Amyotrofik lateral sklerozun genetiği - Genetics of amyotrophic lateral sclerosis
Haziran 2018 itibariyle, topluca ailesel ALS (fALS) vakalarının yaklaşık %70'ini ve sporadik ALS (sALS) vakalarının %15'ini oluşturan, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ile ilişkili olduğu bilinen 25'ten fazla gen vardır . ALS vakalarının yaklaşık %5-10'u doğrudan bir kişinin ebeveynlerinden miras alınır. Genel olarak, ALS'li bir bireyin birinci derece akrabalarında ALS gelişme riski %1'dir. ALS, oligojenik bir kalıtım moduna sahiptir , yani hastalığa neden olmak için iki veya daha fazla gendeki mutasyonların gerekli olduğu anlamına gelir.
C9orf72 , ALS ile ilişkili en yaygın gendir ve ailesel ALS vakalarının %40'ına ve ayrıca sporadik vakaların küçük bir yüzdesine neden olur; aynı zamanda ailesel frontotemporal demans vakalarının yaklaşık %25'ine neden olur. Patojenik mutasyon, bir heksanükleotit tekrar genişlemesidir (tekrar tekrarlanan bir dizi altı nükleotit); C9orf72'de ne kadar çok tekrar olursa , mutasyon o kadar patojeniktir. ALS'si olmayan kişiler 25'ten daha az tekrar birimine sahipolma eğilimindeyken, C9orf72'deki bir mutasyon nedeniyle ALS'si olan kişiler yüzlerce veya binlerce tekrar birimine sahip olma eğilimindedir. Hastalığa neden olmak için tam olarak kaç tekrar birimine ihtiyaç duyulduğu net değildir.
Süperoksit dismutaz 1'i kodlayan SOD1 ,ALS ile ilişkili ikinci en yaygın gendir ve ailevi vakaların yaklaşık %12'sine ve sporadik vakaların yaklaşık %2'sine neden olur. SOD1'de 150'den fazla mutasyontanımlanmıştır ve bunların neredeyse tamamı otozomal dominant kalıtım moduna sahiptir.
TAR DNA bağlayıcı proteini (TDP-43) kodlayan TARDBP , ailesel ALS'nin %1-5'i ve sporadik ALS'nin %1'inden azı ile ilişkilidir. ALS'de TARDBP mutasyonları biraz nadirolmakla birlikte, ALS hastalarının %97'sine ve FTD hastalarının %50'sine kadar TDP-43'ün patolojik kümelenmeleri görülür. TDP-43 , DNA çift zincir kırıklarının onarımında yer alır . Bu için işe DNA hasarı tamiri sürecinde yer alan proteinlerle siteleri ve etkileşime girer homolog olmayan uç eklenmesi .
"Sarkomda kaynaşmış" proteini kodlayan FUS , ailesel ALS'nin %1-5'i ve sporadik ALS'nin %1'inden azıyla ilişkilidir. FUS, TDP-43'e benzer bir işleve sahip RNA bağlayıcı bir proteindir.
Bazı kişilerde hem ALS hem de frontotemporal demans (FTD-ALS) vardır. FTD-ALS ile ilişkili dört ana gen C9orf72 , CHCHD10 , SQSTM1 ve TBK1'dir . C9orf72 tekrar açılımları, ailesel ALS'nin yaklaşık %40'ını ve ailesel FTD'nin %25'ini açıklar; bu nedenle, C9orf72 , iki hastalık arasındaki örtüşmenin çoğu için genetik bir açıklama sağlar. ALS'li kişilerin yaklaşık yarısında bir dereceye kadar bilişsel bozukluk varken, yalnızca %10-15'inde frontotemporal demans (FTD) kriterlerini karşılayacak kadar ciddi bilişsel bozulma vardır. Ek olarak, FTD'li kişilerin yaklaşık %15'inde ALS'ye benzeyen motor nöron disfonksiyonu semptomları vardır. Mutasyonlar TARDBP , FUS , C9orf72 ve diğer genler ALS gibi frontotemporal demans (FTD-ALS) ilgili formlar neden olabilir. Bu genler tarafından yapılan proteinlerin prion benzeri aktiviteye sahip olduğu ve bazı ALS vakalarında inklüzyon cisimcikleri oluşturduğu görülmektedir .
