TAR DNA bağlayıcı protein 43 - TAR DNA-binding protein 43
TAR DNA bağlanma proteini 43 ( TDP-43 , transactive yanıt DNA protein 43 bağlayıcı kDa ), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını TARDBP geni .
Yapı
TDP-43, 414 amino asit kalıntısı uzunluğundadır. 4 alandan oluşur : bir dimer veya oligomer oluşturduğu gösterilen iyi tanımlanmış bir kat ile 1-76 (NTD) kalıntılarını kapsayan bir N-terminal alanı ; Hedef RNA ve DNA'yı bağlamak için gerekli olan, sırasıyla 106-176 (RRM1) ve 191-259 (RRM2) kalıntılarını kapsayan 2 yüksek oranda korunmuş katlanmış RNA tanıma motifi ; glisin açısından zengin bir bölge içeren 274-414 (CTD) kalıntılarını kapsayan yapılandırılmamış bir C-terminal alanı, protein-protein etkileşimlerinde yer alır ve ailesel amyotrofik lateral skleroz ile bağlantılı mutasyonların çoğunu barındırır .
Büyük çözünürleştirici etiketlerden yoksun olan tüm protein saflaştırılmıştır. Tam uzunluktaki protein bir dimerdir. Dimer, dimerizasyonun daha yüksek dereceli oligomerler oluşturmak üzere yayılabileceği iki NTD alanı arasındaki kendi kendine etkileşim nedeniyle oluşturulur.
Protein dizisi ayrıca bir nükleer lokalizasyon sinyaline (NLS, kalıntılar 82-98), eski bir nükleer dışa aktarma sinyaline (NES kalıntıları 239-250) ve 3 varsayılan kaspaz-3 bölünme bölgesine (tortular 13, 89, 219) sahiptir.
İşlev
TDP-43, kromozomal olarak entegre edilmiş TAR DNA'ya bağlanan ve HIV-1 transkripsiyonunu baskılayan bir transkripsiyonel baskılayıcıdır . Ek olarak, bu protein, CFTR geninin alternatif eklenmesini düzenler . Özellikle TDP-43, CFTR geninin intron8/ekson9 bağlantısına ve apoA-II geninin intron2/ekson3 bölgesine bağlanan bir ekleme faktörüdür. Benzer bir psödojen kromozom 20'de bulunur.
TDP-43'ün hem DNA'yı hem de RNA'yı bağladığı ve transkripsiyonel baskı, mRNA öncesi ekleme ve translasyon düzenlemesinde birçok işlevi olduğu gösterilmiştir. Son çalışmalar, binlerce RNA'nın nöronlarda TDP-43 tarafından bağlandığını ortaya çıkaran transkriptom çapında bağlanma bölgelerini karakterize etti.
TDP-43 başlangıçta kromozomal olarak entegre edilmiş trans-aktivasyon yanıt elemanı (TAR) DNA'sına bağlanan ve HIV-1 transkripsiyonunu baskılayan bir transkripsiyonel baskılayıcı olarak tanımlandı . Ayrıca, CFTR geninin ve apoA-II geninin alternatif eklenmesini düzenlediği bildirildi .
Spinal motor nöronlarda TDP-43'ün insanlarda düşük moleküler ağırlıklı bir nörofilament (hNFL) mRNA bağlayıcı protein olduğu da gösterilmiştir. Ayrıca, hipokampal nöronların dendritlerinde bir nöronal aktivite yanıt faktörü olduğu ve nöronlarda mRNA stabilitesinin, taşınmasının ve lokal translasyonun düzenlenmesinde olası roller önerdiği gösterilmiştir.
Çinko iyonlarının hücrelerde endojen TDP-43'ün kümelenmesini indükleyebildiği gösterilmiştir. Ayrıca çinko, TDP-43'ün RNA bağlanma alanına bağlanabilir ve in vitro olarak amiloid benzeri kümelerin oluşumunu indükleyebilir .
DNA onarımı
TDP-43 proteini, pluripotent kök hücre kaynaklı motor nöronlarda DNA çift zincir kırıklarını (DSB'ler) onaran homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) enzimatik yolunun önemli bir unsurudur . TDP-43, XRCC4 - DNA ligaz protein kompleksinin daha fazla alınması için bir iskele görevi gördüğü ve daha sonra DNA kırılmalarını mühürlemek için hareket ettiği DSB'lere hızla alınır . TDP-43 tükenmiş insan nöral kök hücre kaynaklı motor nöronlarında ve ayrıca sporadik ALS hastalarının omurilik örneklerinde önemli DSB birikimi ve düşük NHEJ seviyeleri vardır.
Klinik önemi
Bir hiper fosforile , ubikitine ve bölünmüş bir şekilde bir patolojik olarak TDP43 bilinen TDP43-olan majör bir proteini ubiquitin pozitif, tau- ve alfa-sinüklein -negatif frontotemporal demans (FTLD-TDP, daha önce FTLD'de olarak adlandırılır -U) ve amyotrofik lateral sklerozda (ALS). Kronik travmatik ensefalopati teşhisi konan bireylerde de yüksek TDP-43 proteini seviyeleri tespit edilmiştir ve ayrıca ALS ile ilişkilendirilerek, çoklu beyin sarsıntısı ve diğer kafa travması yaşayan sporcuların artmış risk altında olduğu çıkarımına yol açmıştır. hem ensefalopati hem de motor nöron hastalığı (ALS). TDP-43'ün anormallikleri, Alzheimer hastalığı hastalarının önemli bir alt grubunda da ortaya çıkar ve klinik ve nöropatolojik özellikler indeksleri ile bağlantılıdır. Yanlış katlanmış TDP-43 , bir demans türü olan limbik-baskın yaşa bağlı TDP-43 ensefalopatisi (LATE) olan 85 yaş üstü yaşlı yetişkinlerin beyinlerinde bulunur . Yeni monoklonal antikorlar, 2G11 ve 2H1, hiper-fosforile epitoplara dayanmadan nörodejeneratif hastalıklarda ortaya çıkan farklı TDP-43 inklüzyon tiplerini belirlemek için geliştirilmiştir. Bu antikorlar, RRM2 alanı (amino asit kalıntıları 198-216) içindeki bir epitopa karşı büyütüldü.
Edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) etken maddesi olan HIV- 1, replikatif döngü sırasında kromozomal olarak entegre bir DNA üreten bir RNA genomu içerir . HIV-1 gen ekspresyonunun transaktivatör "Tat" tarafından aktivasyonu, transkripsiyon başlatma bölgesinin "aşağı akışında" (yani daha sonraki bir zamanda kopyalanacak) bir RNA düzenleyici elemana (TAR) bağlıdır.
TARDBP genindeki mutasyonlar, frontotemporal lober dejenerasyon ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilidir . Özellikle, TDP-43 mutantları M337V ve Q331K, ALS'deki rolleri için araştırılmaktadır. Sitoplazmik TDP-43 patolojisi, multisistem proteinopatinin baskın histopatolojik özelliğidir . C-terminal bölgesinin toplanmasına önemli ölçüde katkıda bulunan N-terminal alanı, iki negatif yüklü döngüye sahip yeni bir yapıya sahiptir. Yakın tarihli bir çalışma, hücresel stresin, in vivo spinal motor nöronlarda TDP-43'ün anormal sitoplazmik yanlış yerleşimini tetikleyebileceğini ve sporadik ALS hastalarında TDP-43 patolojisinin nasıl gelişebileceğine dair fikir verdiğini göstermiştir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Kwong LK, Neumann M, Sampathu DM, Lee VM, Trojanowski JQ (Temmuz 2007). "TDP-43 proteinopati: sporadik ve ailesel frontotemporal lober dejenerasyon ve motor nöron hastalığının ana formlarının altında yatan nöropatoloji". Açta Nöropatolojik . 114 (1): 63–70. doi : 10.1007/s00401-007-0226-5 . PMID 17492294 . S2CID 20773388 .
