Uzmanlaşmış çözüm yanlısı arabulucular - Specialized pro-resolving mediators
Uzmanlaşmış ön-çözücü aracılar ( SPM , ayrıca özelleşmiş ön-çözücü aracılar olarak da adlandırılır ), hücrelerde lipoksijenaz , siklooksijenaz ve sitokrom P450'nin bir veya bir kombinasyonu ile çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA) metabolizmasıyla oluşturulan büyük ve büyüyen bir hücre sinyal molekülleri sınıfıdır. monooksijenaz enzimleri. Öncelikle hayvan modellerinde ve insan dokularında yapılan klinik öncesi çalışmalar , inflamasyonun çözülmesini düzenlemede SPM'yi içerir . Öne çıkan üyeler arasında resolvinler ve koruyucular bulunur .
SPM sınır iltihabı eğilimi diğer fizyolojik ajanların uzun bir liste katılması (bakınız Enflamasyon § ebatları da dahil olmak üzere), glukokortikoidler , 10, interlökin , (bir anti-inflamatuar sitokin,) 1 alıcı antagonisti, interlökin (pro-inflamatuar sitokin işlevinin bir inhibitörü, interlökin 1 ), anneksin A1 ( çoklu doymamış yağ asitlerinin proinflamatuar metabolitlerinin oluşumunun bir inhibitörü ) ve gaz halinde resolvinler, karbon monoksit (bakınız Karbon monoksit § Fizyoloji ), nitrik oksit (bkz. Nitrik oksit § Biyolojik fonksiyonlar ) ve hidrojen sülfür (bkz. Hidrojen sülfür § Vücuttaki işlevi ve Hidrojen sülfür § Hastalıklara karışma ).
SPM'nin diğer fizyolojik anti-inflamatuar ajanlarla birlikte insan inflamatuar yanıtlarını çözmedeki mutlak ve nispi rolleri tam olarak tanımlanmayı beklemektedir. Bununla birlikte, çalışmalar, metabolik olarak inaktive edilmeye dirençli sentetik SPM'nin , bu yanıtların neden olduğu doku yıkımı ve morbidite ile birlikte çok çeşitli patolojik inflamatuar yanıtları önlemek ve çözmek için klinik olarak yararlı farmakolojik araçlar olma vaadini taşıdığını göstermektedir. Hayvan modeli çalışmalarına dayalı olarak, bu tür metabolik olarak dirençli SPM analogları tarafından tedavi edilebilen iltihaplanmaya dayalı hastalıklar, yalnızca istilacı patojenlere karşı patolojik ve dokuya zarar veren tepkileri değil, aynı zamanda, iltihaplanmanın katkıda bulunan bir faktör olduğu çok çeşitli patolojik durumları da içerir. inflamatuar hastalıklar (örneğin astım , rinit ), otoimmün hastalıklar (örneğin romatoid artrit , sistemik lupus eritematozus ), sedef hastalığı , kalp krizlerine ve felçlere yol açan ateroskleroz hastalığı , tip 1 ve tip 2 diyabet , metabolik sendrom ve bazı demans sendromları (örneğin Alzheimer hastalığı , Huntington hastalığı ).
SPM'nin çoğu, omega-3 yağ asitlerinin metabolitleridir ve omega-3 yağ asidi açısından zengin diyetlere atfedilen anti-inflamatuar eylemlerden sorumlu oldukları öne sürülmüştür.
Tarih
Erken çalışma döneminin çoğunda, akut inflamatuar yanıtlar, istilacı yabancı organizmalara, doku yaralanmalarına ve diğer hakaretlere karşı kendi kendini sınırlayan doğuştan gelen bağışıklık sistemi reaksiyonları olarak kabul edildi . Bu reaksiyonlar, a) yabancı organizmadan türetilen N-formillenmiş oligopeptit kemotaktik faktörler (örn. N-formilmetionin-lösil-fenilalanin ); b) istilacı organizmalar veya yaralı dokular tarafından konakçının kan kompleman sisteminin aktivasyonu sırasında oluşan kemotaktik faktörler olan kompleman bileşenleri C5a ve C3a ; ve c) konakçı hücre kaynaklı proinflamatuar sitokinler (örn. interlökin 1s ), konakçı kaynaklı proinflamatuar kemokinler (örn. CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), trombosit aktive edici faktör ve PUFA metabolitleri dahil özellikle lökotrienler (örn. LTB4 ), hidroksieikosatetraenoik asitler (örn. 5-HETE , 12-HETE ), hidroksillenmiş heptadekatreineoik asit, 12-HHT ve oksoeikosanoidler (örn. 5-okso-ETE ). Bu ajanlar , lokal kan damarlarının geçirgenliğini artırarak pro-inflamatuar sinyaller olarak işlev gördü; mast hücreleri ve makrofajlar gibi dokuya bağlı proinflamatuar hücrelerin aktive edilmesi ; ve yeni ortaya çıkan enflamatuar bölgeleri çekmek ve dolaşımdaki nötrofilleri , monositleri , eozinofilleri , gama delta T hücrelerini ve Doğal öldürücü T hücrelerini aktive etmek . Belirtilen hücreler daha sonra istilacı organizmaları nötralize etmeye, doku hasarını sınırlamaya ve doku onarımını başlatmaya devam etti. Bu nedenle, klasik inflamatuar yanıtın, çözünür sinyal ajanları tarafından tamamen düzenlendiği görüldü. Yani ajanlar, bir enflamatuar hücre tepkisini oluşturdu, yönetti, ancak daha sonra yanıtın çözülmesine izin vermek için dağıldı. Ancak 1974'te Charles N. Serhan ve ünlü meslektaşları Mats Hamberg ve Bengt Samuelsson , insan nötrofillerinin araşidonik asidi 3 hidroksil kalıntısı ve 4 çift bağ yani 5,6,15-trihidroksi içeren iki yeni ürüne metabolize ettiğini keşfettiler . -7,9,11,13-ikosatetraenoik asit ve 5,14,15-trihidroksi-6,8,10,12-ikosatetraenoik asit. Bu ürünler artık sırasıyla lipoksin A4 ve B4 olarak adlandırılmaktadır. Başlangıçta proinflamatuar ajanlar olarak hareket edebileceklerini düşündüren in vitro aktiviteye sahip oldukları bulunurken , Serhan ve meslektaşları ve diğer gruplar, lipoksinlerin yanı sıra diğer PUFA'nın çok sayıda yeni keşfedilen metabolitlerinin, özellikle anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğunu buldular. aktiviteler ve bu nedenle inflamasyonun çözülmesine neden olmak için çok önemli olabilir. Bu görüşe göre, inflamatuar yanıtlar kendi kendini sınırlamaz, daha ziyade pro-inflamatuar sinyallerin hareketlerine karşı koyan belirli bir PUFA metabolitleri grubunun oluşumu ile sınırlıdır. Daha sonra, bu PUFA metabolitleri birlikte sınıflandırıldı ve uzmanlaşmış pro-çözme aracıları (yani SPM) olarak adlandırıldı.
Enflamasyon
SPM'nin üretimi ve aktiviteleri, yabancı organizmalara, doku hasarına veya diğer hakaretlere ilk tepkinin, yalnızca iltihabı teşvik etmek için çeşitli hücre tiplerini işe almakla kalmayıp aynı zamanda bu hücrelerin üretmesine neden olan çok sayıda çözünür hücre sinyal molekülünü içerdiği yeni bir iltihaplanma görüşü önermektedir. Proinflamatuar aktivitelerini azaltmak ve onarımı teşvik etmek için ebeveyn ve diğer hücrelerden geri beslenen SPM. Bir enflamatuar yanıtın ebatları bu nedenle aktif yerine kendi kendini sınırlayan başlatıcı proinflamatuar medyatörler tarafından en azından kısmen hareket halinde (örneğin ayarlanır işlemi , prostaglandin E2 ve prostaglandin D2 üretmek SPM ilgili hücrelere talimat ve varsaymak) daha fazla anti-inflamatuar fenotip. Normal inflamatuar yanıtın çözülmesi, o zaman, pro-inflamatuar üretiminin anti-inflamatuar PUFA metabolitlerine geçişini içerebilir. Gibi çeşitli hastalıklara katkıda hasara aşırı iltihabik cevaplar gibi birçok patolojik enflamatuvar yanıtlar ateroskleroz , diyabet , Alzheimer hastalığı , iltihaplı bağırsak hastalığı gibi (bakınız Enflamasyon § Bozuklukları kısmen yansıtabilir) bu sınıf geçişidir bir başarısızlık . Adaptif olmayan inflamatuar yanıtların neden olduğu veya kötüleştirdiği hastalıklar, doğal SPM'den farklı olarak in vivo metabolik inaktivasyona direnen SPM veya sentetik SPM ile tedaviye uygun olabilir. SPM, iltihabı çözmek için çalışan örtüşen aktivitelere sahiptir. SPM'ler (tipik olarak listelenen her eylem için birden fazla), hayvan ve insan modeli çalışmalarında tanımlandığı gibi belirtilen hücre tipleri üzerinde aşağıdaki anti-inflamatuar aktivitelere sahiptir:
- Nötrofiller : kan dolaşımından iltihaplı dokulara göçlerini ve dokuya zarar veren reaktif oksijen türlerinin ve granüle bağlı enzimlerin salınmasını engeller ; kemokin sinyalini inhibe etmek için kemokin reseptörü CCR5'in ekspresyonunu uyarır, fagosit aktivitelerini arttırır ve apoptoz yoluyla ölümlerini teşvik eder .
- Eozinofiller : Kan dolaşımından iltihaplı dokulara göçlerini engeller.
- Monositler : kemotaktik faktörlere migrasyon tepkilerini ve proinflamatuar mediatörlerin salınımını inhibe eder .
- Lenfositler : CD4+ ve CD8+ lenfositlerin iltihaplı bölgelere infiltrasyonunu inhibe eder ve CD4+ lenfositler tarafından proinflamatuar sinyaller olan Interlökin-4 ve Interferon gama üretimini engeller ; Th-17 proinflamatuar lenfositlerin apoptozunu destekler ; antikor salgılayan hücrelere farklılaşmak için B hücresi lenfositlerini destekler ; inhibe lenfoid hücreler doğuştan gibi pro-enflamatuvar sitokinler bırakmadan İnterlökin-13 salgılamasına stimüle ise amfiregulin , mukozal bütünlüğünü yeniden sağlamak için hareket eden bir ürün; Pro-inflamatuar sitokinlerin üretimi, İnhibe interlökin-17 ve interlökin-23 , böylece nemlendirme katkıda adaptif immün yanıt olarak T yardımcı 17 hücreleri ; iltihaplı dokuların nötrofillerinde ve eozinofillerinde apoptozu indüklemek için doğal öldürücü T hücre lenfositlerini uyarır ; ve doğal öldürücü hücre tipi lenfositlerin sitotoksisitesini , örneğin , iltihaplı dokularda nötrofillerde ve eozinofillerde apoptozu indükleme yeteneklerini teşvik ederek arttırır .
- Trombositler : agregasyonlarını ve muhtemelen kan pıhtılaşmasına katkılarını inhibe eder.
- Makrofajlar : iltihaplı dokulara sızmalarını ve pro-inflamatuar sitokinlerin salınmasını engeller; bir pro-inflamatuar M1 fenotipinden bir anti-inflamatuar M2 fenotipine dönüşümlerini uyarır (bakınız Makrofaj#Makrofaj alt tipleri ), anti-inflamatuar sitokin , Interleukin-10'u salgılamada daha aktif, apoptotik olmaya daha dirençli ve daha aktif inflamasyon bölgeleri bırakarak.
- Mikroglia hücreleri: Bu merkezi sinir sistemi tipi makrofaj tarafından proinflamatuar sitokinlerin salınımını inhibe eder.
- Mast hücreleri : iltihaplı dokulara sızmalarını ve akciğer mast hücrelerinde histamin salınımını inhibe eder .
- Dendritik hücreler : Lenf düğümlerine göçlerini ve ayrıca proinflamatuar sitokinlerin salınımını ve MHC sınıf II proteinlerinin ekspresyonunu baskılar .
- Nöronlar : periferik sinir sistemi , dorsal kök ganglionları ve/veya spinal nöronlar üzerindeki ağrı reseptörlerini (yani TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR ve/veya mGluR ) inhibe etmek için hedef G protein-bağlı reseptörleri aracılığıyla hareket ederler. kord böylece ağrı algısını bastırır.
