TAR DNA bağlayıcı protein 43 - TAR DNA-binding protein 43

TARDBP
Protein TARDBP PDB 1wf0.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar TARDBP , ALS10, TDP-43, TAR DNA bağlayıcı protein
Harici kimlikler OMIM : 605078 MGI : 2387629 HomoloGene : 7221 GeneCards : TARDBP
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika

23435

230908
Topluluk

ENSG00000120948

ENSMUSG00000041459
UniProt

Q13148

Q921F2
RefSeq (mRNA)

NM_007375
RefSeq (protein)

NP_031401
NP_031401.1
Konum (UCSC) Chr 1: 11.01 – 11.03 Mb Bölüm 4: 148.61 – 148.63 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

TAR DNA bağlanma proteini 43 ( TDP-43 , transactive yanıt DNA protein 43 bağlayıcı  kDa ), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını TARDBP geni .

Yapı

TDP-43, 414 amino asit kalıntısı uzunluğundadır. 4 alandan oluşur : bir dimer veya oligomer oluşturduğu gösterilen iyi tanımlanmış bir kat ile 1-76 (NTD) kalıntılarını kapsayan bir N-terminal alanı ; Hedef RNA ve DNA'yı bağlamak için gerekli olan, sırasıyla 106-176 (RRM1) ve 191-259 (RRM2) kalıntılarını kapsayan 2 yüksek oranda korunmuş katlanmış RNA tanıma motifi ; glisin açısından zengin bir bölge içeren 274-414 (CTD) kalıntılarını kapsayan yapılandırılmamış bir C-terminal alanı, protein-protein etkileşimlerinde yer alır ve ailesel amyotrofik lateral skleroz ile bağlantılı mutasyonların çoğunu barındırır .

Büyük çözünürleştirici etiketlerden yoksun olan tüm protein saflaştırılmıştır. Tam uzunluktaki protein bir dimerdir. Dimer, dimerizasyonun daha yüksek dereceli oligomerler oluşturmak üzere yayılabileceği iki NTD alanı arasındaki kendi kendine etkileşim nedeniyle oluşturulur.

Protein dizisi ayrıca bir nükleer lokalizasyon sinyaline (NLS, kalıntılar 82-98), eski bir nükleer dışa aktarma sinyaline (NES kalıntıları 239-250) ve 3 varsayılan kaspaz-3 bölünme bölgesine (tortular 13, 89, 219) sahiptir.

İşlev

TDP-43, kromozomal olarak entegre edilmiş TAR DNA'ya bağlanan ve HIV-1 transkripsiyonunu baskılayan bir transkripsiyonel baskılayıcıdır . Ek olarak, bu protein, CFTR geninin alternatif eklenmesini düzenler . Özellikle TDP-43, CFTR geninin intron8/ekson9 bağlantısına ve apoA-II geninin intron2/ekson3 bölgesine bağlanan bir ekleme faktörüdür. Benzer bir psödojen kromozom 20'de bulunur.

TDP-43'ün hem DNA'yı hem de RNA'yı bağladığı ve transkripsiyonel baskı, mRNA öncesi ekleme ve translasyon düzenlemesinde birçok işlevi olduğu gösterilmiştir. Son çalışmalar, binlerce RNA'nın nöronlarda TDP-43 tarafından bağlandığını ortaya çıkaran transkriptom çapında bağlanma bölgelerini karakterize etti.

TDP-43 başlangıçta kromozomal olarak entegre edilmiş trans-aktivasyon yanıt elemanı (TAR) DNA'sına bağlanan ve HIV-1 transkripsiyonunu baskılayan bir transkripsiyonel baskılayıcı olarak tanımlandı . Ayrıca, CFTR geninin ve apoA-II geninin alternatif eklenmesini düzenlediği bildirildi .

Spinal motor nöronlarda TDP-43'ün insanlarda düşük moleküler ağırlıklı bir nörofilament (hNFL) mRNA bağlayıcı protein olduğu da gösterilmiştir. Ayrıca, hipokampal nöronların dendritlerinde bir nöronal aktivite yanıt faktörü olduğu ve nöronlarda mRNA stabilitesinin, taşınmasının ve lokal translasyonun düzenlenmesinde olası roller önerdiği gösterilmiştir.

