RNA bağlayıcı protein FUS - RNA-binding protein FUS
Protein FUS / TLS RNA bağlayıcı olarak da bilinir, (liposarkoma de Sarkoma / transloke erimiş) heterojen nükleer ribonükleoprotein P2 a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını FUS geni .
keşif
FUS/TLS başlangıçta insan kanserlerinde, özellikle liposarkomlarda kromozomal translokasyonların neden olduğu bir füzyon proteini (FUS-CHOP) olarak tanımlandı . Bu durumlarda, FUS/TLS'nin promotörü ve N-terminal kısmı , füzyon proteinlerine güçlü bir transkripsiyonel aktivasyon alanı veren çeşitli DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörlerinin (örneğin CHOP ) C-terminal alanına yer değiştirir.
FUS/TLS, bağımsız olarak, pre-mRNA'nın olgunlaşmasında yer alan bir kompleksin bir alt birimi olan hnRNP P2 proteini olarak tanımlandı.
Yapı
FUS/TLS, EWS proteini , TATA bağlayıcı protein (TBP) ile ilişkili faktör (TAFII68/ TAF15 ) ve Drosophila cabeza/SARF proteinini de içeren FET protein ailesinin bir üyesidir .
FUS/TLS, EWS ve TAFII68/TAF15, bir N-terminali QGSY açısından zengin bölge, yüksek oranda korunmuş bir RNA tanıma motifi (RRM), arginin kalıntılarında geniş ölçüde dimetillenmiş çoklu R GG tekrarları ve bir C- ile karakterize edilen benzer bir yapıya sahiptir. terminal çinko parmak motifi.
İşlev
N-terminal FUS uç ise, transkripsiyonel aktivasyonu ile ilişkili gibi görünmektedir , C-terminal ucu proteini ve RNA bağlayıcı yer almaktadır. Ek olarak , FUS'ta AP2 , GCF , Sp1 transkripsiyon faktörleri için tanıma bölgeleri tanımlanmıştır.
Tutarlı bir şekilde, in vitro çalışmalar FUS/TLS'nin RNA'yı, tek iplikli DNA'yı ve (daha düşük afinite ile) çift iplikli DNA'yı bağladığını göstermiştir. FUS/TLS'nin RNA veya DNA'ya bağlanmasının dizi özgüllüğü tam olarak belirlenmemiştir; bununla birlikte, in vitro seçim (SELEX) kullanılarak, FUS/TLS tarafından bağlanan RNA dizilerinin yaklaşık yarısında ortak bir GGUG motifi tanımlanmıştır. Daha sonraki bir öneri, GGUG motifinin RRM (80) tarafından değil çinko parmak alanı tarafından tanınmasıydı. Ek olarak, FUS/TLS'nin, aktin stabilize edici protein Nd1-L mRNA'nın 3' çevrilmemiş bölgesinde (UTR) nispeten uzun bir bölgeyi bağladığı bulunmuştur; bu, FUS/TLS'nin belirli kısa dizileri tanımaktan ziyade çoklu RNA ile etkileşime girdiğini düşündürür. -bağlayıcı motifler veya ikincil konformasyonları tanır. FUS/TLS'nin insan telomerik RNA'sını (UUAGGG)4 ve tek sarmallı insan telomerik DNA'sını in vitro olarak bağlaması da önerilmiştir.
Nükleik asit bağlanmasının ötesinde, FUS/TLS'nin transkripsiyonun başlatılmasını etkilemek için hem genel hem de daha özel protein faktörleriyle ilişkili olduğu bulundu. Gerçekten de, FUS/TLS birkaç nükleer reseptör ile etkileşime girer . ve Spi-1/PU.1 gibi gene özgü transkripsiyon faktörleriyle. veya NF-KB . Aynı zamanda genel transkripsiyonel mekanizma ile de bağlantılıdır ve RNA polimeraz II ve TFIID kompleksi ile etkileşime girerek transkripsiyonun başlatılmasını ve promotör seçimini etkileyebilir. Yakın zamanda FUS/TLS'nin RNAP III genlerinin transkripsiyonunu baskıladığı ve TBP ve TFIIIB kompleksi ile birlikte immüno-çökelttiği de gösterildi.
FUS aracılı DNA onarımı
FUS, DNA hasarı bölgelerinde çok hızlı bir şekilde ortaya çıkar, bu da FUS'un DNA onarım yanıtını düzenlediğini gösterir . FUS'un nöronlardaki DNA hasar yanıtındaki işlevi, histon deasetilaz 1 ( HDAC1 ) ile doğrudan etkileşimi içerir . FUS'un çift zincirli kırılma bölgelerine alınması, DNA hasarı yanıt sinyali ve DNA hasarının onarımı için önemlidir. FUS işlev kaybı, nöronlarda artan DNA hasarına neden olur. FUS nükleer lokalizasyon dizisindeki mutasyonlar , poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) bağımlı DNA hasar tepkisini bozar . Bu bozulma, nörodejenerasyona ve FUS agrega oluşumuna yol açar. Bu tür FUS agregatları, nörodejeneratif hastalık amyotrofik lateral sklerozun (ALS) patolojik bir özelliğidir .
