Azinfos-metil - Azinphos-methyl
|
|
|
|
|
|
| İsimler | |
|---|---|
|
Tercih edilen IUPAC adı
O , O -Dimetil S - [(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 ( 4H ) -il) metil] fosforoditioat |
|
| Diğer isimler
Guthion, azinfosmetil, azinfos
|
|
| Tanımlayıcılar | |
|
3B modeli ( JSmol )
|
|
| Kısaltmalar | AZM |
| 280476 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.001.524 
|
| EC Numarası | |
| KEGG | |
| MeSH | Azinfosmetil |
|
PubChem Müşteri Kimliği
|
|
| RTECS numarası | |
| UNII | |
| BM numarası | 2811 |
|
CompTox Kontrol Paneli ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Özellikleri | |
| C 10 H 12 N 3 O 3 P S 2 | |
| Molar kütle | 317,32 g · mol −1 |
| Görünüm | Soluk, koyu turuncu, yarı saydam kristaller |
| Yoğunluk | 1,44 g · cm −3 |
| Erime noktası | 73 ° C; 163 ° F; 346 K |
| Kaynama noktası | > 200 ° C (392 ° F; 473 K) (ayrışır) |
| 28 mg dm −3 | |
| günlük P | 2.466 |
| Buhar basıncı | 8 x 10 −9 mmHg |
| Tehlikeler | |
| Güvenlik Bilgi Formu | Harici MSDS |
| GHS piktogramları |
 
|
| GHS Sinyal kelimesi | Tehlike |
| H300 , H311 , H317 , H330 , H410 | |
| P260 , P264 , P273 , P280 , P284 , P301 + 310 | |
| NFPA 704 (ateş elması) | |
| Alevlenme noktası | 69 ° C (156 ° F; 342 K) |
| Ölümcül doz veya konsantrasyon (LD, LC): | |
|
LD 50 ( ortalama doz )
|
16 mg / kg (sıçan, ağızdan) 80 mg / kg (kobay, ağızdan) 11 mg / kg (sıçan, ağızdan) 13 mg / kg (sıçan, ağızdan) 8.6 mg / kg (fare, ağızdan) 7 mg / kg (sıçan, ağızdan) 8 mg / kg (fare, ağızdan) 10 mg / kg (köpek, ağızdan) |
|
LC 50 ( medyan konsantrasyon )
|
69 mg / m 3 (sıçan, 1 saat) 79 mg / m 3 (sıçan, 1 saat) |
| NIOSH (ABD sağlık maruziyet sınırları): | |
|
PEL (İzin Verilebilir )
|
TWA 0.2 mg / m 3 [yüzey] |
|
REL (Önerilen)
|
TWA 0.2 mg / m 3 [yüzey] |
|
IDLH (Ani tehlike)
|
10 mg / m 3 |
| Bağıntılı bileşikler | |
|
İlgili organofosfatlar
|
Klorpirifos |
|
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart hallerinde (25 ° C [77 ° F], 100 kPa) malzemeler için verilmiştir. |
|
 doğrula ( nedir ?)
  |
|
| Bilgi kutusu referansları | |
Azinfos-metil (Guthion) (aynı zamanda azinofos-metil olarak da yazılır), Bayer CropScience , Gowan Co. ve Makhteshim Agan tarafından üretilen geniş spektrumlu bir organofosfat insektisittir . Bu sınıftaki diğer pestisitler gibi , insektisidal özelliklerini (ve insan toksisitesini) bir asetilkolinesteraz inhibitörü olduğu gerçeğine borçludur (aynı mekanizma, V-serisi sinir ajanı kimyasal silahlarının toksik etkilerinden sorumludur ). ABD Acil Durum Planlaması ve Topluluk Bilme Hakkı Yasası'nın (42 USC 11002) 302.Bölümünde tanımlandığı gibi Amerika Birleşik Devletleri'nde son derece tehlikeli bir madde olarak sınıflandırılır ve üretim, depolama, veya önemli miktarlarda kullanın.