Çinko iyonlarının hücrelerde endojen TDP-43'ün kümelenmesini indükleyebildiği gösterilmiştir. Ayrıca çinko, TDP-43'ün RNA bağlanma alanına bağlanabilir ve in vitro olarak amiloid benzeri kümelerin oluşumunu indükleyebilir .

DNA onarımı

TDP-43 proteini, pluripotent kök hücre kaynaklı motor nöronlarda DNA çift ​​zincir kırıklarını (DSB'ler) onaran homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) enzimatik yolunun önemli bir unsurudur . TDP-43, XRCC4 - DNA ligaz protein kompleksinin daha fazla alınması için bir iskele görevi gördüğü ve daha sonra DNA kırılmalarını mühürlemek için hareket ettiği DSB'lere hızla alınır . TDP-43 tükenmiş insan nöral kök hücre kaynaklı motor nöronlarında ve ayrıca sporadik ALS hastalarının omurilik örneklerinde önemli DSB birikimi ve düşük NHEJ seviyeleri vardır.

Klinik önemi

Bir hiper fosforile , ubikitine ve bölünmüş bir şekilde bir patolojik olarak TDP43 bilinen TDP43-olan majör bir proteini ubiquitin pozitif, tau- ve alfa-sinüklein -negatif frontotemporal demans (FTLD-TDP, daha önce FTLD'de olarak adlandırılır -U) ve amyotrofik lateral sklerozda (ALS). Kronik travmatik ensefalopati teşhisi konan bireylerde de yüksek TDP-43 proteini seviyeleri tespit edilmiştir ve ayrıca ALS ile ilişkilendirilerek, çoklu beyin sarsıntısı ve diğer kafa travması yaşayan sporcuların artmış risk altında olduğu çıkarımına yol açmıştır. hem ensefalopati hem de motor nöron hastalığı (ALS). TDP-43'ün anormallikleri, Alzheimer hastalığı hastalarının önemli bir alt grubunda da ortaya çıkar ve klinik ve nöropatolojik özellikler indeksleri ile bağlantılıdır. Yanlış katlanmış TDP-43 , bir demans türü olan limbik-baskın yaşa bağlı TDP-43 ensefalopatisi (LATE) olan 85 yaş üstü yaşlı yetişkinlerin beyinlerinde bulunur . Yeni monoklonal antikorlar, 2G11 ve 2H1, hiper-fosforile epitoplara dayanmadan nörodejeneratif hastalıklarda ortaya çıkan farklı TDP-43 inklüzyon tiplerini belirlemek için geliştirilmiştir. Bu antikorlar, RRM2 alanı (amino asit kalıntıları 198-216) içindeki bir epitopa karşı büyütüldü.

Edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) etken maddesi olan HIV- 1, replikatif döngü sırasında kromozomal olarak entegre bir DNA üreten bir RNA genomu içerir . HIV-1 gen ekspresyonunun transaktivatör "Tat" tarafından aktivasyonu, transkripsiyon başlatma bölgesinin "aşağı akışında" (yani daha sonraki bir zamanda kopyalanacak) bir RNA düzenleyici elemana (TAR) bağlıdır.

TARDBP genindeki mutasyonlar, frontotemporal lober dejenerasyon ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilidir . Özellikle, TDP-43 mutantları M337V ve Q331K, ALS'deki rolleri için araştırılmaktadır. Sitoplazmik TDP-43 patolojisi, multisistem proteinopatinin baskın histopatolojik özelliğidir . C-terminal bölgesinin toplanmasına önemli ölçüde katkıda bulunan N-terminal alanı, iki negatif yüklü döngüye sahip yeni bir yapıya sahiptir. Yakın tarihli bir çalışma, hücresel stresin, in vivo spinal motor nöronlarda TDP-43'ün anormal sitoplazmik yanlış yerleşimini tetikleyebileceğini ve sporadik ALS hastalarında TDP-43 patolojisinin nasıl gelişebileceğine dair fikir verdiğini göstermiştir.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar