sitokin -Cytokine
Sitokinler , hücre sinyalleşmesinde önemli olan küçük proteinlerin (~5–25 kDa ) geniş ve gevşek bir kategorisidir . Sitokinler peptitlerdir ve sitoplazmaya girmek için hücrelerin lipid çift tabakasını geçemezler . Sitokinlerin , immünomodülatör ajanlar olarak otokrin , parakrin ve endokrin sinyallemede yer aldığı gösterilmiştir .
Sitokinler arasında kemokinler , interferonlar , interlökinler , lenfokinler ve tümör nekroz faktörleri bulunur , ancak genellikle hormonlar veya büyüme faktörleri değildir ( terminolojide bazı örtüşmelere rağmen ). Sitokinler, makrofajlar , B lenfositler , T lenfositler ve mast hücreleri gibi bağışıklık hücreleri ve ayrıca endotelyal hücreler , fibroblastlar ve çeşitli stromal hücreler dahil olmak üzere geniş bir hücre yelpazesi tarafından üretilir ; Belirli bir sitokin, birden fazla hücre tipi tarafından üretilebilir. Hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla hareket ederler ve özellikle bağışıklık sisteminde önemlidirler ; sitokinler hümoral ve hücre bazlı immün yanıtlar arasındaki dengeyi modüle eder ve belirli hücre popülasyonlarının olgunlaşmasını, büyümesini ve yanıt verebilirliğini düzenler. Bazı sitokinler, diğer sitokinlerin etkisini karmaşık şekillerde artırır veya inhibe eder. Aynı zamanda önemli hücre sinyal molekülleri olan hormonlardan farklıdırlar . Hormonlar daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşır ve belirli hücre türleri tarafından yapılma eğilimindedir. Sitokinler sağlık ve hastalıkta, özellikle enfeksiyon , iltihaplanma , travma , sepsis , kanser ve üremeye karşı konakçı bağışıklık tepkilerinde önemlidir .
Sözcük eski Yunan dilinden gelir : sito , Yunanca κύτος, kytos , 'boşluk, hücre' + kines , Yunanca κίνησις, kinēsis , 'hareket'.
keşif
Bir interferon tip I olan interferon-alfa , 1957'de viral replikasyona müdahale eden bir protein olarak tanımlandı. İnterferon-gama aktivitesi ( interferon tip II sınıfının tek üyesi) 1965'te tarif edildi; bu, tanımlanan ilk lenfosit türevli aracıydı. Makrofaj migrasyonunu inhibe edici faktör (MIF), 1966'da John David ve Barry Bloom tarafından eş zamanlı olarak tanımlandı.
1969'da Dudley Dumonde, lenfositlerden salgılanan proteinleri tanımlamak için "lenfokin" terimini önerdi ve daha sonra kültürde makrofajlardan ve monositlerden türetilen proteinlere "monokinler" adı verildi. 1974 yılında, patolog Stanley Cohen, MD ( Nobel ödüllü ile karıştırılmamalıdır ), virüs bulaşmış alantoik zar ve böbrek hücrelerinde MIF üretimini açıklayan ve üretiminin bağışıklık hücreleriyle sınırlı olmadığını gösteren bir makale yayınladı. Bu, sitokin terimini önermesine yol açtı. Ogawa, erken etkili büyüme faktörlerini, orta etkili büyüme faktörlerini ve geç etkili büyüme faktörlerini tanımladı.