Klinik önemi
FUS geninin yeniden düzenlenmesi, miksoid liposarkom , düşük dereceli fibromiksoid sarkom , Ewing sarkomu ve çok çeşitli diğer malign ve iyi huylu tümörlerin patogenezinde yer almıştır (bkz. FET protein ailesi ).
2009'da iki ayrı araştırma grubu, tip6 ALS fenotipi gösteren 26 alakasız aileyi analiz etti ve FUS geninde 14 mutasyon buldu .
Daha sonra, FUS da bir alt-grubunda bir önemli hastalık proteini olarak ortaya çıkmıştır fronto-temporal demanslar önce immunoreaktivitesi ile karakterize edilen (FTDs), inklüzyon gövdelerinin için ubikuitin , ancak için TDP-43 ya da tau da ihtiva eden katılımların bir bölümü ile alfa- internexin (α-internexin), nöronal ara filament inklüzyon hastalığı (NIFID) olarak bilinen başka bir alt grupta yer alır . Şu anda FTLD-FUS'un alt tipleri olarak kabul edilen hastalık varlıkları, her yerde bulunan inklüzyonlar (aFTLD-U), NIFID ve ALS-FUS ile birlikte FUS-proteopatilerini oluşturan bazofilik inklüzyon cisim hastalığı (BIBD) ile atipik frontotemporal lober dejenerasyondur .
Frontotemporal lober dejenerasyon FTLD), frontotemporal demansın (FTD) klinik sendromunun patolojik terimidir . FTD , hafızanın nispeten iyi korunmasıyla daha yaygın Alzheimer demansından farklıdır ; bunun yerine hastalık daha fazla temporal lob fenotipi ile kendini gösterir. Davranışsal değişken frontotemporal demans (bvFTD), ilerleyici akıcı olmayan afazi (PNFA) ve anlamsal demans (SD), en iyi karakterize edilen üç klinik sunumdur. FUS pozitif FTLD klinik olarak bvFTD olarak ortaya çıkma eğilimindedir, ancak altta yatan patoloji ile klinik sunum arasındaki korelasyon mükemmel değildir.
ALS'de toksik mekanizma
Mutant FUS'un ALS'ye neden olduğu toksik mekanizma şu anda belirsizdir. ALS'ye bağlı mutasyonların birçoğunun C-terminal nükleer lokalizasyon sinyalinde yer aldığı ve bunun çekirdekten ziyade sitoplazmada (vahşi tip FUS'un esas olarak bulunduğu yer) yer almasıyla sonuçlandığı bilinmektedir. Bu, bu tip ALS'nin gelişiminden nükleer fonksiyon kaybının veya sitoplazmik fonksiyonun toksik kazanımının sorumlu olduğunu düşündürmektedir. Birçok araştırmacı, sitoplazmik fonksiyon modelinin toksik kazanımının, FUS ifade etmeyen ve bu nedenle nükleer FUS fonksiyonunun tamamen kaybına sahip olan fare modellerinin açık ALS benzeri semptomlar geliştirmemesi nedeniyle daha muhtemel olduğuna inanmaktadır.
Etkileşimler
FUS'un aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Referanslar
daha fazla okuma
- Pereira DS, Dorrell C, Ito CY, Gan OI, Murdoch B, Rao VN, Zou JP, Reddy ES, Dick JE (Temmuz 1998). "TLS-ERG'nin retroviral transdüksiyonu, normal insan hematopoietik hücrelerinde lösemojenik bir program başlatır" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 95 (14): 8239-44. Bibcode : 1998PNAS...95.8239P . doi : 10.1073/pnas.95.14.8239 . PMC 20960 . PMID 9653171 .
- Yi H, Fujimura Y, Ouchida M, Prasad DD, Rao VN, Reddy ES (Mart 1997). "İnsan katı tümörlerinde ve lösemilerinde yer alan normal ve anormal Fli-1 ve erg proteinleri tarafından apoptozun inhibisyonu" . onkogen . 14 (11): 1259–68. doi : 10.1038/sj.onc.1201099 . PMID 9178886 .
- Kaplowitz N, Ji C (2007). "Endoplazmik retikulumda alkolik karaciğer hastalığının yeni mekanizmalarını ortaya çıkarmak". J. Gastroenterol. hepatol . 21 Ek 3: S7–9. doi : 10.1111/j.1440-1746.2006.04581.x . PMID 16958678 . S2CID 40904794 .
- Panagopoulos I, Mandahl N, Ron D, Höglund M, Nilbert M, Mertens F, Mitelman F, Aman P (1995). "12;16 translokasyonu ile miksoid liposarkomlarda CHOP sınır değerleri ve füzyon transkriptlerinin karakterizasyonu". Kanser Araş . 54 (24): 6500–3. PMID 7987849 .
- Ichikawa H, Shimizu K, Hayashi Y, Ohki M (1994). "Bir RNA bağlayıcı protein geni, TLS/FUS, insan miyeloid lösemisinde t(16;21) kromozomal translokasyonu ile ERG'ye kaynaştırılır". Kanser Araş . 54 (11): 2865-8. PMID 8187069 .