SPM'ler ayrıca epitel hücrelerinde, endotel hücrelerinde, fibroblastlarda , düz kas hücrelerinde, osteoklastlarda , osteoblastlarda , goblet hücrelerinde ve böbrek podositlerinde anti-inflamatuar ve doku onarıcı tepki tiplerini uyarır ve ayrıca hücrelerin heme oksijenaz sistemini aktive eder ve böylece üretimini arttırır. doku koruyucu gaz vericisi, karbon monoksit (bkz. Karbon monoksit#Fizyoloji ), iltihaplı dokularda.
biyokimya
SPM, araşidonik asit (AA), eikosapentaenoik asit (EPA), dokosaheksaenoik asit (DHA) veya n-3 DPA'nın (yani 7 ,10 Z ,13 Z ,19 Z - dokosapentaenoik asit veya klupanodonik asit) metabolitleridir; bu metabolitler lipoksinler (Lx), resolvinler (Rv), koruyucular (PD) (nöroprotektinler [NP] olarak da adlandırılır) ve maresinler (MaR) olarak adlandırılır. EPA, DHA ve n-3 DPA, n-3 yağ asitleridir; bunların SPM'ye dönüşümlerinin, n-3 yağ asitlerinin enflamatuar hastalıkları iyileştirebileceği bir mekanizma olduğu öne sürülmektedir (bkz. Omega-3 yağ asidi#İltihaplanma ). SPM, en azından kısmen, belirli hücresel reseptörlere bağlanarak ve böylece aktive ederek veya inhibe ederek hücreleri aktive ederek veya inhibe ederek etki eder .
lipoksinler
İnsan hücreleri seri arakidonik asit metabolize edilmesi ile de LXA4 ve LxB4 sentez (5 , Z , 8 , Z , 11 Z , 14 Z, -eicosatrienoic asit) : a) ALOX15 muhtemelen (veya ALOX15B takiben) ALOX5 ; b) ALOX5'in ardından ALOX15 (veya muhtemelen ALOX15B); veya c) ALOX5 ve ardından ALOX12 . Aspirin ile tedavi edilen hücreler ve aslında insanlar , ALOX5'i ve ardından aspirinle tedavi edilen bir yolu içeren bu iki 15 S- lipoksinin yani 15-epi-LXA4 ve 15-epi-LXB4'ün 15 R- hidroksi Epimer lipoksinlerini oluşturur . siklooksijenaz 2 (COX2). Arakidonik asit metabolize inaktif iken, COX-2 aspirin ile muamele prostanoidler , 15 bu PUFA metabolize R 15'e kadar arakidonik asidi metabolize eden ALOX15 (veya ALOX15B) yolu ise -hydroperoxy-eikosatetraenoik asit S -hydroperoxy-eikosatetraenoik asit. Aspirinle tetiklenen iki lipoksin (AT-lipoksinler) veya epi-lipoksinler, yapısal olarak LxA4 ve LxB4'ten yalnızca 15-hidroksil kalıntılarının S'ye karşı R kiralitesinde farklılık gösterir . Çok sayıda çalışma, bu metabolitlerin in vitro ve hayvan modellerinde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğunu ve insanlarda bu hücreler üzerindeki belirli reseptörlere bağlanarak hücreleri uyarabileceğini bulmuştur . Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (ETE, eikosatetraenoik asit anlamına gelir), ana faaliyetleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve lipoksinlerin aktivitesi ve sentezi hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfasına bakın |
|---|---|---|---|---|
| LxA4 | 5 S ,6 R ,15 S -trihidroksi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -ETE | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | Uyarır FPR2 , AKS | Lipoksin , 15-Hidroksiikosatetraenoik asit#15S-HETE |
| LxB4 | 5 S ,14 R ,15 S -trihidroksi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -ETE | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | ? | Lipoksin , 15-Hidroksiikosatetraenoik asit#15S-HETE |
| 15-epi-LxA4 (veya AT-LxA4) | 5 S ,6 R ,15 R -trihidroksi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -eikosatetraenoik asit | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | FPR2'yi uyarır | Lipoksin , 15-Hidroksiikosatetraenoik asit#15R-HETE |
| 15-epi-LxB4 (veya AT-LxB4) | 5 S ,14 R ,15 R -trihidroksi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -eikosatrienoik asit | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | ? | Lipoksin , 15-Hidroksiikosatetraenoik asit#15R-HETE |
- FPL2 reseptörü, insan üzerinde ifade edilir (ayrıca ALX ALX / FPR2 reseptörü olarak da adlandırılır) , nötrofiller , eozinofiller , monositler , makrofajlar , T hücreleri , sinovyal fibroblastlar , bağırsak ve solunum yolu epitel yanı üzerinde olduğu gibi astrositlerde de omurilik farelerin; GPR32 (ayrıca RvD1 reseptörü veya DRV1 olarak da adlandırılır), insan nötrofilleri, lenfositleri , monositleri, makrofajları ve vasküler dokusu üzerinde eksprese edilir . Bu reseptörlerin her ikisi de inflamasyonun düzenlenmesinde rol oynar. AHR (yani aril hidrokarbon reseptörü ), sitokrom P450 enzimleri gibi ksenobiyotik metabolize edici enzimleri düzenleyen ligandla aktive olan bir transkripsiyon faktörüdür .
Resolvinler
Resolvinler, omega-3 yağ asitleri , EPA, DHA ve 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - dokosapentaenoik asit (n-3 DPA) metabolitleridir . Bu omega-3 yağ asitlerinin üçü de tuzlu su balıklarında, balık yağlarında ve diğer deniz ürünlerinde bol miktarda bulunur. n-3 DPA (aynı zamanda klupanodonik asit olarak da adlandırılır), n-6 DPA izomerinden, yani 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z- dokosapentaenoik asitten ayırt edilmelidir, ayrıca osbond asit olarak da adlandırılır.