Hormonlardan farkı
Klasik hormonlar sulu çözeltide nanomolar (10-9 M ) konsantrasyonlarda dolaşır ve genellikle birden daha az büyüklük sırasına göre değişir . Bunun tersine, bazı sitokinler ( IL-6 gibi ), travma veya enfeksiyon sırasında 1000 kata kadar artabilen pikomolar (10-12 M) konsantrasyonlarda dolaşırlar . Sitokinler için hücresel kaynakların yaygın dağılımı onları hormonlardan ayıran bir özellik olabilir. Neredeyse tüm çekirdekli hücreler, ama özellikle endo/epitelyal hücreler ve yerleşik makrofajlar (birçoğu dış ortamla arayüzün yakınında) güçlü IL-1 , IL-6 ve TNF-a üreticileridir . Buna karşılık, insülin gibi klasik hormonlar, pankreas gibi ayrık bezlerden salgılanır . Mevcut terminoloji, immünomodülatör ajanlar olarak sitokinlere atıfta bulunur .
Sitokinleri hormonlardan ayırmanın zorluğuna katkıda bulunan bir faktör, sitokinlerin bazı immünomodülatör etkilerinin lokal olmaktan ziyade sistemik ( yani tüm organizmayı etkileme) olmasıdır. Örneğin, hormon terminolojisini doğru bir şekilde kullanmak için, sitokinler doğada otokrin veya parakrin olabilir ve bir pirojen olarak kemotaksis , kemokinezis ve endokrin olabilir . Esasen sitokinler, moleküller olarak immünomodülatör durumlarıyla sınırlı değildir.
terminoloji
Sitokinler , varsayılan işlevlerine, sekresyon hücrelerine veya etki hedefine göre lenfokinler , interlökinler ve kemokinler olarak sınıflandırılmıştır . Sitokinler önemli ölçüde fazlalık ve pleiotropizm ile karakterize edildiğinden , istisnalara izin veren bu tür ayrımlar artık geçerliliğini yitirmiştir.
- İnterlökin terimi başlangıçta araştırmacılar tarafından varsayılan hedefleri temel olarak beyaz kan hücreleri (lökositler) olan sitokinler için kullanılmıştır . Artık büyük ölçüde daha yeni sitokin moleküllerinin tanımlanması için kullanılmaktadır ve varsayılan işlevleriyle çok az ilgisi vardır. Bunların büyük çoğunluğu T-yardımcı hücreler tarafından üretilir .
- Lenfokinler : Lenfositler tarafından üretilir.
- Monokinler : Yalnızca monositler tarafından üretilir.
- İnterferonlar : antiviral tepkilerde yer alır
- Koloni uyarıcı faktörler : yarı katı ortamda hücrelerin büyümesini destekler
- Kemokinler : hücreler arasında kemo-çekim ( kemotaksis ) aracılık eder.
sınıflandırma
Yapısal
Yapısal homojenlik, önemli derecede fazlalık göstermeyen sitokinleri kısmen ayırt edebildi ve böylece dört tipte sınıflandırılabilirler:
- Dört a sarmallı demet ailesi ( InterPro : IPR009079 ): üye sitokinler, dört a heliks demeti ile üç boyutlu yapılara sahiptir . Bu aile sırayla üç alt aileye ayrılır:
- IL -2 alt ailesi. Bu en büyük ailedir. Eritropoietin (EPO) ve trombopoietin (TPO) dahil olmak üzere birkaç immünolojik olmayan sitokin içerir . Topolojiye göre uzun zincirli ve kısa zincirli sitokinler olarak gruplandırılabilirler . Bazı üyeler, reseptörlerinin bir parçası olarak ortak gama zincirini paylaşır .
- interferon (IFN) alt ailesi.
- IL -10 alt ailesi.
- Öncelikle IL-1 ve IL-18'i içeren IL-1 ailesi .
- Sistein düğümü sitokinleri ( IPR029034 ), TGF-β1 , TGF-β2 ve TGF-β3 dahil olmak üzere dönüştürücü büyüme faktörü beta süper ailesinin üyelerini içerir .