- Maruyama K, Sugano S (Ocak 1994). "Oligo-kaplama: ökaryotik mRNA'ların başlık yapısını oligoribonükleotidlerle değiştirmek için basit bir yöntem". gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Tokai N, Fujimoto-Nishiyama A, Toyoshima Y, Yonemura S, Tsukita S, Inoue J, Yamamota T (Şubat 1996). "Çocuk, yeni bir kinesin benzeri DNA bağlayıcı protein, kromozomlarda ve mitotik iğde lokalizedir" . EMBO Dergisi . 15 (3): 457-67. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00378.x . PMC 449964 . PMID 8599929 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (Eylül 1996). "Normalleştirme ve çıkarma: gen keşfini kolaylaştırmak için iki yaklaşım" . Genom Araştırması . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Ekim 1997). "Tam uzunlukta zenginleştirilmiş ve 5'-uç zenginleştirilmiş cDNA kitaplığının yapımı ve karakterizasyonu". gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (Kasım 2000). "İn vitro bölgeye özgü rekombinasyon kullanılarak DNA klonlama" . Genom Araştırması . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (Mart 2001). "Bir insan genleri ve proteinleri kataloğuna doğru: insan cDNA'larını kodlayan 500 yeni tam proteinin dizilenmesi ve analizi" . Genom Araştırması . 11 (3): 422–35. doi : 10.1101/gr.GR1547R . PMC 311072 . PMID 11230166 .
- Buratti E, Dörk T, Zuccato E, Pagani F, Romano M, Baralle FE (Nisan 2001). "Nükleer faktör TDP-43 ve SR proteinleri, in vitro ve in vivo CFTR ekson 9 atlamasını teşvik eder" . EMBO Dergisi . 20 (7): 1774–84. doi : 10.1093/emboj/20.7.1774 . PMC 145463 . PMID 11285240 .
- Buratti E, Baralle FE (Eylül 2001). "CFTR ekson 9'un yeni bir ekleme düzenleyicisi olan nükleer faktör TDP-43'ün RNA bağlama özelliklerinin karakterizasyonu ve fonksiyonel etkileri" . Biyolojik Kimya Dergisi . 276 (39): 36337-43. doi : 10.1074/jbc.M104236200 . PMID 11470789 .
- Wang IF, Reddy NM, Shen CK (Ekim 2002). "Ökaryotik nükleer cisimlerin üst düzey düzenlemesi" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 99 (21): 13583–8. Bibcode : 2002PNAS...9913583W . doi : 10.1073/pnas.212483099 . PMC 129717 . PMID 12361981 .
- Lehner B, Sanderson CM (Temmuz 2004). "İnsan mRNA bozulması için bir protein etkileşim çerçevesi" . Genom Araştırması . 14 (7): 1315–23. doi : 10.1101/gr.2122004 . PMC 442147 . PMID 15231747 .
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (Ekim 2004). "ORFeome'dan biyolojiye: işlevsel bir genomik boru hattı" . Genom Araştırması . 14 (10B): 2136–44. doi : 10.1101/gr.2576704 . PMC 528930 . PMID 15489336 .
- Buratti E, Brindisi A, Giombi M, Tisminetzky S, Ayala YM, Baralle FE (Kasım 2005). "TDP-43, C-terminal kuyruğu aracılığıyla heterojen nükleer ribonükleoprotein A/B'yi bağlar: kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici ekson 9 eklenmesinin inhibisyonu için önemli bir bölge" . Biyolojik Kimya Dergisi . 280 (45): 37572-84. doi : 10.1074/jbc.M505557200 . PMID 16157593 .
- Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (Eylül 2005). "Bir insan protein-protein etkileşim ağı: proteomu açıklama için bir kaynak" . Hücre . 122 (6): 957–68. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.029 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . PMID 16169070 . S2CID 8235923 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (Ekim 2005). "İnsan protein-protein etkileşim ağının proteom ölçekli haritasına doğru". Doğa . 437 (7062): 1173-8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (Ocak 2006). "2006 yılında LIFEdb veritabanı" . Nükleik Asitler Araştırma . 34 (Veritabanı sorunu): D415–8. doi : 10.1093/nar/gkj139 . PMC 1347501 . PMID 16381901 .
Dış bağlantılar
- TARDBP ile İlgili Amyotrofik Lateral Skleroz üzerine GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : Q13148 (TAR DNA-bağlama proteini, 43) en PDBe-KB .