EPA türevli resolvinler
Hücreler EPA (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z- eikosapentaenoik asit) bir sitokrom P450 monooksijenaz (lar)ı (enfekte dokularda bir bakteriyel sitokrom P450 bu aktiviteyi sağlayabilir) veya aspirin ile tedavi edilen siklooksijenaz-2 ile metabolize eder. 18 R , daha sonra 18 düşürülür -hydroperoxy-EPA R 5'e ALOX5 tarafından -hidroksi-EPA ve daha fazla metabolize S -hydroperoxy-18 R -hidroksi-EPA; sonraki ürün, 5,18-dihidroksi ürünü RvE2'ye indirgenebilir veya 5,6-epoksidine dönüştürülebilir ve daha sonra bir 5,12,18-trihidroksi türevi olan RvE1 oluşturmak üzere bir epoksit hidrolaz tarafından etki edilebilir. İn vitro, ALOX5 18 dönüştürmek S 18 -HETE S RvE1 analogunun 18 olarak adlandırılan G -RvE1. 18 R, -HETE veya 18 G -HETE da 17 onun için ALOX15 metabolize edilebilir S olan 17 azaltılmış sonra -hydroperoxy ve S -hidroksi ürünü, RV3. RV3, nitro çalışmalarda tespit şekilde, bir 18 dihidroksi karışımıdır S -dihidroksi (yani 18 S -RvE3) ve 18 R, dihidroksi (yani 18 R -RvE3) izomerleri, sahip her iki yukarıda zikredilen diğer metabolitlerin benzer olan, bir in vitro ve/veya hayvan modellerinde güçlü SPM aktivitesi. İn vitro çalışmalar, ALOX5 18 dönüştürmek bulmak S 18 -hydroperoxy EPA S -hidroksi Analog RvE2 18 olarak adlandırılan G -RvE2. 18 S -RvE2, ancak çok az SPM aktivitesine sahiptir veya hiç yoktur ve bu nedenle burada bir SPM olarak kabul edilmez. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (EPA, eikosapentaenoik asit anlamına gelir), ana aktiviteleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfasına bakın |
|---|---|---|---|---|
| RvE1 | 5 S ,12 R ,18 R -trihidroksi-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z ,16 E -EPA | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | uyarır CMKLR1 , alıcı antagonisti ve BLT , inhibe aktivasyonunu TRPV1 , TRPV3 , NMDAR ve TNFR reseptör | Resolvin#E serisi resolvinler |
| 18 S -RvE1 | 5 S ,12 R ,18 S -trihidroksi-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z ,16 E -EPA | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | uyarır CMKLR1 , alıcı antagonisti arasında BLT | Resolvin#E serisi resolvinler |
| RvE2 | 5 S ,18 R -dihidroksi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,16 E -EPA | Antienflamatuvar | Kısmi reseptör agonisti ve CMKLR1 , alıcı antagonisti arasında BLT | Resolvin#E serisi resolvinler |
| RvE3 | 17 R ,18 R/S -dihidroksi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 E -EPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#E serisi resolvinler |
- ChemR23 veya E serisi resolvin reseptörü (ERV) olarak da adlandırılan CMKLR1 ( kemokin reseptörü benzeri 1), inflamasyonu düzenleyen NK hücreleri , makrofajlar, dendritik hücreler ve Doğuştan gelen lenfoid hücrelerin yanı sıra epitel hücreleri ve beyinde eksprese edilir , böbrek, kardiyovasküler, gastrointestinal ve miyeloid dokular; BLT, diğer bazı proinflamatuar ajanlarla birlikte LTB4 için reseptördür ve insan nötrofilleri, eozinofiller, monositler, makrofajlar, T hücreleri, mast hücreleri ve dendritik hücrelerin yanı sıra vasküler dokuda eksprese edilir; GPR32 (ayrıca RvD1 reseptörü veya DRV1 olarak da adlandırılır), insan iltihabı düzenleyici nötrofiller, lenfositler , monositler, makrofajlar ve vasküler doku üzerinde eksprese edilir . TRPV1 ve TRPV3, ağrının duyusal algılanmasında yer alan , esas olarak periferik sinir sisteminin nöronları ve destek hücreleri üzerinde eksprese edilir ; NMDA reseptörü, bir glutamat reseptörü ve sinaptik plastisite ve hafızanın kontrolünde rol oynayan iyon kanalı proteinidir.
DHA'dan türetilen resolvinler
Hücreler DHA'yı (4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z- dokosaheksaenoik asit) ALOX15 veya sitokrom P450 monooksijenaz (lar)ı (bakteriler enfekte dokularda sitokrom P450 aktivitesini sağlayabilir) veya aspirin ile metabolize eder. tedavi edilen siklooksijenaz-2 ile 17 S 17 düşürülür -hydroperoxy-DHA S -hidroksi-DHA. ALOX5 bu ara metabolize ) bir 7 S 17, -hydroperoxy S daha sonra 7 azaltılmış olan hidroksi-DHA S , 17 S -dihidroksi analoğunun, RvD5; b) 4 S 17, -hydroperoxy S onun 4 indirgenir-hidroksi-DHA S 17, S -dihidroksi analoğunun, RvD6; c) 7 S , 8 S epoksi-17 S sonra 7,8,17-trihidroksi ve 7,16,17-trihydorxy ürünleri, sırasıyla RvD1 ve RvD2, hidrolize edilir -DHA; ve d) 4 S , 5 S -epoksi-17 S sonra 4,11,17-trihidroksi ve 4,5,17-trihidroksi ürünleri, sırasıyla RvD3 ve RvD4, hidrolize edilir -DHA. Bu altı RVDs 17 sahip S -hidroksi tortu; bununla birlikte, başlangıç enzimi aspirinle muamele edilmiş siklooksijenaz-2 ise, 17 R- hidroksi kalıntısı içerirler ve 17 R- RvDs, aspirinle tetiklenen-RvDs veya 1 ila 6 AT-RvDs olarak adlandırılırlar. bu AT-RvD'lerin yapıları, RvD muadillerinin yapılarına benzetilerek varsayılır. Çalışmalar, bu metabolitlerin çoğunun (ve muhtemelen hepsinin) in vitro ve/veya hayvan modellerinde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğunu bulmuştur. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri, alıntılarla birlikte ana faaliyetleri, hücresel reseptör hedeflerini ve bu D serisi resolvinlerin aktivitesi ve sentezi hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| RvD1 | 7 S ,8 R ,17 S -trihidroksi-4 Z ,9 E ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | GPR32 , FPR2'yi uyarır , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 aktivasyonunu inhibe eder | Resolvin#D serisi resolvinler |
| RvD2 | 7 S ,16 R ,17 S -trihidroksi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,14 E ,19 Z -DHA | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder Sepsis sonrası sağkalımı artırır | uyarır GPR32 , GPR18 , FPR2 , inhibe aktivasyonunu TRPV1 ve TRPA1 | Resolvin#D serisi resolvinler |
| RvD3 | 4 S ,11 R ,17 S -trihidroksi-5 Z ,7 E ,9 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antienflamatuvar | GPR32'yi uyarır | Resolvin#D serisi resolvinler |
| RvD4 | 4 S ,5 R ,17S-trihidroksi-6 E ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D serisi resolvinler |
| RvD5 | 7 S ,17 S -dihidroksi-4 Z ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antienflamatuvar | GPR32'yi uyarır | Resolvin#D serisi resolvinler |
| RvD6 | 4 S ,17 S -dihidroksi-5 E ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D serisi resolvinler |
| 17 R -RvD1 (AT-RvD1) | 7 S ,8 R ,17 R -trihidroksi-4 Z ,9 E ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Anti-inflamatuar, ağrı algısını bloke eder | FPR2 , GPR32'yi uyarır , TRPV3 , TRPV4 ve TNFR aktivasyonunu inhibe eder | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
| 17 R -RvD2 (AT-RvD2) | 7 S ,16 R ,17 R -trihidroksi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,14 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
| 17 R -RvD3 (AT-RvD3) | 4 S ,11 R ,17 R -trihidroksi-5 Z ,7 E ,9 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | Antienflamatuvar | GPR32'yi uyarır | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
| 17 R -RvD4 (AT-RvD4) | 4 S ,5 R ,17 R -trihidroksi-6 E ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
| 17 R -RvD5 (AT-RvD5) | 7 S ,17 R -dihidroksi-4 Z ,8 E ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
| 17 R -RvD6 (AT-RvD6) | 4 S ,17 R -dihidroksi-5 E ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin ile tetiklenen resolvin Ds |
- GPR32, FPR2, TRPV1 ve TRPV3'ün dağılımı ve ana işlevleri, yukarıdaki EPA'dan türetilen resolvinler bölümünde verilmiştir; TRPA1, birçok insan hücre tipinin plazma zarında bulunan bir kemosensör iyon kanalıdır; TRPV4, aynı zamanda vanilloid reseptör ile ilişkili ozmotik olarak aktive edilmiş kanal (VR-OAC) ve OSM9 benzeri geçici reseptör potansiyel kanal üyesi 4 (OTRPC4) olarak da adlandırılır, birçok fizyolojik fonksiyon ve fonksiyon bozukluğunda rol oynar. SPMS ile ilgili olarak, her iki reseptör de iltihaplanma ile tetiklenen ağrının çeşitli biçimlerinin algılanmasına aracılık eder.