- Henüz tam olarak karakterize edilmemiş olan IL-17 ailesi, ancak üye sitokinler, sitotoksik etkilere neden olan T hücrelerinin çoğalmasını teşvik etmede spesifik bir etkiye sahiptir .
fonksiyonel
Yapısal biyoloji dışında klinik ve deneysel uygulamada daha yararlı olduğu kanıtlanan bir sınıflandırma, immünolojik sitokinleri hücresel bağışıklık tepkilerini artıranlar , tip 1 (TNFa, IFN-y, vb.) ve antikor tepkilerini artıranlar, tip 2 (TGF) olarak ayırır. -β, IL-4 , IL-10, IL-13 vb.). Bu iki alt kümeden birindeki sitokinlerin, diğerindekilerin etkilerini engelleme eğiliminde olması ilginin temel odak noktası olmuştur. Bu eğilimin düzensizliği, otoimmün bozuklukların patogenezindeki olası rolü nedeniyle yoğun bir çalışma altındadır . Birkaç enflamatuar sitokin, oksidatif stres tarafından indüklenir . Sitokinlerin kendilerinin diğer sitokinlerin salınımını tetiklemesi ve aynı zamanda artmış oksidatif strese yol açması, onları kronik enflamasyonda olduğu kadar ateş ve karaciğerin akut faz proteinleri (IL-1,6,12, IL-1,6,12, IFN-a). Sitokinler ayrıca anti-enflamatuar yollarda da rol oynar ve iltihaplanma veya periferik sinir hasarından kaynaklanan patolojik ağrı için olası bir terapötik tedavidir. Bu yolu düzenleyen hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokinler vardır.
Reseptörler
Son yıllarda, sitokin reseptörleri, kısmen dikkat çekici özellikleri nedeniyle ve kısmen de sitokin reseptörlerinin eksikliğinin artık belirli zayıflatıcı immün yetmezlik durumlarıyla doğrudan bağlantılı olması nedeniyle, sitokinlerin kendisinden daha fazla araştırmacının dikkatini çekmeye başlamıştır. Bu bağlamda ve ayrıca sitokinlerin fazlalığı ve pleomorfizmi aslında homolog reseptörlerinin bir sonucu olduğu için, birçok otorite sitokin reseptörlerinin sınıflandırılmasının klinik ve deneysel olarak daha yararlı olacağını düşünmektedir.
Bu nedenle, üç boyutlu yapılarına dayalı olarak sitokin reseptörlerinin bir sınıflandırması denenmiştir. Böyle bir sınıflandırma, zahmetli görünse de çekici farmakoterapötik hedefler için birkaç benzersiz bakış açısı sağlar.
- Omurgalı vücudunun çeşitli hücreleri ve dokularında her yerde bulunan ve immünoglobulinler ( antikorlar ), hücre adezyon molekülleri ve hatta bazı sitokinlerle yapısal homolojiyi paylaşan immünoglobulin (Ig) süper ailesi . Örnekler: IL-1 reseptör tipleri.
- Üyeleri hücre dışı amino asit alanlarında belirli korunmuş motiflere sahip olan Hemopoietik Büyüme Faktörü (tip 1) ailesi . IL-2 reseptörü, γ zinciri (birkaç diğer sitokinlerde ortak olan) eksikliği, Şiddetli Kombine İmmün Yetmezliğin ( X-SCID ) x'e bağlı formundan doğrudan sorumlu olan bu zincire aittir .
- Üyeleri IFN β ve y için reseptörler olan interferon (tip 2) ailesi.
- Tümör nekroz faktörleri (TNF) (tip 3) ailesi, üyeleri sistein açısından zengin ortak bir hücre dışı bağlanma alanını paylaşır ve ailenin adını verdiği ligandların yanı sıra CD40 , CD27 ve CD30 gibi birkaç diğer sitokin olmayan ligandı içerir.
- Yedi transmembran sarmal ailesi, hayvanlar aleminin her yerde bulunan reseptör tipi. Tüm G proteinine bağlı reseptörler (hormonlar ve nörotransmiterler için) bu aileye aittir. İkisi HIV için bağlayıcı proteinler ( CD4 ve CCR5 ) görevi gören kemokin reseptörleri de bu aileye aittir.
- Diğer herhangi bir sitokin reseptör ailesi ile çok az homoloji gösteren interlökin-17 reseptörü (IL-17R) ailesi. Bu ailenin üyeleri arasında korunan yapısal motifler şunları içerir: bir hücre dışı fibronektin III benzeri alan, bir transmembran alan ve bir sitoplazmik SERIF alanı. Bu ailenin bilinen üyeleri şunlardır: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD ve IL-17RE.
Hücresel etkiler
Her sitokinin eşleşen bir hücre yüzeyi reseptörü vardır . Sonraki hücre içi sinyalleşme basamakları , hücre fonksiyonlarını değiştirir. Bu , diğer sitokinlerin üretimine, diğer moleküller için yüzey reseptörlerinin sayısında bir artışa veya geri bildirim inhibisyonu ile kendi etkilerinin baskılanmasına neden olan birkaç genin ve bunların transkripsiyon faktörlerinin yukarı regülasyonunu ve/veya aşağı regülasyonunu içerebilir . Belirli bir sitokinin belirli bir hücre üzerindeki etkisi, sitokine, onun hücre dışı bolluğuna, hücre yüzeyindeki tamamlayıcı reseptörün varlığına ve bolluğuna ve reseptör bağlanmasıyla aktive edilen akış aşağı sinyallere bağlıdır; bu son iki faktör hücre tipine göre değişebilir. Sitokinler, pek çok sitokinin benzer işlevleri paylaştığı göründüğü için, hatırı sayılır fazlalık ile karakterize edilir. Antikorlara bağlanan sitokinlerin , tek başına sitokinden daha güçlü bir bağışıklık etkisine sahip olması bir paradoks gibi görünmektedir . Bu, daha düşük terapötik dozlara yol açabilir.
Enflamatuar sitokinlerin, IL-10'a bağlı bir T-hücresi genişlemesi inhibisyonuna neden olduğu ve monositler üzerinde PD-1 seviyelerini yukarı regüle ederek işlev gördüğü, bunun da PD-1'in PD tarafından bağlanmasından sonra monositler tarafından IL-10 üretimine yol açtığı gösterilmiştir. -L. Sitokinlere karşı advers reaksiyonlar, enjeksiyon yerlerinde lokal inflamasyon ve/veya ülserasyon ile karakterize edilir. Nadiren bu tür reaksiyonlar daha yaygın papüler döküntülerle görülür .
Sağlık ve hastalıktaki roller
Sitokinler, embriyonik gelişim sırasında çeşitli gelişimsel süreçlerde yer alırlar . Sitokinler blastokistten salınır ve ayrıca endometriumda eksprese edilirler ve zona çıkışı ve implantasyon aşamalarında kritik rollere sahiptirler . Sitokinler, enfeksiyonlarla savaşmak ve diğer bağışıklık tepkilerinde çok önemlidir. Ancak inflamasyon , travma, sepsis ve hemorajik inme durumlarında düzensiz ve patolojik hale gelebilirler . Yaşlı popülasyonda düzensiz sitokin salgılanması iltihaplanmaya yol açabilir ve bu bireyleri nörodejeneratif hastalıklar ve tip 2 diyabet gibi yaşa bağlı hastalıklara karşı daha savunmasız hale getirebilir.
