Nükleer ihracat sinyali - Nuclear export signal

Bir nükleer ihracat sinyali ( NES ) kısa olan hedef peptid , bir 4 hidrofobik kalıntıları içeren protein ihracat için hedefler olarak bu hücre çekirdeği için sitoplazma ile çekirdek gözenek kompleks kullanılarak nükleer taşınmasını . Çekirdeğe aktarılmak üzere sitoplazmada bulunan bir proteini hedefleyen bir nükleer lokalizasyon sinyalinin zıt etkisine sahiptir . NES, ihracatçılar tarafından tanınır ve bağlanır .

NES'ler birkaç hayati hücresel fonksiyona hizmet eder. Hücre içindeki proteinlerin pozisyonunu düzenlemeye yardımcı olurlar. Bu NES'ler, uygun hücre fonksiyonu için gerekli olan transkripsiyonu ve diğer bazı nükleer fonksiyonları etkiler. Uygun hücresel işlev için çekirdekten birçok RNA türünün dışa aktarımı gereklidir. NES, değişen RNA türlerinin çekirdekten çıkmak ve işlevlerini yerine getirmek için ne tür bir yol kullanabileceğini belirler ve NES'ler çekirdekten çıkan moleküllerin yönünü etkileyebilir.

Yapı

Bilinen NES'lerin bilgisayar analizi, hidrofobik kalıntıların en yaygın aralığının LxxxLxxLxL"L"nin bir hidrofobik kalıntı (genellikle lösin ) ve "x"in başka herhangi bir amino asit olduğu; bu hidrofobik kalıntıların aralığı, bir NES içeren bilinen yapıların incelenmesiyle açıklanabilir, çünkü kritik kalıntılar genellikle bir protein içindeki bitişik ikincil yapıların aynı yüzünde bulunur, bu da onların exportin ile etkileşime girmesine izin verir. Ribonükleik asit (RNA), nükleotitlerden oluşur ve bu nedenle çekirdekten dışarı çıkmak için nükleer ihracat sinyalinden yoksundur. Sonuç olarak, çoğu RNA formu, çekirdekten ihraç edilecek bir ribonükleoprotein kompleksi oluşturmak için bir protein molekülüne bağlanacaktır.

Ökaryotik Doğrusal Motif kaynağı , tek bir giriş olan TRG_NES_CRM1_1 içinde dışa aktarma için NES motifini tanımlar. NES'in tek harfli amino asit dizisi modeli, düzenli ifade formatında şöyledir: 

([DEQ].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DE])|
([DE].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DEQ])

Yukarıdaki ifadede, hidrofilik aspartik asit , glutamik asit ve glutaminLIMVF iken, tümü hidrofobik kalıntılardır . İnsan dilinde, bu, onu çevreleyen hidrofilik kalıntıların yanı sıra yukarıda görülen parçaların uzunluğunda ve parçalarındaki hafif varyasyonları içeren "ortak modelin" bir uzantısıdır . DEQxxxxx

mekanizma

Nükleer ihracat ilk olarak Ran-GTP'nin (bir G-proteini ) exportin'e bağlanmasıyla başlar . Bu, ihracatta bir şekil değişikliğine neden olarak ihracat yüküne olan yakınlığını artırmaktadır. Kargo bağlandıktan sonra, Ran-exportin-kargo kompleksi nükleer gözenek yoluyla çekirdekten dışarı çıkar. GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) daha sonra Ran- GTP'yi Ran- GDP'ye hidrolize eder ve bu, bir şekil değişikliğine ve ardından dışa aktarma salınımına neden olur. Artık Ran'a bağlı olmadığında, exportin molekülü nükleer kargoya olan afinitesini de kaybeder ve kompleks dağılır. Exportin ve Ran-GDP, çekirdeğe ayrı ayrı geri dönüştürülür ve çekirdekteki guanin değişim faktörü (GEF), GTP'yi Ran'da GTP için değiştirir.

Kemoterapi

Nükleer ihracat süreci, kemoterapi ilaçlarına karşı bir miktar dirençten sorumludur . Bir hücrenin nükleer ihracat aktivitesini sınırlayarak bu direnci tersine çevirmek mümkün olabilir. İhracat reseptörü CRM1'i inhibe ederek, nükleer zarf yoluyla ihracat yavaşlatılabilir. Survivin , hücresel apoptozu inhibe eden bir NES'dir . Hücre bölünmesi sırasında mitotik iğler ile etkileşime girer . Tümör hücrelerinin genellikle hızlı çoğalması nedeniyle, hayatta kalma, kanser varlığında daha fazla ifade edilir. Hayatta kalma düzeyi, kanserli bir hücrenin kemoterapiye ne kadar dirençli olduğu ve o hücrenin tekrar çoğalma olasılığı ile ilişkilidir. NES survivin'i hedef alacak antikorlar üreterek kanserli hücrelerin apoptozu arttırılabilir.

Örnekler

NES sinyalleri ilk olarak insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) Rev proteininde ve cAMP'ye bağımlı protein kinaz inhibitöründe (PKI) keşfedildi . Karyopherini ele alalım reseptörü CRM1 çeşitli organizmalarda leusin zengini Ness ihracat reseptörü olarak tanımlanır ve evrimsel olarak korunmuş bir proteindir edilmiştir. CRM1'in aracılık ettiği ihracat , bu yolun mükemmel deneysel doğrulamasını sağlayarak , fungisit leptomisin B (LMB) tarafından etkili bir şekilde inhibe edilebilir .