- DHA'ya 15-lipoksijenaz saldırısının ilk ürünü 17 S -hidroperoksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z- dokosaheksaenoik asittir (17-HpDHA) ve bu daha sonra bir hücre tarafından hızla indirgenebilir. glutatyon peroksidaz 17 S -hidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z- dokosaheksaenoik asit (17-HDHA). 17-HDHA, güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir ve bir resolvin olmasa da bir SPM olarak sınıflandırılmıştır. Benzer şekilde, 14 S ,20 R -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 E -dokosaheksaenoik asit, henüz bir RvD numarası atanmamış olmakla birlikte, RvD ile ilgili bir SPM olarak nitelendirilir. Bir DHA fare tarafından yapılan metaboliti olan eozinofil deney geçiren farelerin periton sıvısında tespit, peritonit , ve deneysel geçiren farelerin periton içine lökosit geçişini engelleme yeteneğine sahip peritonit . Son olarak, iki resolvin sülfido-konjugatı (8-glutatiyonil,7,17-dihidroksi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-dokosaheksaenoik asit ve 8-sisteinilglisinil,7,17-dihidroksi-4Z,9,11,13Z) ,15E,19Z-dokosaheksaenoik asit), planaria solucanlarında deneysel yaralanmaların rejenerasyonunu hızlandırmak için hücreler tarafından 7,17-dihidroksi öncüsünden oluşturulduğu ve çeşitli in vitro modellerde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. sistemler.
n-3 DPA'dan türetilen resolvinler
n-3 DPA (yani 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z- dokosaheksaenoik asit) türevli resolvinler yakın zamanda SPM olarak tanımlanmıştır. Tanımlamak için kullanılan model sistemde insan trombositleri ile önceden tedavi aspirin asetile COX-2 ya da oluşturmak üzere statin , atorvastatin , DPA oluşturulması için, S-ntrosylated oluşturacak ve böylece bu enzimin aktivite metabolize n-3 değiştirmek için bir 13 R -hydroperoxy-n- Yakındaki insan nötrofillerine aktarılan 3 DPA ara maddesi ; bu hücreler daha sonra resolvin T1 (RvT1), RvT2, RvT3 ve RvT4 olarak adlandırılan ara ürünü dört polihidroksil metabolitine metabolize eder. ( Hidroksil kalıntılarının kiralitesi henüz belirlenmemiştir.) Bu T serisi resolvinler ayrıca deneysel enflamatuar tepkiler geçiren farelerde oluşur ve güçlü in vitro ve in vivo anti-enflamatuar aktiviteye sahiptir; bunlar özellikle sistemik iltihabı azaltmada ve ayrıca ölümcül dozlarda E. coli bakterisi enjekte edilmiş farelerin hayatta kalma süresini arttırmada etkilidir . Yeni tanımlanan bir başka n-3 DPA resolvin grubu, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 ve RvD5 n-3 , sırasıyla DHS'den türetilen RvD1, RvD2 ve RvD5 resolvinlerine varsayılan yapısal benzerliklerine dayanarak adlandırılmıştır. . Bu üç n-3 DPA türevi resolvin, hidroksil kalıntılarının kiralitesi veya çift bağlarının Cis-trans izomerizmi ile ilgili olarak tanımlanmamıştır, ancak hayvan modellerinde ve insan hücrelerinde güçlü anti-enflamatuar aktiviteye sahiptir; ayrıca E. coli sepsis'e maruz kalan farelerin hayatta kalmasını arttırmada koruyucu etkilere sahiptirler . Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (DPA, dokosapentaenoik asit anlamına gelir), ana aktiviteleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| RvT1 | 7,13 R ,20-trihidroksi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#T serisi resolvinler |
| RvT2 | 7,8,13 R -trihidroksi-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z- DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#T serisi resolvinler |
| RvT3 | 7,12,13 R -trihidroksi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z- DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#T serisi resolvinler |
| RvT4 | 7,13 R -dihidroksi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#T serisi resolvinler |
| KvD1 n-3 | 7,8,17-trihidroksi-8,10,13,15,19-DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD2 n-3 | 7,16,17-trihidroksi-8,10,12,14,19-DPA | Antienflamatuvar | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD5 n-3 | 7,17-dihidroksi-8,10,13,15,19-DPA | Antienflamatuvar | GPR101 | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
Koruyucular/nöroprotektinler
DHA'dan türetilen koruyucular/nöroprotektinler
Hücreler, bir bakteriyel veya memeli tarafından, her iki ALOX15 ile DHA metabolize eden sitokrom P450 monooksigenazı (farelerde CYP1A1, CYP1A2 veya CYP1B1, bakınız , insanlarda CYP450 # CYP aileleri ve CYP450 # hayvan ) ya da aspirin ile tedavi edilen 17 siklooksijenaz-2 S -hydroperoxy ya da 17 R, -hydroperoxy ara (önceki alt bölümüne bakınız); bu ara madde daha sonra bir 16 S ,17 S - epoksite dönüştürülür ve bu daha sonra hidrolize edilir (muhtemelen bir çözünür epoksit hidrolaz ile koruyucu D1'e (PD1, ayrıca nöral dokuda oluşturulduğunda nöroprotektin D1 [NPD1] olarak da adlandırılır)). DHA'nın iki seri lipoksijenaz tarafından metabolizması, muhtemelen bir 15-lipoksijenaz ve ALOX12.22 -Hidroksi-PD1 (22-hidroksi-NPD1 olarak da adlandırılır), muhtemelen tanımlanamayan bir sitokrom P450 enzimi tarafından PD1'in Omega oksidasyonu ile oluşturulur . en biyolojik olarak aktif PUFA metabolitlerin ürün 22-hidroksi-PD1 enflamatuar deneylerde PD1 olarak etkili olduğu gibi, bunların ön çok daha zayıftır. bir miktar aspirin ile tetiklenen-PD1 (AT-PD1 veya AP-NPD1) 17 olan R hidroksil diastereomer PD1 aspirin ile tedavi, muhtemelen, COX-2 ya da 17 için bir sitokrom P450 enzimi ile DHA ilk metabolizma tarafından oluşturulan R PD-1'i meydana getiren edilene benzer bir tarzda, muhtemelen hidroksi-DHA ve sonraki metabolizması. 10-Epi-PD1 (ent-AT -NPD1), 10 S PD1 -hidroksi diastereomer, tespit edilmiştir insan nötrofillerinde küçük miktarlarda . İn vivo sentetik yolu tanımlanmamış olsa da 10-epi-PD1, anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (DHA, dokosaheksaenoik asit anlamına gelir), ana aktiviteleri, hücresel reseptör hedeflerini (biliniyorsa) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| PD1 (NPD1) | 10 R ,17 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | anti-inflamatuar, sinir koruması/rejenerasyonu, ağrı algısını bloke eder | TRPV1 aktivasyonunu inhibe eder | Nöroprotektin D1 |