Yan etkiler
Sitokinlerin olumsuz etkileri, şizofreni , majör depresyon ve Alzheimer hastalığından kansere kadar pek çok hastalık durumu ve durumuyla ilişkilendirilmiştir . T düzenleyici hücreler ( Treg'ler ) ve ilişkili sitokinler, tümör immün kaçış sürecinde etkili bir şekilde yer alır ve tümöre karşı immün yanıtı fonksiyonel olarak inhibe eder. Bir transkripsiyon faktörü olarak forkhead box protein 3 ( Foxp3 ), Treg hücrelerinin temel bir moleküler belirtecidir . Foxp3 polimorfizmi (rs3761548), Treg fonksiyonunu ve IL-10 , IL-35 ve TGF-β gibi immünomodülatör sitokinlerin salgılanmasını etkileyerek mide kanseri gibi kanser ilerlemesinde yer alabilir . Normal doku bütünlüğü, adezyon molekülleri ve salgılanan sitokinlerin aracılık ettiği çeşitli hücre tipleri arasındaki geri besleme etkileşimleri ile korunur ; kanserde normal geri bildirim mekanizmalarının bozulması doku bütünlüğünü tehdit eder.
Sitokinlerin aşırı salgılanması, tehlikeli bir sitokin fırtınası sendromunu tetikleyebilir . Sitokin fırtınaları, TGN1412'nin klinik bir denemesi sırasında ciddi olumsuz olayların nedeni olmuş olabilir . Sitokin fırtınalarının 1918 "İspanyol Gribi" salgınındaki ana ölüm nedeni olduğundan da şüpheleniliyor . Sitokin seviyelerinde dramatik artışlarla daha güçlü bağışıklık tepkileri üretme yetenekleri nedeniyle, ölümler daha çok sağlıklı bağışıklık sistemine sahip insanlara yönelikti. Bir başka sitokin fırtınası örneği akut pankreatitte görülür . Sitokinler bütünleyicidir ve kaskadın tüm açılarında yer alır, bu da sistemik inflamatuar yanıt sendromuna ve bu intraabdominal felaketle ilişkili çoklu organ yetmezliğine neden olur. COVID-19 pandemisinde , COVID-19'dan kaynaklanan bazı ölümler sitokin salınım fırtınalarına bağlanabilir. Mevcut veriler, sitokin fırtınalarının COVID-19 enfeksiyonlarında kapsamlı akciğer dokusu hasarının ve işlevsiz pıhtılaşmanın kaynağı olabileceğini düşündürmektedir .
İlaç olarak tıbbi kullanım
Bazı sitokinler, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak protein terapötikleri olarak geliştirilmiştir . 2014 itibariyle ilaç olarak kullanılan rekombinant sitokinler şunları içerir:
- Kemikle ilgili durumları tedavi etmek için kullanılan kemik morfogenetik proteini (BMP)
- Anemi tedavisinde kullanılan eritropoietin (EPO)
- Kanser hastalarında nötropeniyi tedavi etmek için kullanılan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF)
- Kanser hastalarında nötropeni ve mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF)
- Hepatit C ve multipl skleroz tedavisinde kullanılan interferon alfa
- Multipl skleroz tedavisinde kullanılan interferon beta
- İnterlökin 2 (IL-2), kanseri tedavi etmek için kullanılır.
- Kanser hastalarında trombositopeni tedavisinde kullanılan interlökin 11 (IL-11).
- İnterferon gama, kronik granülomatöz hastalığı ve osteopetrozu tedavi etmek için kullanılır.
Ayrıca bakınız
notlar
- ^ Saito, "sitokinlerin ve kemokinlerin üremede, yani embriyo implantasyonunda, endometrial gelişimde ve trofoblast büyümesi ve bağışıklık ve endokrin sistemlerini modüle ederek farklılaşmasında çok önemli bir rol oynadığına dair pek çok kanıt önerilmiştir."(15)
- ^ Chen, LIF'in insan ve fare embriyolarındaki düzenleyici aktivitesini açıklıyor: "Sonuç olarak, insan preimplantasyon embriyoları LIF ve LIF-R mRNA'yı ifade eder. Bu transkriptlerin ifadesi, preimplantasyon embriyolarının çevredeki ortamdan veya çevreden kaynaklanan LIF'e yanıt verebileceğini gösterir.embriyoların kendilerinden ve parakrin veya otokrin bir şekilde işlevini yerine getiriyor."(719)