Tarih ve kullanımlar
Azinfos-metil, II.Dünya Savaşı sırasında geliştirilen sinir ajanlarından elde edilen bir nörotoksindir . İlk olarak 1959'da ABD'de bir böcek ilacı olarak tescil edilmiştir ve ayrıca organofosfat (OP) pestisitlerde aktif bileşen olarak kullanılmaktadır. Tüketici veya konut kullanımı için kayıtlı değildir. Bunu uygulayan çiftçilerin sağlık sorunları ile bağlantılıydı ve ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) yeniden kayıt reddi, "çiftlik işçileri, pestisit uygulayıcıları ve su ekosistemleri için endişe" olarak değerlendirdi. AZM'nin kullanımı 30 Eylül 2013'ten beri ABD'de tamamen yasaklanmış ve on iki yıllık kullanımdan kaldırılma dönemine son verilmiştir. Azinphos-methyl 2006'dan beri Avrupa Birliği'nde ve 2013'ten beri Türkiye'de yasaklanmıştır. Yeni Zelanda Çevresel Risk Yönetimi Otoritesi , 2009'dan başlayarak beş yıllık bir süre içinde azinfos-metili kullanımdan kaldırma kararı aldı. 2014'te hala geçerliydi. Avustralya'da ve kısmen Yeni Zelanda'da kullanılmaktadır.
Mevcut formlar
AzM genellikle Guthion, Gusathion (GUS), Gusathion-M, Crysthyron, Cotnion, Cotnion-methyl, Metriltrizotion, Carfene, Bay 9027, Bay 17147 ve R-1852 gibi organofosfatlı pestisitlerde aktif bileşen olarak kullanılır. Guthion'un genellikle AzM için bir takma ad olarak kullanılmasının nedeni budur. Çalışmalar, saf AzM'nin GUS'tan daha az toksik olduğunu göstermiştir. Bu artan toksisite, karışımdaki farklı bileşikler arasındaki etkileşimlerle açıklanabilir.
Sentez
Sentezi (bu durumda, karbon-14 etiketli malzemenin) şekil 1'de görülebilir. İlk aşamada, o-nitroanilin (bileşik 1), 2: 1 oranında sıcak su-etanol karışımında çözündürülerek saflaştırılır. [Aktif karbon] eklenir ve sonuç, berraklaştırmak için süzülür. Filtrat, kristaller oluşturmak için hareket halinde tutulurken, genellikle 4 ° C'de soğutulur, ancak gerekirse -10 ° C'ye de soğutulabilir. Kristaller daha sonra toplanır, yıkanır ve kurutulur. Yeterince safsa, 0 ila 5 ° C arasında gerçekleşen aşağıdaki adımlar için kullanılır. O-Nitrobenzonitril-14C (bileşik 2) üretmek için , ilk bileşen o-nitroanilin ve (konsantre reaktif sınıfı) hidroklorik asit , buz ve su ile bir araya getirilir. Bu ince bulamaca suda çözünmüş sodyum nitrür eklenir. Diazotizasyon reaksiyonunun tamamlandığını gösteren soluk sarı bir çözelti oluştuktan sonra, pH 6'ya ayarlanmalıdır. Bundan sonra çözelti bir bakır siyanür ve toluen karışımına eklenir . Oda sıcaklığında toluen tabakası çıkarılır. Sulu tabaka yıkanır ve kurutulur ve saflaştırılan ürün kristalizasyon ile izole edilir. Üçüncü ürün Anthranilamide-14C'dir (bileşik 3). İlk olarak etanol ve hidrazin hidratta çözülen o-Nitrobenzonitril-14C'den oluşur . Çözücü daha sonra ısıtılır, iyi havalandırılan bir davlumbazda 10 mg'dan daha küçük Raney nikelinden küçük periyodik yüklerle işleme tabi tutulur . Azot atmosferi altında etanolik çözelti berraklaştırılır ve kurutulur. Bir sonraki adım 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -on-14C (bileşik 4) oluşturmaktır. Suda çözünmüş sodyum nitrit, buzlu suda antranilamid ve hidroklorik aside eklenir . Bu bir diazotizasyon reaksiyonu olduğu için ürün yine soluk sarıdır. Bundan sonra pH 8,5'e ayarlanır. Bu, halka kapanmasının 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -on-14C oluşturmasına neden olur. Bu, hidroklorik asit ile muamele edilebilen bir sodyum tuzu bulamacı ile sonuçlanır, bu da pH'ı 2'ye 4'e düşürür. 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -on-14C toplanır, yıkanır ve kurutulur. Aşağıdaki adımda 1,2,3-Benzotriazin-4- (3-klorometil) -on-14C oluşturulmalıdır. Bu nedenle 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -on-14C ve paraformaldehit etilen diklorüre eklenir ve 40 ° C'ye ısıtılır. Daha sonra tiyonil klorür eklenir ve tüm çözücü tekrar 65 ° C'ye ısıtılır. Dört saatlik ısıtmadan sonra çözelti, oda sıcaklığına kadar soğutulur. Su eklenir ve çözelti nötralize edilir. Etilen diklorür tabakası çıkarılır ve yıkanan sulu tabakanın sonucu ile bir araya getirilir. Çözücü süzüldü ve kurutuldu. Son adım, Azinphos metil'in gerçek sentezidir. Beşinci aşamadan elde edilen bileşiğe etilen diklorür eklenir, 1,2,3-Benzotriazin-4- (3-klorometil) -on-14C. Bu karışım 50 ° C'ye ısıtılır ve su içinde sodyum bikarbonat ve O, O-dimetil fosforoditioat sodyum tuzu eklenir. Etilen diklorür tabakası çıkarılır, etilen diklorür ile yeniden ekstrakte edilir ve süzülerek saflaştırılır. Saf süzüntü kurutulur. Bu ürün bir kez daha metanolden yeniden kristalleştirilerek saflaştırılır. Geriye kalan, beyaz kristaller biçiminde saf azinfos-metildir.
Emilim
Azinfos-metil vücuda soluma, yutma ve deri teması yoluyla girebilir. Azinfos-metilin yutulması, yiyecek ve içme suyunda kalıntı olarak bulunmaları nedeniyle, nüfusun büyük bir kısmının düşük dozda maruz kalmasından sorumludur. Yutulduktan sonra sindirim sisteminden emilebilir. AzM deri teması ile vücuda dermal hücreler yoluyla da girebilir . Başta tarım işçilerinde olmak üzere, göreceli olarak yüksek dozlara mesleki maruziyetten deri yoluyla emilim sorumludur.
Toksisite mekanizması
Azinfos-metil emildiğinde, diğer organofosfat insektisitler gibi nörotoksik etkilere neden olabilir. Yüksek konsantrasyonlarda AzM'nin kendisi toksik olabilir çünkü bir asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü olarak işlev görebilir . Ancak toksisitesi temel olarak sitokrom P450 (CYP450) aracılı kükürt giderme yoluyla fosfat triester veya oksonuna (gutoxon) biyoaktivasyona bağlıdır (bkz. Şekil 2). Gutoxon , AChE'nin aktif bölgesinde bir serin hidroksil grubu ile reaksiyona girebilir . Aktif site daha sonra engellenir ve AChE devre dışı bırakılır. Normal koşullar altında asetilkolinesteraz, nörotransmiter asetilkolini (ACh) hızlı ve verimli bir şekilde bozar ve böylece asetilkolinin biyolojik aktivitesini sonlandırır. AChE'nin inhibisyonu, tüm kolinerjik sinirlerin ucunda ani bir serbest bağlanmamış ACh birikimi ile sonuçlanır ve bu da sinir sisteminin aşırı uyarılmasına yol açar.