| PDX | 10 S ,17 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA | anti-inflamatuar, trombosit aktivasyonunu inhibe eder | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX ve Dihidroksi-E,Z,E-PUFA |
| 22-hidroksi-PD1 | 10 R ,17 S ,22-trihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX ve Dihidroksi-E,Z,E-PUFA |
| 17-epi-PD1 (AT-PD1) | 10 R ,17 R -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | Neuroprotectin D1#Aspirinle tetiklenen PD1 |
| 10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) | 10 S ,17 S -Dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | Nöroprotektin D1#10-epi-PD1 |
- TRPV1 reseptörü, EPA'dan türetilen resolvin bölümünde tartışılmaktadır.
- Henüz önemsiz isimler verilmemiş olsa da, koruyucuların belirli izomerlerinin de SPM aktivitesine sahip olduğu kanıtlanmıştır: 10-epi-PD1, 10 S ,17 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E'nin 13 Z cis-trans izomeri , 13 Z ,15 E ,19 Z- DHA, bir fare peritonit modelinden periton sıvısında saptanan PD1'e kıyasla nispeten bol bir metabolittir (uyarılmış lökositlerde saptanmamasına rağmen) ve bu modelde orta derecede güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir; 10 R ,17 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 E ,19 Z -DHA, stimüle lökositlerde saptanan, fare peritonit modelinde saptanmayan ve orta düzeyde anti-inflamatuar olan belirgin bir metabolittir. ikinci modeldeki aktivite; ve 10 S ,17 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z- DHA, fare modelinde peritonit veya uyarılmış lökositler tarafından saptanmamakla birlikte, PD1'den bile daha güçlüdür. fare modelinde peritonitin inhibe edilmesi. Bu bileşiklere ek olarak iki koruyucu sülfido-konjugat (16-glutatiyonil,17-hidroksi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-dokosaheksaenoik asit ve 16-sisteinilglisinil,17-hidroksi-4Z,7Z,10,12) ,14,19Z-dokosaheksaenoik asit) in vitro oluşturur, yaralı planaria solucanlarının rejenerasyonunu hızlandırır ve in vitro model sistemlerde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir.
n-3 DPA türevli koruyucular/nöroprotektinler
PD1 ve PD2'ye yapısal benzerlikleri olan n-3 DPA'dan türetilen koruyucular tarif edilmiş, in vitro ve hayvan modellerinde oluşturulduğu belirlenmiş ve sırasıyla PD1 n-3 ve PD2 n-3 olarak adlandırılmıştır. Bu ürünlerin memelilerde tanımlanamayan bir 15-lipoksijenaz aktivitesi ile 16,17-epoksit ara maddesine n-3 DPA metabolizması ve bu ara maddenin di-hidroksil ürünleri PD1 n-3 ve PD2'ye dönüştürülmesiyle oluştuğu varsayılmaktadır. n-3 . PD1 n-3 , peritonitin bir fare modelinde anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir ; PD2 n-3 , bir in vitro modelde anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (DPA, dokosapentaenoik asit anlamına gelir), ana faaliyetleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| PD1 n-3 | 10,17-dihidroksi-7,11,13,15,19-DPA | antienflamatuvar | ? | - |
| PD2 n-3 | 16,17-dihidroksi-7,10,12,14,19-DPA | antienflamatuvar | ? | - |
maresinler
DHA türevli maresinler
Hücreler DHA'yı ALOX12 , diğer lipoksijenaz , (farelerde 12/15-lipoksijenaz) veya bir 13 S ,14 S - epoksit -4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z'ye giden tanımlanmamış bir yolla metabolize eder -DHA ara madde (13 S , 14 S -epoksi-marisin MAR ) ve daha sonra, bu ara madde hidrolize epoksit hidrolaz mar1 ve MaR2 için aktivite (ALOX 12 ve fare 12/15-lipoksigenaz sahip olan). Bu metabolizma sırasında, hücreler aynı zamanda 7-epi-mar1 örneğin, 7 oluşturan S -12 E 14, hem de mar1 izomer S -hidroksi ve 14 R, DHA-hidroksi metabolitleri içerir. Son hidroksi metabolitleri, tanımlanamayan bir sitokrom P450 enzimi tarafından maresin benzeri-1'e (Mar-L1) ve omega oksidasyonu ile Mar-L2'ye dönüştürülebilir ; alternatif olarak, DHA önce CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 veya CYP3A4 tarafından 22-hidroksi- DHA'ya metabolize edilebilir ve daha sonra belirtilen epoksit oluşturan yollar yoluyla Mar-L1 ve MaR-L2'ye metabolize edilebilir. Çalışmalar, bu metabolitlerin in vitro ve hayvan modellerinde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğunu bulmuştur. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (DHA, dokosaheksaenoik asit anlamına gelir), ana faaliyetleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| maR1 | 7 R ,14 S -dihidroksi-4 Z ,8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -DHA | anti-inflamatuar, doku rejenerasyonu, ağrı algısını bloke eder | Vanilloid reseptörü TRPV1 ve TRPA1'in aktivasyonunu inhibe eder | maresin |
| maR2 | 13 R ,14 S -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z-DHA | antienflamatuvar | ? | maresin |
| 7-epi-MaR1 | 7 S ,14 S -dihidroksi-4 Z ,8 E ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | maresin |
| MaR-L1 | 14 S ,22-dihidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | - |
| MaR-L2 | 14 R ,22-dihidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA | antienflamatuvar | ? | - |
- Farelerde yapılan çalışmalar, bir dizi R/S 14,21-dihidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z- dokosaheksaenoik asit izomeri (14 R ,21 R- diHDHA, 14 R ,21 tespit etti) S -diHDHA, 14 S , 21 R, -diHDHA ve 14 S , 21 S iltihaplı dokuda ve kemirgen makrofaglarından kültürlerinde -diHDHA) formu; 14 R , 21-diHDHA ve 14 S , 21-diHDHA inflamasyon fare modellerinde yara iyileşme teşvik izomerleri.
