SETX - SETX
Muhtemel helikaz senataxin , insanlarda SETX geni tarafından kodlanan bir enzimdir .
Bu gen, 302kDa'lık bir protein olan senataxin adlı bir proteini kodlar.
Sıra ve yapı
İnsan SETX ve maya Sen1 arasında yüksek homoloji vardır. Mayada SEN1 bir RNA / DNA helikaz ve bu genler arasındaki yüksek oranda muhafaza edilen diziler, özellikle sarmal etki, insanlarda bu SETX içindeki rollere sahip olabilir gösterir gen ifadesi ve muhafaza genom stabilitesi. SEN1 olarak, N-terminali ile etkileşime göstermiştir C-terminali alanına II polimeraz RNA'sının , III ribonükleaza ve Ner faktörü RAD2 / XPG . Bu arada, C-terminali DNA/RNA helikaz aktivitesini kodlar. Benzer şekilde SETX, diğer proteinlerle etkileşime girmesi muhtemel olan bir N-terminaline sahip olan senataxin proteinini kodlar. Senataxin, RNA polimeraz II ve poli(A) bağlayıcı proteinlerle etkileşime girer. C-terminalinde, senataxin bir DEAD kutusu helikaz alanına sahiptir.
İşlev
Senataxin vücuttaki birçok dokuda yaygın olarak eksprese edilmesine rağmen, senataxinin hücresel rolleri tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, mevcut araştırmalara ve SETX homologlarının incelenmesine dayanarak, senataxin'in, DNA-hasar yanıtının (DDR) temel bir bileşeni olarak R-döngülerini , transkripsiyon sonlandırmasını çözmede ve genom stabilitesini korumada önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir .
SETX'in DNA hasarının onarımında ve DNA hasarı yanıtında diğer proteinlerle birlikte çalışarak genom stabilitesinin korunmasında yer aldığından şüphelenilmektedir. R döngüleri, belirli bir lokusta aynı anda transkripsiyon ve replikasyon meydana geldiğinde olduğu gibi, replikasyon stresinden kaynaklanabilir. Bu genellikle uzun genlerin transkripsiyonu sırasında ortaya çıkar, çünkü bu genin transkripsiyonu bir replikasyon turundan daha uzun sürebilir. Replisome ve transkripsiyon makineleri çarpıştığında, R döngüleri oluşabilir ve çift sarmallı kırılmalar oluşabilir. Bu çarpışma bölgelerinde SETX'in DNA hasarı için bir belirteç olan 53BP1 ile birlikte lokalize olduğu gösterildi. Ayrıca SETX'in homolog rekombinasyon onarımını desteklediği ve translokasyonu önlediği gözlemlendi. SETX'in DNA hasarı onarımındaki rolünü daha da desteklemek için SETX, diğer birçok DDR faktörüyle birlikte yerelleşir. Örneğin, BRCA1'in, R-ilmek yapısının bir parçası olan hassas tek sarmallı DNA'nın bir sonucu olarak ortaya çıkan DNA mutasyonlarını önleyen R-ilmeklerini çıkarmak için SETX'i işe aldığı da gösterilmiştir. SETX, homolog rekombinasyon yoluyla çift sarmal kopma onarımında çok önemli bir protein olan RAD51'in yüklenmesine dahil olması yoluyla çift sarmal kopma onarımına dahil olabilir.
Ayrıca, Senataxin, transkripsiyon sonlandırmasına dahil olabilir. Bazı memeli genlerinin 3' ucunda, poli-adenilasyon bölgelerinden sonra büyük miktarda R-ilmekleri bulunur. R-döngülerinin, RNA polimeraz II'yi durdurarak transkripsiyon sonlandırmasına dahil olduğu düşünülmektedir. RNA-DNA helikaz aktivitesine sahip senataxin proteini ve DHX9 insan helikazı, R-döngülerini çözebilir. Bu, bir eksonükleaz olan XRN2'nin 3' bölünme poliadenile edilmiş bölgelere erişmesine ve 3' transkripti bozmasına izin verir. Bu sonuçta transkripsiyonun sona ermesine yol açar.