Etkinlik ve yan etkiler
Kolinerjik sinirler, merkezi sinir, endokrin, nöromüsküler, immünolojik ve solunum sisteminin normal işlevinde önemli bir rol oynar. Tüm kolinerjik lifler uçlarında yüksek konsantrasyonlarda ACh ve AChE içerdiğinden, AChE'nin inhibisyonu işlevlerini bozabilir. Bu nedenle, azinfosmetile maruz kalma, AChE'leri inhibe ederken, birçok önemli sistemi bozabilir ve çeşitli etkilere sahip olabilir. Otonom sinir sisteminde, asetilkolin birikimi, parasempatik sinir sisteminin muskarinik reseptörlerinin aşırı uyarılmasına yol açar . Bu, ekzokrin bezlerini (artan tükürük salgısı , terleme , gözyaşı ), solunum sistemini (aşırı bronşiyal sekresyonlar, göğüste sıkışma ve hırıltı), gastrointestinal sistemi (mide bulantısı, kusma, ishal), gözleri ( miyoz , bulanık görme) etkileyebilir. ve kardiyovasküler sistem (kan basıncında azalma ve bradikardi ). Para veya sempatik sinir sistemindeki nikotinik reseptörlerin aşırı uyarılması, solukluk, taşikardi ve artmış kan basıncı gibi kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz etkilere de neden olabilir. Somatik sinir sisteminde, asetilkolin birikimi kas fasikülasyonuna, felce, kramplara ve sarkık veya sert tona neden olabilir. Merkezi sinir sistemindeki sinirlerin, özellikle beyindeki aşırı uyarılması, uyuşukluğa, zihinsel karışıklığa ve uyuşukluğa neden olabilir. Merkezi sinir sistemi üzerindeki daha ciddi etkiler arasında reflekssiz bir koma durumu, siyanoz ve solunum merkezlerinde depresyon yer alır. Bu nedenle AChE enziminin inhibisyonunun birçok farklı etkisi olabilir.
Detoksifikasyon
Toksik etkileri önlemek için AzM biyolojik olarak dönüştürülebilir. AzM (şekil 2'de guthion olarak adlandırılır), sitokrom P450 (CYP450) aracılı kükürt giderme yoluyla fosfat triester veya oksona (gutokson) biyoaktive edilebilmesine rağmen, CYP'nin kendisi tarafından da detoksifiye edilebilir (şekil 2'de reaksiyon 2). CYP450, DMTP ve MMBA elde etmek için AzM'de PSC bağının oksidatif bölünmesini katalize edebilir . Diğer detoksifikasyon yolları, mono-demetile AzM ve GS-CH3 (şekil 2'de reaksiyon 3) oluşturan PO-CH3 bağının bölünmesi yoluyla glutatyon (GSH) aracılı dealkilasyon içerir. Bu mono-demetile AzM ayrıca di-demetile AzM'ye ve yine GS-CH3'e (şekil 2'deki reaksiyon 4) demetile edilebilir. AzM ayrıca, DMPDT ve glutatyonla konjuge merkaptometil benzazimid (şekil 2'de reaksiyon 5) oluşturan glutatyonla katalize edilen dearilasyondan geçebilir . Esas olarak AzM'nin toksik olmasına neden olan bileşik Gutoxon da detoksifiye edilebilir. Gutoxon yine CYP450 yardımıyla detoksifiye edilebilir. CYP450, gutoxonun oksidatif bölünmesini katalize eder, bu da DMP ve MMBA'yı verir (şekil 2'de reaksiyon 6). Gutoxonun diğer detoksifikasyon yolları, glutatyon aracılı dealkilasyon yoluyla, demetile AzM ve GS-CH3 oluşturmak için PO-CH3 bağının bölünmesi (şekil 2'deki reaksiyon 7) ve DMTP ve glutatyon vermek için glutatyonla katalize edilen dearilasyon yoluyla gerçekleşir. konjuge merkaptometil benzazimid (şekil 2'de reaksiyon 8).