genler
Mayıs 2017 itibariyle, 20'den fazla gen, çeşitli ALS türleri ile ilişkilendirilmiştir. 2016 itibariyle bu genler, ailesel ALS'nin (fALS) yaklaşık %70'ini ve sporadik ALS'nin (sALS) %15'ini açıkladı. Bu dernekler şunları içerir:
| Tip | OMIM (OMIM bağlantısındaki referanslara bakın) | Gen | yer | Miras | Belirlenen Yıl | Uyarılar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ALS1 | 105400 | SOD1 | 21q22.1 | otozomal dominant , otozomal çekinik | 1993 | ALS ile ilişkili ilk gen olan SOD1 , fALS'nin yaklaşık %12'sini ve sALS'nin %1-2'sini oluşturur. |
| ALS2 | 205100 | ALS2 | 2q33.1 | otozomal çekinik | 2001 | genç başlangıçlı |
| ALS3 | 606640 | Bilinmeyen | 18q21 | otozomal dominant | Yok | |
| ALS4 | 602433 | SETX | 9q34.13 | otozomal dominant | 1998 | |
| ALS5 | 602099 | KMT11 | 15q21.1 | otozomal çekinik | 2010 | genç başlangıçlı |
| ALS6 | 608030 | FUS | 16p11.2 | otozomal dominant/resesif | 2009 | Bozulmuş DNA hasar yanıtı. Ailesel ALS vakalarının yaklaşık %5'inde ve sporadik ALS vakalarının %1'inde görülür. |
| ALS7 | 608031 | Bilinmeyen | 20p13 | otozomal dominant | Yok | |
| ALS8 | 608627 | VAPB | 20q13.3 | otozomal dominant | 2004 | |
| ALS9 | 611895 | ANG | 14q11.2 | otozomal dominant | 2006 | |
| ALS10 | 612069 | TARDBP | 1p36.2 | otozomal dominant | 2008 | Frontotemporal bunama olan veya olmayan ALS. DNA hasarının bozulmuş onarımı . |
| ALS11 | 612577 | ŞEKİL4 | 6q21 | otozomal dominant | 2009 | |
| ALS12 | 613435 | OPTN | 10p13 | otozomal dominant/resesif | 2010 | |
| ALS13 | 183090 | ATXN2 | 12q24.12 | otozomal dominant | 2010 | Ön araştırmalar, ATXN2 genindeki orta uzunluktaki CAG trinükleotit tekrarlarının, artan ALS riski ile ilişkili olabileceğini, daha uzun tekrarların ise spinoserebellar ataksi tip 2'ye neden olduğunu göstermektedir. |
| ALS14 | 613954 | VCP | 9p13.3 | otozomal dominant | 2010 | Ön araştırma, ALS mekanizmasında olası bir bağlantıya işaret ediyor |
| ALS15 | 300857 | UBQLN2 | Xp11.21 | X'e bağlı baskın | 2011 | Bir ailede tarif edildi |
| ALS16 | 614373 | SIGMAR1 | 9p13.3 | otozomal çekinik | 2011 | Juvenil başlangıçlı, çok nadir, sadece bir ailede tanımlanmış |
| ALS17 | 614696 | CHMP2B | 3p11.2 | otozomal dominant | 2006 | Çok nadir, sadece bir avuç insanda rapor edildi |
| ALS18 | 614808 | PFN1 | 17p13.2 | otozomal dominant | 2012 | Çok nadir, sadece bir avuç Çinli ailede tanımlanmış |
| ALS19 | 615515 | ERBB4 | 2q34 | otozomal dominant | 2013 | Çok seyrek, 2013 yılı sonu itibariyle sadece dört kişide tanımlanmıştır. |
| ALS20 | 615426 | HNRNPA1 | 12q13.13 | otozomal dominant | 2013 | Çok seyrek, 2013 sonundan itibaren sadece iki kişide tanımlanmıştır. |
| ALS21 | 606070 | MATR3 | 5q31.2 | otozomal dominant | 2014 | ALS vakalarının %0.5-2.0'ı ile ilişkilidir. |
| ALS22 | 616208 | TUBA4A | 2q35 | otozomal dominant | 2014 | fALS vakalarının %1'i ve sALS vakalarının %0.4'ü ile ilişkili; 2018 itibariyle ALS veya FTD'ye neden olduğu sonucuna varmak için yeterli kanıt yok. |