Çeşitli işlevlere sahip diğer proteinler de , işlevleri hücre hareketliliğini ve büyümesini içeren sito-iskelet proteini aktin gibi NES sinyalini deneysel olarak inhibe etmiştir . Bir NES inhibitörü olarak LBM'nin kullanımı, aktin için başarılı olduğunu kanıtladı ve çekirdek içinde proteinin birikmesine neden oldu ve NES'in çeşitli protein fonksiyonel grupları boyunca evrensel işlevselliğini sonuçlandırdı.

Düzenleme

NES substratlarının tümü çekirdekten yapısal olarak ihraç edilmez, bu da CRM1 aracılı ihracatın düzenlenmiş bir olay olduğu anlamına gelir. NES'e bağlı ihracatı düzenlemenin çeşitli yolları bildirilmiştir. Bunlar, NES'lerin maskelenmesi/maskesinin kaldırılması, fosforilasyon ve hatta oksidasyonun bir sonucu olarak disülfid bağı oluşumunu içerir.

NES'in bir proteinin dışa aktarma reseptörüne bağlanması, NES'in evrensel dışa aktarma işlevine, her bir proteine ​​ayrı ayrı belirlenmiş bir dışa aktarma aktivasyonu verir. Belirli proteinler için belirtilen NES amino asit dizileri çalışmaları, aynı çekirdeğin diğer proteinleri etkilenmeden kalırken, bir proteinin NES aktivasyonunu o amino asit dizisi için bir inhibitör ile bloke etme olasılığını göstermektedir.

NESbase

NESbase, deneysel olarak doğrulanmış lösin bakımından zengin nükleer ihracat sinyallerine (NES) sahip bir protein veri tabanıdır. Doğrulama, diğerleri arasında Danimarka Teknik Üniversitesi Biyolojik Dizi Analizi Merkezi ve Kopenhag Üniversitesi Protein Kimyası Bölümü tarafından gerçekleştirilir. Veritabanındaki her giriş, nükleer ihracat sinyallerinin ihracat için yeterli olup olmadığı veya yalnızca CRM1 (exportin) tarafından aracılık edilen taşıma olup olmadığı hakkında bilgi içerir.

Referanslar

  1. ^ Fukuda, Makoto; Asano, Shiro; Nakamura, Takahiro; Adachi, Makoto; Yoshida, Minoru; Yanagida, Mitsuhiro; Nishida, Eisuke (Kasım 1997). "CRM1, nükleer ihracat sinyalinin aracılık ettiği hücre içi taşımadan sorumludur" . Doğa . 390 (6657): 308–311. Bibcode : 1997Natur.390..308F . doi : 10.1038/36894 . ISSN  0028-0836 . PMID  9384386 .
  2. ^ Li, Zhengguo; Kearse, Michael G.; Huang, Chuan (2019-01-02). "Dairesel RNA'ların nükleer ihracatı öncelikle uzunluklarıyla tanımlanır" . RNA Biyolojisi . 16 (1): 1–4. doi : 10.1080/15476286.2018.1557498 . ISSN  1547-6286 . PMC  6380329 . PMID  30526278 .
  3. ^ la Cour T, Kiemer L, Mølgaard A, Gupta R, Skriver K, Brunak S (Haziran 2004). "Lösin açısından zengin nükleer ihracat sinyallerinin analizi ve tahmini" . Protein Müh. Des. Sel . 17 (6): 527–36. doi : 10.1093/protein/gzh062 . PMID  15314210 .
  4. ^ "ELM - TRG_NES_CRM1_1 Detayı" . elm.eu.org . 10 Nisan 2019 alındı .
  5. ^ El-Tanani, Mohamed; Dakir, El-Habib; Raynor, Bethany; Morgan, Richard (2016-03-14). "Kanserde Nükleer İhracat Mekanizmaları ve Kemoterapiye Direnç" . Kanserlerin . 8 (3): 35. doi : 10.3390/cancers8030035 . ISSN  2072-6694 . PMC  4810119 . PMID  26985906 .
  6. ^ Fukuda, Makoto; Asano, Shiro; Nakamura, Takahiro; Adachi, Makoto; Yoshida, Minoru; Yanagida, Mitsuhiro; Nishida, Eisuke (1997-11-20). "CRM1, nükleer ihracat sinyalinin aracılık ettiği hücre içi taşımadan sorumludur". Doğa . 390 (6657): 308–311. Bibcode : 1997Natur.390..308F . doi : 10.1038/36894 . ISSN  0028-0836 . PMID  9384386 .
  7. ^ Wada, Atsushi; Fukuda, Makoto; Mishima, Masanori; Nishida, Eisuke (1998-03-16). "Aktin Nükleer ihracat: büyük bir hücre iskeleti proteininin hücre altı lokalizasyonunu düzenleyen yeni bir mekanizma" . EMBO Dergisi . 17 (6): 1635-1641. doi : 10.1093/emboj/17.6.1635 . ISSN  0261-4189 . PMC  1170511 . PMID  9501085 .
  8. ^ Rowe, Thomas C.; Ostrov, David; Dawson, Jana L.; Pernazza, Danielle; Lawrence, Nicholas J.; Sullivan, Daniel M. (2013-11-15). "Multipl Miyelomda Nükleer İhracat Sinyalini Hedefleme". Kan . 122 (21): 1925. doi : 10.1182/kan.V122.21.1925.1925 . ISSN  0006-4971 .
  9. ^ Tanja la Cour; Ramneek Gupta; Kristoffer Rapacki; Karen Skriver; Flemming M. Poulsen; Sören Brunak (2003). "NESbase sürüm 1.0: nükleer ihracat sinyallerinin bir veritabanı" . Nükleik Asitler Araştırma . 31 (1): 393-396. doi : 10.1093/nar/gkg101 . PMC  165548 . PMID  12520031 .

Dış bağlantılar