Tedavi
AzM ile zehirlenme için iki farklı ana tedavi mekanizması vardır. Bir olasılık, hastayı AzM'ye maruz kalmadan önce tedavi etmek, diğeri ise hastayı zehirlendikten sonra tedavi etmektir. AChE'nin rekabetçi antagonistleri ön tedavi için kullanılabilir. AzM'ye maruz kalmanın neden olduğu ölüm oranlarını azaltabilirler. Organofosfor AChE inhibitörleri, enzimin katalitik bölgesine geçici olarak bağlanabilir. Bu bağlanma nedeniyle AzM artık enzimi fosforile edemez ve enzim daha kısa inhibe olur. Maruziyet sonrası tedavi mekanizması, muskarinik reseptör aktivasyonunu bloke etmektir. Nöbetleri kontrol etmek için antikonvülzanlar kullanılır ve inhibe edilen AChE'yi yeniden etkinleştirmek için oksim kullanılır. Oksimeler, AChE'nin aktif bölgesine bağlanan fosforil grubunu ona bağlanarak giderir. AzM zehirlenmesinde en etkili olan birkaç oksim vardır, yani oksim K-27 ve fizostigmin. Bu iki tedavi de birlikte kullanılır, bazı hastalar atropin (AChE'nin rekabetçi bir antagonisti) ve yeniden aktive edici oksimlerle tedavi edilir . Hastalar atropine dirençli olduğunda, hastalar daha kısa bir iyileşme süresi elde etmek için düşük dozlarda anizodamin , bir kolinerjik ve alfa-1 adrenerjik antagonist ile tedavi edilebilir . Farklı alkaloidlerin bir kombinasyonu ile veya sinerjistik olarak atropin ile tedavi , toksik olabilen yüksek antroponin konsantrasyonları kullanmaktan daha güvenlidir . Diğer bir olasılık, membran biyoreaktör teknolojisinin kullanılmasıdır. Bu teknoloji kullanıldığında, başka hiçbir kimyasal bileşiğin eklenmesine gerek yoktur. Genel olarak, ön işlem, son işlemden çok daha etkilidir.
Endikasyonlar (biyobelirteçler)
AzM'ye maruziyet için en yaygın biyolojik belirteç, AChE'nin inhibisyonudur. Ayrıca CaE ve BChE gibi diğer esteraz enzimleri de AzM tarafından inhibe edilir. Genel olarak AzM maruziyeti, AChE inhibisyonu ile CaE inhibisyonundan daha iyi tespit edilebilir. Amfibilerde ve ayrıca zebra balıklarında AChE, düşük AzM maruziyet seviyeleri için daha hassas bir biyobelirteçtir. 7. paragraf "detoksifikasyon" da bahsedildiği gibi, AzM, CYP450 ve glutatyon yardımıyla toksik olmayan dimetile alkilfosfatlara (AP) metabolize edilebilir. Bu AP'ler şunlardır: dimetilfosfat (DM), dimetiltiofosfat (DMTP) ve dimetilditiofosfat (DMDTP). Bu üç metabolit idrarla atılabilir ve AzM'ye maruz kalmanın güvenilir biyobelirteçleri olarak kullanılabilir. Bununla birlikte, bu metabolitler AzM'ye özgü değildir, çünkü diğer organofosfat pestisitler de üç alkilfosfata metabolize olabilir. Kandaki eritrosit asetilkolinesteraz (RBE-AChE) miktarı da AzM için bir biyolojik belirteç olarak kullanılabilir. Zavon'a (1965) göre RBC-AChE, sinir sinapsındaki AChE aktivitesinin en iyi göstergesidir, çünkü bu, CNS ve PNS'deki AChE seviyesiyle yakından paraleldir. Bir RBC-AChE depresyonu, diğer dokularda bulunan AChE enzimlerinin hızlı bir şekilde azalması nedeniyle etkilerle ilişkili olacaktır, bunun nedeni, her iki enzimin de AzM tarafından inhibe edilebilmesidir.
Çevresel bozulma
AzM asidik, nötr veya hafif alkali suda çözüldüğünde çok kararlıdır ancak pH11'in üzerinde hızla antranilik asit , benzamid ve diğer kimyasallara hidrolize olur . Doğal sudan zengin ortamlarda mikroorganizmalar ve güneş ışığı AzM'nin daha hızlı parçalanmasına neden olur, yarı ömür duruma bağlı olarak birkaç günden birkaç aya kadar oldukça değişkendir. Buharlaşma AZM neden olan UV-ışığı, daha fazla maruz kalma yer alır sonra normal şartlar altında, biyolojik parçalanma ve buharlaştırma, kaybolma ana yolları olarak foto- . Az biyoaktivite ve UV ışığına maruz kalmama ile yaklaşık bir yıllık yarılanma ömrüne ulaşabilir.
Hayvanlar üzerindeki etkisi
Hayvanlar üzerindeki olası etkiler, endokrin bozulması, üreme ve bağışıklık bozuklukları ve kanserdir. Çok sayıda hayvan çalışmasında gösterilen dikkate değer bir fenomen, organofosfatlara tekrar tekrar maruz kalmanın memelilerin, kolinesteraz aktiviteleri normal olmamasına rağmen AChE inhibitörlerinin toksik etkilerine daha az duyarlı olmasına neden olmasıdır. Bu fenomen, sinaps içindeki aşırı agonistlerden (ACh) kaynaklanır ve sonuçta kolinerjik reseptörlerin aşağı regülasyonuna yol açar. Sonuç olarak, sinaps içindeki belirli bir ACh konsantrasyonu, daha az reseptörün bulunmasına neden olur ve bu da daha düşük bir yanıta neden olur. Çalışmalar, balık beyinlerindeki AChE'lerin amfibi beyinlerine göre organofosfatlara daha yatkın olduğunu göstermiştir . Bu, AzM için afinite ve enzimlerin fosforilasyon hızı ile açıklanabilir. Kurbağa beyni AChE, örneğin AzM için daha düşük bir afiniteye ve balık beyni AChE'ye göre daha yavaş bir fosforilasyon oranına sahiptir . Amfibiler üzerindeki etkiler “küçültülmüş boyut, notokord bükülmesi, anormal pigmentasyon, kusurlu bağırsak ve solungaçlar, daireler içinde yüzme, vücut kısalması ve bozulmuş büyüme” dir. Olarak deniz kestanesi , özellikle Paracentrotus lividus , Azm değiştiren hücre iskeleti yüksek konsantrasyonlarda montaj ve düşük konsantrasyonlarda larva iskelet birikmesini değiştirebilir. Farelerde AzM kilo kaybına neden olur, beyin kolinesterazı (ChE) inhibe eder ve farelerin besin tüketimini azaltır. Farelerde beyin ChE'sinde% 45-50'lik bir azalma öldürücüdür. Ayrıca solucanlarda ve sıçanlarda AzM, AChE aktivitesini azaltır.
Çok uzun süre esnetmesini önlemek için aşağıdaki hayvan çalışmalarına ve referanslarına göz atabilirsiniz:
- Zebra balığı
- Amphipod Hyalella curvispina , solucan Eisenia Andrei
- Tilapia Oreochromis mossambicus
- Kurbağa Pseudacris regilla ve semender Ambystoma gracile
- Toad Rhinella arenarum
- Gökkuşağı alabalığı oncorhynchus mykiss
- Kurbağa Rhinella arenarum ve gökkuşağı alabalığı oncorhynchus mykiss arasındaki karşılaştırma
- Balık Mysidopsis bahia ve Cyprinodon variegatus arasındaki karşılaştırma