bununla birlikte, kilo alımı ve diyabet gibi metabolik yan etkilerin yanı sıra tardif diskinezi gibi ekstrapiramidal yan etkilere bağlı hareket bozuklukları için izleme gereklidir . Birlikte var olan nöbet bozukluğu olan kişiler, antikonvülzanlarla tedavi gerektirebilir .

prognoz

2013 yılında yapılan bir inceleme, FXS için yaşam beklentisinin genel nüfustan 12 yıl daha düşük olduğunu ve ölüm nedenlerinin genel nüfus için bulunanlara benzer olduğunu belirtti.

Araştırma

Fragile X sendromu, incelenen en "çevrilmiş" insan nörogelişimsel bozukluğudur. Bu nedenle, FXS'nin etiyolojisine yönelik araştırmalar, ilaç keşfine yönelik birçok girişime yol açmıştır. FXS'de hastalığın moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, etkilenen yolları hedefleyen tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır. Fare modellerinden elde edilen kanıtlar, mGluR5 antagonistlerinin (blokerler) dendritik omurga anormalliklerini ve nöbetlerini ve ayrıca bilişsel ve davranışsal sorunları kurtarabildiğini ve FXS tedavisinde umut vaat edebileceğini göstermektedir. İki yeni ilaç, AFQ-056 ( mavoglurant ) ve dipraglurant'ın yanı sıra yeniden tasarlanmış ilaç fenobam , şu anda FXS'nin tedavisi için insan denemelerinden geçmektedir. Bir GABA B agonisti olan arbaklofenin FXS ve OSB'li bireylerde sosyal geri çekilmeyi iyileştirmedeki etkinliğine ilişkin erken kanıtlar da vardır . Ek olarak, fare modellerinden akne tedavisinde kullanılan bir antibiyotik olan minosiklin'in dendrit anormalliklerini kurtardığına dair kanıtlar vardır . İnsanlarda yapılan açık bir deneme, şu anda kullanımını destekleyecek kontrollü çalışmalardan hiçbir kanıt olmamasına rağmen, umut verici sonuçlar göstermiştir .

Tam mutasyona sahip bir kişide tekrar genişlemesinin ilk tam DNA dizisi, bilim adamları tarafından 2012'de SMRT dizilimi kullanılarak üretildi .

Tarih

1943'te İngiliz nörolog James Purdon Martin ve İngiliz genetikçi Julia Bell , makroorşidizmi (daha büyük testisler) dikkate almadan X'e bağlı zihinsel engellilik soy ağacını tanımladılar. 1969'da Herbert Lubs, zihinsel engellilikle bağlantılı olarak olağandışı bir "işaretleyici X kromozomu" gördü. 1970 yılında, Frederick Hecht "kırılgan site" terimini ortaya attı. Ve 1985'te Felix F. de la Cruz , terapi beklentilerine ek olarak, etkilenenlerin fiziksel, psikolojik ve sitogenetik özelliklerini kapsamlı bir şekilde özetledi. Devam eden savunuculuk daha sonra Aralık 1998'de FRAXA Araştırma Vakfı aracılığıyla ona bir onur kazandı .

Referanslar

Dış bağlantılar