- Fare eozinofilleri, DHA'yı marisen benzeri bir ürüne metabolize eder, 14 S ,20 R -dihidroksi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 Z- dokosaheksaenoik asit. Bu ürün ve ayrıca 14, S ,20 S izomeri farelerde güçlü anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir.
- TRPV1 reseptörü, EPA'dan türetilen resolvin bölümünde tartışılmaktadır; TRPA1 reseptörü, DHA'dan türetilen resolvin bölümünde tartışılmaktadır.
n-3 DPA'dan türetilen maresinler
n-3 DPA'dan türetilen maresinlerin, memelilerde, tanımlanmamış bir 12-lipoksijenaz aktivitesi ile n-3 DPA'nın bir 14-hidroperoksi-DPA ara ürününe dönüştürülmesi ve ardından bu ara ürünün di-hidroksil ürünlerine dönüştürülmesiyle oluştuğu varsayılmaktadır. sırasıyla MaR1, MaR2 ve MaR3 ile yapısal benzerliklerine dayalı olarak MaR1 n-3 , MaR2 n-3 ve MaR3 n-3 olarak adlandırılmıştır . MaR1 n-3 ve MaR n-3'ün , insan nötrofil fonksiyonunun in vitro deneylerinde anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur. Bu n-3 DPA türevli maresinler, hidroksil kalıntılarının kiralitesine veya çift bağlarının cis-trans izomerliğine göre tanımlanmamıştır. Aşağıdaki tablo, yapısal formülleri (DPA, dokosapentaenoik asit anlamına gelir), ana aktiviteleri, hücresel reseptör hedeflerini (bilindiği yerlerde) ve aktivite ve sentezler hakkında daha fazla bilgi veren Wikipedia sayfalarını listeler.
| önemsiz isim | formül | Aktiviteler | alıcı(lar) | Wikipedia sayfalarına bakın |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 n-3 | 7 S ,14 S -dihidroksi-8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -DPA | antienflamatuvar | ? | - |
| MaR2 n-3 | 13,14-dihidroksi-7,9,111,16,19-DPA | antienflamatuvar | ? | - |
| MaR3 n-3 | 13,14-dihidroksi-7,9,111,16,19-DPA | ? | ? | - |
SPM benzeri aktiviteye sahip diğer PUFA metabolitleri
Aşağıdaki PUFA metabolitleri, henüz resmi olarak SPM olarak sınıflandırılmamakla birlikte, yakın zamanda tanımlanmış ve anti-inflamatuar aktiviteye sahip oldukları belirlenmiştir.
n-3 DPA metabolitleri
10 R ,17 S -dihidroksi-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z- dokosapentaenoik asit (10 R ,17 S -diHDPA EEZ ) hayvan modellerinin iltihaplı eksüdalarında bulunmuştur ve in vitro ve Vivo anti-inflamatuar aktivite neredeyse PD1 kadar güçlü.
n-6-DPA metabolitleri
n-6 DPA (yani 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z- dokosapentaenoik asit veya osbond asit), n-3 DPA'nın (klupanodonik asit) bir izomeridir ve yalnızca 5 çift bağı vardır. Hücreler n-6 DPA'yı 7-hidroksi-DPA n-6 , 10,17-dihidroksi-DPA n-6 ve 7,17-dihidroksi-DPA n-3'e metabolize eder ; eski iki metabolitin, in vitro ve hayvan modeli çalışmalarında anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.
okso-DHA ve okso-DPA metabolitleri
Hücreler DHA ve n-3 DPA'yı COX2 ile 13-hidroksi-DHA ve 13-hidroksi-DPA n-3 ürünlerine ve aspirin ile muamele edilmiş COX2'den 17-hidroksi-DHA ve 17-hidroksi-DPA n-3 ürünlerine metabolize eder ve Daha sonra (yani, okso buna karşılık gelen bu ürünleri okside keton ) türevleri, 13-okso-DHA (olarak da adlandırılır , e lectrophilic f atty asit o okso d erivative veya EFOX-D6), 13-okso-DPA n-3 ( EFOX -D5) , 17-okso-DHA (17-EFOX-D6) ve 17-okso-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Bu okso metabolitleri, nükleer reseptör Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gamasını doğrudan aktive eder ve in vitro sistemlerde değerlendirildiği gibi anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir.
Dokosaheksaenoil etanolamit metabolitleri
DHA etanolamid ester (arachindonil etanolamidin [yani Anandamid ] DHA analoğu), 10,17 -dihidroksidokosaheksaenoil etanolamit (10,17-diHDHEA) ve/veya 15-hidroksi-16(17)-epoksi-dokosapentaenoil etanolamide (15-) metabolize edilir. HEDPEA) fare beyin dokusu ve insan nötrofilleri tarafından . Her iki bileşik de in vitro anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir; 15-HEDPEA, akciğer hasarı ve doku reperfüzyonunun fare modellerinde de doku koruyucu etkilere sahiptir. Anandamid gibi, her iki bileşik de Kannabinoid reseptörünü aktive etti .