| ALS23 | 617839 | ANXA11 | 10q22.3 | otozomal dominant | 2017 | fALS vakalarının %1'i ve sALS vakalarının %1,7'si ile ilişkili; nedensel bir gen olarak kabul edilir. |
| ALS24 | 617892 | NEK1 | 4q33 | Bilinmeyen | 2016 | ALS vakalarının %3-5'i ile ilişkilidir; 2018 itibariyle nedensel bir genden ziyade bir ALS risk geni olarak kabul edildi. |
| ALS25 | 617921 | KIF5A | 12q13.3 | otozomal dominant | 2018 | |
| FTD-ALS1 | 105550 | C9orf72 | 9p21.2 | otozomal dominant | 2011 | ALS ile en sık ilişkili gen olan C9orf72 , fALS vakalarının %40'ını ve sALS vakalarının %7'sini oluşturur. |
| FTD-ALS2 | 615911 | CHCHD10 | 22q11.23 | otozomal dominant | 2014 | ALS-FTD vakalarının %1'inden azı ve fALS vakalarının yaklaşık %2'si ile ilişkilidir. |
| FTD-ALS3 | 616437 | SQSTM1 | 5q35.3 | otozomal dominant | 2011 | |
| FTD-ALS4 | 616439 | TBK1 | 12q14.2 | otozomal dominant | 2015 | ALS vakalarının %1.3'ü ve ALS-FTD vakalarının %3-4'ü ile ilişkilidir. |
| IBMPFD2 | 615422 | HNRNPA2B1 | 7p15.2 | otozomal dominant | 2013 | Önerilen isimler: Frontotemporal demans 2 (IBMPFD2) olan veya olmayan erken başlangıçlı Paget hastalığı olan inklüzyon vücut miyopatisi; multisistem proteinopati 2 (MSP2). Çok seyrek, 2013 sonundan itibaren sadece iki kişide tanımlanmıştır. |
Diğer genler
ALS ile ilişkili aşağıdaki genler, Haziran 2018 tarihli bir literatür incelemesinde tartışılmıştır , ancak henüz Online Mendelian Inheritance in Man veritabanına eklenmemiştir .
| Tip | OMIM | Gen | yer | Miras | Belirlenen Yıl | Uyarılar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Yok | Yok | C21orf2 | 21q22.3 | Bilinmeyen | 2016 | ALS vakalarının %1'inden azıyla ilişkilidir. |
| Yok | Yok | CCNF | 16p13.3 | otozomal dominant | 2016 | fALS-FTD vakalarının %0,6-%3,3'ü ile ilişkilidir. |
| Yok | Yok | TIA1 | 2p13.3 | otozomal dominant | 2017 | fALS vakalarının %2'si ve sALS vakalarının %0,5'inden azı ile ilişkilidir. |
SOD1
1993 yılında bilim adamları , Cu - Zn süperoksit dismutaz ( SOD1 ) enzimini üreten gendeki ( SOD1 ) mutasyonların , ailesel ALS'nin yaklaşık %20'si ve sporadik ALS'nin %5'i ile ilişkili olduğunu keşfettiler . Bu enzim, vücudu mitokondride üretilen toksik bir serbest radikal olan süperoksitin neden olduğu hasardan koruyan güçlü bir antioksidandır . Serbest radikaller , normal metabolizma sırasında hücreler tarafından üretilen oldukça reaktif moleküllerdir . Serbest radikaller, hücrelerdeki DNA ve proteinlere zarar verebilir. Bugüne kadar içinde üzerinde 110 farklı mutasyonlar SOD1 bunlardan bazıları (örneğin bozukluğu, bağlanmamış olması H46R gibi diğerleri ise, çok uzun bir klinik seyir gösterir) A4V , son derece agresif. Oksidatif strese karşı savunmalar başarısız olduğunda, programlanmış hücre ölümü ( apoptoz ) yukarı doğru düzenlenir. Bugüne kadar SOD1 genindeki 180 farklı mutasyonun ailesel ALS'ye neden olduğu bilinmektedir.
SOD1'deki bir kusur, fonksiyon kaybı veya kazancı olabilir. SOD1 fonksiyonunun kaybı, DNA hasarının birikmesine neden olabilir. SOD1 fonksiyonunun kazanımı başka şekillerde toksik olabilir.