Klinik önemi
SETX'in okülomotor apraksi tip 2 (AOA2) ve amyotrofik lateral sklerozun (ALS4) jüvenil formu olan jüvenil atakside mutasyona uğradığı bulundu . ALS4 hücrelerinde, SETX daha fazla sarmal işlevine sahip olacak şekilde mutasyona uğrar, bu da normalden daha düşük R-loop seviyeleri ile sonuçlanır, bu da anormal TGF-β sinyaline neden olur ve nöron ölümüne neden olur. AOA2 hücreleri, senataxin fonksiyon kaybı ve anormal derecede yüksek R-loop seviyeleri gösterir. AOA2 ve ALS4 gibi nörolojik hastalıkların sıklıkla anormal protein kümeleri birikimine sahip olduğu gösterilmiştir ve araştırmalar SETX'in protein kümelerini temizlemede yer alan genleri düzenleyerek otofajide önemli bir rolü olabileceğini göstermektedir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Maruyama K, Sugano S (Ocak 1994). "Oligo-kaplama: ökaryotik mRNA'ların başlık yapısını oligoribonükleotidlerle değiştirmek için basit bir yöntem". gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (Eylül 1996). "Normalleştirme ve çıkarma: gen keşfini kolaylaştırmak için iki yaklaşım" . Genom Araştırması . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Ekim 1997). "Tam uzunlukta zenginleştirilmiş ve 5'-uç zenginleştirilmiş cDNA kitaplığının yapımı ve karakterizasyonu". gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, et al. (Haziran 1998). "Tanımlanmamış insan genlerinin kodlama dizilerinin tahmini. X. Büyük proteinleri in vitro kodlayabilen, beyinden alınan 100 yeni cDNA klonunun tam dizileri" . DNA Araştırması . 5 (3): 169-76. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 .
- Moreira MC, Klur S, Watanabe M, Németh AH, Le Ber I, Moniz JC, et al. (Mart 2004). "Bir maya RNA helikazının ortologu olan Senataxin, ataksi-oküler apraksi 2'de mutanttır" . Doğa Genetiği . 36 (3): 225–7. doi : 10.1038/ng1303 . PMID 14770181 .
- Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, et al. (Haziran 2004). "Jüvenil amyotrofik lateral skleroz (ALS4) şeklinde DNA/RNA sarmal gen mutasyonları" . Amerikan İnsan Genetiği Dergisi . 74 (6): 1128–35. doi : 10.1086/421054 . PMC 1182077 . PMID 15106121 .
- Duquette A, Roddier K, McNabb-Baltar J, Gosselin I, St-Denis A, Dicaire MJ, et al. (Mart 2005). "Nöropati ile ataksi Quebec küme sorumlu senataxin mutasyonlar". Nöroloji Annals . 57 (3): 408–14. doi : 10.1002/ana.20408 . PMID 15732101 . S2CID 9501982 .
- Asaka T, Yokoji H, Ito J, Yamaguchi K, Matsushima A (Mayıs 2006). "Periferik nöropati ve yüksek AFP ile otozomal resesif ataksi: SETX'te yeni mutasyonlar". Nöroloji . 66 (10): 1580–1. doi : 10.1212/01.wnl.0000216135.59699.9b . PMID 16717225 . S2CID 34988349 .
- Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (Ekim 2006). "Yüksek verimli protein fosforilasyon analizi ve site lokalizasyonu için olasılığa dayalı bir yaklaşım". Doğa Biyoteknolojisi . 24 (10): 1285–92. doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243 . S2CID 14294292 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (Kasım 2006). "Sinyal ağlarında küresel, in vivo ve siteye özgü fosforilasyon dinamikleri" . Hücre . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Suraweera A, Becherel OJ, Chen P, Rundle N, Woods R, Nakamura J, et al. (Haziran 2007). "Ataksi okulomotor apraksi tip 2'de kusurlu olan Senataxin, oksidatif DNA hasarına karşı savunmada yer alır" . Hücre Biyolojisi Dergisi . 177 (6): 969-79. doi : 10.1083/jcb.200701042 . PMC 2064358 . PMID 17562789 .