Prostaglandinler ve izoprostanlar
Bir Siklopentenon yapısı içeren PUFA türevleri kimyasal olarak reaktiftir ve çeşitli doku hedefleri, özellikle proteinler ile eklentiler oluşturabilir. Bu PUFA-siklopentenonların bazıları , hücrelerin sitozolündeki KEAP1- NFE2L2 protein kompleksinin KEAP1 bileşenindeki kükürt kalıntılarına bağlanır . Bu, KEAP1'in NFE2L2'yi bağlama yeteneğini ortadan kaldırır; sonuç olarak, NFE2L2, nükleaza yer değiştirmek ve reaktif oksijen türlerinin detoksifikasyonunda aktif olan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu uyarmak için serbest hale gelir ; bu etki inflamatuar reaksiyonları azaltma eğilimindedir. PUFA-siklopentenonlar aynı şekilde sitozolik IKK2 - NFκB protein kompleksinin IKK2 bileşeni ile reaksiyona girebilir ve böylece NFκB'nin çeşitli proinflamatuar proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu uyarmasını inhibe edebilir . Bu mekanizmalardan biri veya her ikisi, belirli yüksek düzeyde reaktif PUFA-siklopentenonların SPM aktivitesi sergileme yeteneğine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir. PUFA-siklopentenonlar, iki prostaglandin , (PG) A12-PGJ2 ve 15-deoksi-A12,14-PGJ2 ve iki izoprostan , 5,6-epoksiizoprostan E2 ve 5,6-epoksiizoprostan A2 içerir. Her iki PGJ2 , iltihaplanma sırasında birçok hücre tipinde indüklenen , başta COX-2 olmak üzere siklooksijenazlar tarafından yapılan araşidonik asitten türetilen metabolitlerdir . Her iki izoprostan da , reaktif oksijen türleri tarafından hücresel fosfolipitlere araşidonik asit bağına yapılan saldırının bir sonucu olarak enzimatik olmayan bir şekilde oluşur ; daha sonra hedef proteinlerine saldırmada serbest hale gelmek için fosfolipidlerden salınırlar. Dört ürünün de insan ve hayvan dokusunun çeşitli in vitro çalışmalarında ve ayrıca hayvan inflamasyon modellerinin in vivo çalışmalarında SPM aktivitesi oluşturduğu ve sahip olduğu gösterilmiştir; inflamasyonun pro-çözücü aracıları olarak adlandırıldılar
Gen manipülasyon çalışmaları
12/15-lipoksijenaz geninde (Alox15) eksik yapılan fareler, kornea yaralanması, hava yolu iltihabı ve peritonitin deneysel modellerinde patolojik olarak arttırılmış bir iltihaplanma tepkisinin çeşitli diğer yönleriyle birlikte uzun süreli bir iltihaplanma tepkisi sergiler . Bu fareler ayrıca hızlandırılmış bir ateroskleroz ilerleme hızı gösterirken, 12/15-lipoksijenazı aşırı ifade etmek için yapılan fareler gecikmiş bir ateroskleroz gelişimi oranı sergiler. Alox15'i aşırı eksprese eden tavşanlar, bir periodontitis modelinde azalmış doku yıkımı ve kemik kaybı sergilemiştir . Benzer şekilde, Alox5 eksikliği olan fareler, solunum sinsityal virüs hastalığı, Lyme hastalığı , Toxoplasma gondii hastalığı ve kornea hasarının deneysel modellerinde kötüleşen bir enflamatuar bileşen, çözülme başarısızlığı ve/veya hayatta kalmada azalma sergiler . Bu çalışmalar, en azından belirli kemirgen deneysel enflamasyon modellerinde yaptıkları SPM'ler ile birlikte enflamasyonun baskılanmasının 12/15-lipoksijenaz ve Alox5'in ana işlevi olduğunu göstermektedir; Bu kemirgen lipoksigenazları, yaptıkları PUFA metabolitlerinin profili ve diğer çeşitli parametreler (örn. doku dağılımı) açısından insan ALOX15 ve ALOX5'ten farklı olsa da, bu genetik çalışmalar insan ALOX15, ALOX5 ve yaptıkları SPM'lerin insanlarda benzer anti-inflamatuar fonksiyonlar.
Farelerde Sitokrom P450 enzimlerinin CYP1 ailesinin üç üyesinin , yani Cyp1a1, Cyp1a2 ve Cyp1b1'in eşzamanlı nakavt edilmesi, deneysel peritonit geçiren farelerde nötrofillerin peritona alınmasında bir artışa neden oldu; bu üçlü nakavt fareler ayrıca periton sıvısı LTB4 seviyesinde bir artış ve periton sıvısı NPD1 seviyelerinde ve ayrıca 5-hidroksieikosatetraenoik asit , 15-Hidroksiyeikosatetraenoik asit , 18-hidroksieikosapentaenoik asit, 17-hidroksidokosahekzaenoik dahil olmak üzere çeşitli SPMS'nin öncüllerinde azalma sergilemiştir. asit ve 14-hidroksidokosaheksaenoik. Bu sonuçlar, Cyp1 enzimlerinin farelerde belirli SPM'lerin ve enflamatuar tepkilerin üretimine katkıda bulunduğu fikrini desteklemektedir; CYP1 enzimleri bu nedenle insanlarda benzer bir rol oynayabilir.
Klinik çalışmalar
Bir de randomize kontrollü bir çalışmada , AT-LXA4 ve LXB4 nispeten stabil bir analoğu olan 15 / S R -metil-LXB4, şiddetini azalttı egzama 60 bebeklerin bir çalışmada. ReV1'in sentetik bir analoğu , inflamasyona dayalı kuru göz sendromunun tedavisi için klinik faz III testindedir (bkz . Klinik araştırmanın aşamaları ) ; Bu çalışma ile birlikte, çeşitli oküler durumları tedavi etmek için bir RvE1 analoğunun kullanıldığı diğer klinik deneyler (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 ve NCT02329743) devam etmektedir. RvE1, Mar1 ve NPD1, nörodejeneratif hastalıkların ve işitme kaybının tedavisi için klinik geliştirme çalışmalarında bulunmaktadır. Ve tek bir çalışmada, inhale LXA4, astımlı hastalarda LTC4 ile başlatılan bronkoprovokasyonu azalttı.