Mutant SOD1'in toplu birikiminin, mitokondriye , proteazomlara , protein katlama şaperonlarına veya diğer proteinlere zarar vererek hücresel fonksiyonları bozmada rol oynadığından şüphelenilmektedir . Mutant SOD1'de yanlış katlanmaya neden olan yapısal kararsızlığı açıklamada önerilen hipotezler şunları içerir: (1) indirgenmiş astroglial glutamat taşıyıcı EAAT2'nin neden olduğu glutamat eksitotoksisitesi; (2) artan yanlış katlanmış SOD1'in omurilik mitokondrilerinde biriktiği, mitokondriyal taşımada enerji tükenmesine, Ca2+ tamponlamasında bozulmaya, sinaptik disfonksiyonu aktive eden ve nöron kaybına neden olan kusurlara yol açan mitokondri anormallikleri; (3) erken patogenezde gözlenen kusurlu anterograd ve retrograd aksonal taşıma ile nörotrofik sinyallemenin kaybolduğu bozulmuş aksonal yapı veya taşıma kusurları ve (4) sitotoksisiteye neden olan serbest radikal aracılı oksidatif stres.
2016 tarihli bir makale, SOD1 olgunlaşmasının ve hücre içi bakır seviyelerini düzenleyen proteinlerin, SOD1-ALS'nin potansiyel terapötik hedefleri olduğunu öne sürdü.
DNA, oksidasyon ürünleri 8-oxoG oksidatif bir iyi belirteçtir DNA hasarı . 8-oxoG , ALS'li kişilerin spinal motor nöronlarının mitokondrilerinde birikir . Olarak transgenik bir mutant barındıran ALS farelerinde SOD1 geni, 8-oxoG biriken mitokondriyal DNA , spinal ve motor nöronların . Bu nedenle, motor nöronların mitokondriyal DNA'sında değişen SOD1'e bağlı oksidatif hasar , ALS etiyolojisinde önemli bir faktör olabilir .
UBQLN2 , TARDBP
UBQLN2 ubiquilin etti ve kontrol ubikitine proteinlerinin parçalanma üyesi olan hücre içinde 2 ubiquilin proteinin geni kodlayan üretimi. UBQLN2'deki mutasyonlar, protein bozulmasına müdahale ederek nörodejenerasyona yol açar ve baskın olarak kalıtsal, kromozom X'e bağlı ALS ve ALS/demansa neden olur.
TARDBP geni tarafından kodlanan TDP-43 proteini, RNA ekspresyonunun düzenlenmesinden sorumludur. ALS ile ilgili olarak TARDBP genindeki mutasyonların keşfi, RNA işleme kusurlarının RNA'da tipik olan protein inklüzyonlarına yol açtığının ve hastalığın patogenezine katkıda bulunduğunun ilk kanıtıydı. GWAS kaynaklı ALS ile ilişkili olduğu gösterilen diğer mutasyonlar arasında ATXN2 , Nek1 ve TBK1 yer alır .
TBK1 , SQSTM1 , OPTN
TBK1 , SQSTM1 ve OPTN genleri olgunlaşan bir üretim yapan otofagozom sırasında Otofajinin . 2016 yılında TBK1 proteinindeki mutasyonların hastalığın oluşumuna katkı sağladığı gözlemlendi. TBK1 proteini haploins yetersiz olduğundan , yani gendeki mutasyonlar protein üretimi ile sonuçlanmaz. Bu , p62 ve optineurin proteinlerinin fosforilasyonuna neden olmaz . Sonuç olarak, motor nöronlar artık otofajinin inhibisyonuna yol açan fonksiyonel bir otofagozom üretemez.
C9orf72
C9orf72 geni,otofaji sırasındabir otofagozomun kaçakçılığına karışan bir protein üretir. C9orf72 proteini, SMCR8 ve WDR41proteinleriile birleşecektir ve bu,otofaji sırasında veziküler taşımada Rab GDP-GTP değişim faktörügibi davranır. C9orf72 genindeki mutasyonlar, otofajinin inhibisyonuna yol açan otofagsomun aktif taşınmasını önleyerek C9orf72 proteininin oluşumunun inhibisyonuna yol açar.
mitokondri
Artmış serbest radikal üretimi ve bozulmuş ATP üretimi gibi mitokondriyal anormallikler gözlenmiştir, ancak bu mekanizmalar ALS'nin kanıtlanmamış nedenleridir. SOD1 ve TDP-43 mutasyonları mitokondri disfonksiyonuna neden olmada rol oynayabilir.
8-Okso-2'-deoksiguanozin ve 4-Hidroksinonenal dahil olmak üzere sporadik ALS vakalarında artan oksidatif stres belirteçleri gözlenmiştir . Bu hipotez, travma ve oksidatif stresin artmasında rol oynayabilecek belirli kimyasallara maruz kalma gibi ALS için gözlemlenen çeşitli risk faktörleri tarafından da desteklenmektedir. Bununla birlikte, antioksidanlarla ilgili başarısız denemeler ve metodolojik sınırlama, hipotezi sınırlar. Hem RNA bağlayıcı proteinlerin genetik mutasyonlarını hem de oksidatif stresi birleştiren önerilen bir ALS mekanizması, yaşla birlikte hücrelerin, hassas hücrelerin ölümüyle sonuçlanan artan oksidatif stres nedeniyle genetik değişikliklere karşı tamponlama yeteneklerini kaybettiğini ileri sürer. Glutaminerjik sinir iletiminin düzensizliği için olası bir mekanizma, astrositlerin aşırı oksidatif stresi yoluyla olabilir.
Frontotemporal demans ile birlikte ortaya çıkma ve semptomatik örtüşme göz önüne alındığında, düzensiz mikroRNA aktivitesi (muhtemelen bir TDP-43 mutasyonundan kaynaklanan) gibi altta yatan bir patofizyolojiyi paylaşabilirler . Ancak yazarlar, mikroRNA düzensizliğinin nedensel bir rolünün varsayılmasına karşı uyardılar.
Tarih
ALS ile ilişkilendirilecek ilk gen , 1993 yılında tanımlanan SOD1 idi. Bağlantı analizi , nadir görülen bir nörodejeneratif bozukluğun genetik nedenini belirlemede ilk kez başarılı oldu. SOD1 , ALS ile ilişkili en yaygın genlerden biridir ve fALS'nin yaklaşık %12'sini ve sALS'nin %1-2'sini oluşturur. İkinci gen, NEFH , ardından 1994 yılında tanımlandı setx 1998 yılında, ALS2 2001 yılında, DCTN1 2003 yılında, ve CHMP2B bu genler oldukça nadirdir 2006. All in; bir sonraki ana ALS geni olan TARDBP , 2008'de tanımlandı ve fALS'nin % 4'ünü ve sALS'nin %1'ini oluşturuyor. FUS , 2009 yılında tanımlanmıştır ve fALS'nin %4'ünde ve sALS'nin %1'inde görülmektedir. VCP , 2010 yılında tanımlanmıştır ve fALS'nin %1'ini ve sALS'nin %1'ini oluşturur; ATXN2 , OPTN ve UBQLN2 aynı yıl ALS ile ilişkilendirildi.
Bir diğer önemli dönüm noktası, 2011 yılında ALS ile ilişkili en yaygın gen olan ve fALS vakalarının yaklaşık %40'ını ve sALS vakalarının % 7'sini oluşturan C9orf72'nin keşfiydi . C9orf72'nin ayrıca frontotemporal demansa (FTD) önemli ölçüde katkıda bulunduğu bulundu. SQSTM1 de 2011'de tanımlanmıştır, ancak fALS'nin %1'ini ve sALS'nin %1'inden azını oluşturur. PFN1 2012'de, HNRNPA1 ve HNRNPA2B1 2013'te, CHCHD10 , MATR3 ve TUBA4A 2014'te ve TBK1 2015'te tanımlandı . C21orf2 , CCNF ve NEK1 , 2016'da ALS ile ilişkilendirildi.
ALS'nin ilk genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) 2007'de yayınlandı ve 2013'e kadar toplam 14 GWAS yayınlandı. Bunlar, ALS genetiği anlayışımıza önemli ölçüde katkıda bulundular; örneğin, Finlandiya'da ALS'yi inceleyen bir 2010 GWAS, ALS'deki C9orf72 lokusunda mutasyonların rolünün keşfedilmesine yol açtı . Bununla birlikte, özellikle kohort boyutu küçükse, tek bir GWAS tarafından tanımlanan bir gen, aslında ALS ile ilişkili olmayabilir. Bir GWAS'ın, bir genin ALS ile ilişkisini güvenle tanımlamaya yetecek istatistiksel güce sahip olması için, soy dışı popülasyonlarda, binlerce vaka (ALS'li kişiler) ve kontroller (ALS'siz kişiler) gerekir .
Referanslar