- Aman P, Panagopoulos I, Lassen C, Fioretos T, Mencinger M, Toresson H, Höglund M, Forster A, Rabbitts TH, Ron D, Mandahl N, Mitelman F (1997). "İnsan sarkomu ile ilişkili genlerin FUS ve EWS'nin ekspresyon kalıpları ve FUS'un genomik yapısı". genomik . 37 (1): 1–8. doi : 10.1006/geno.1996.0513 . PMID 8921363 .
- Zinszner H, Sok J, Immanuel D, Yin Y, Ron D (1997). "TLS (FUS), RNA'yı in vivo olarak bağlar ve nükleositoplazmik mekik ile meşgul olur". J. Hücre Bilimi . 110 (15): 1741–50. doi : 10.1242/jcs.110.15.1741 . PMID 9264461 .
- Powers CA, Mathur M, Raaka BM, Ron D, Samuels HH (1998). "TLS (liposarkomda transloke), steroid, tiroid hormonu ve retinoid reseptörleri için yüksek afiniteli bir etkileşimcidir". Mol. endokrinol . 12 (1): 4–18. doi : 10.1210/me.12.1.4 . PMID 9440806 .
- Hallier M, Lerga A, Barnache S, Tavitian A, Moreau-Gachelin F (1998). "Transkripsiyon faktörü Spi-1/PU.1, potansiyel birleştirme faktörü TLS ile etkileşime girer" . J. Biol. Chem . 273 (9): 4838-42. doi : 10.1074/jbc.273.9.4838 . PMID 9478924 .
- Zhang D, Paley AJ, Childs G (1998). "Transkripsiyonel baskılayıcı ZFM1, EWS'nin transkripsiyonu aktive etme kabiliyeti ile etkileşime girer ve modüle eder" . J. Biol. Chem . 273 (29): 18086-91. doi : 10.1074/jbc.273.29.18086 . PMID 9660765 .
- Yang L, Embree LJ, Tsai S, Hickstein DD (1998). "Onkoprotein TLS, RNA eklenmesinde yer alan serin-arginin proteinleri ile etkileşime girer" . J. Biol. Chem . 273 (43): 27761–4. doi : 10.1074/jbc.273.43.27761 . PMID 9774382 .
- Bertrand P, Akhmedov AT, Delacote F, Durrbach A, Lopez BS (1999). "İnsan POMp75, pro-onkoprotein TLS/FUS olarak tanımlanır: hem POMp75 hem de POMp100 DNA homolog eşleştirme aktiviteleri hücre proliferasyonu ile ilişkilidir" . onkogen . 18 (31): 4515–21. doi : 10.1038/sj.onc.1203048 . PMID 10442642 .
- Baechtold H, Kuroda M, Sok J, Ron D, Lopez BS, Akhmedov AT (1999). "İnsan 75-kDa DNA-eşleştirme proteini, pro-onkoprotein TLS/FUS ile aynıdır ve D-loop oluşumunu teşvik edebilir" . J. Biol. Chem . 274 (48): 34337-42. doi : 10.1074/jbc.274.48.34337 . PMID 10567410 .
- Yang L, Embree LJ, Hickstein DD (2000). "TLS-ERG Lösemi Füzyon Proteini, Serin-Arginin Proteinlerinin Aracılık Ettiği RNA Eklemesini Engeller" . Mol. Hücre. Biol . 20 (10): 3345–54. doi : 10.1128/MCB.20.10.3345-3354.2000 . PMC 85627 . PMID 10779324 .
- Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (2000). "NMDA reseptör-yapışma proteini sinyal komplekslerinin proteomik analizi". Nat. Nörobilim . 3 (7): 661–9. doi : 10.1038/76615 . hdl : 1842/742 . PMID 10862698 . S2CID 14392630 .
- Uranişi H, Tetsuka T, Yamashita M, Asamitsu K, Shimizu M, Itoh M, Okamoto T (2001). "Bir koaktivatör olarak nükleer faktör-kappa B p65 aracılı transkripsiyonda pro-onkoprotein TLS'nin (liposarkomda yer değiştirir) katılımı" . J. Biol. Chem . 276 (16): 13395-401. doi : 10.1074/jbc.M011176200 . PMID 11278855 .
- Saunders LR, Perkins DJ, Balachandran S, Michaels R, Ford R, Mayeda A, Barber GN (2001). "MRNA işlemede işlev gören ve çift sarmallı RNA'ya bağımlı protein kinaz, PKR ile etkileşime giren, evrimsel olarak korunmuş, alternatif olarak eklenmiş iki nükleer fosfoprotein, NFAR-1 ve -2'nin karakterizasyonu" . J. Biol. Chem . 276 (34): 32300–12. doi : 10.1074/jbc.M104207200 . PMID 11438536 .
- Lee J, Bedford MT (2002). "Yüksek yoğunluklu protein dizileri kullanılarak bir arginin metiltransferaz substratı olarak tanımlanan PABP1" . EMBO Rep . 3 (3): 268–73. doi : 10.1093/embo-reports/kvf052 . PMC 1084016 . PMID 11850402 .