Kinetik çözünürlük - Kinetic resolution

Olarak organik kimya , kinetik çözünürlük iki ayırt bir araçtır enantiomerleri bir de rasemik bir karışım . Kinetik çözünürlük olarak, iki enantiomer, farklı ile reaksiyona reaksiyon oranları , bir de kimyasal reaksiyon , bir ile kiral daha az reaktif enantiyomerin enantio numunede oluşan, katalizör ya da bir reaktif. Şiral çözünürlüğün tersine , kinetik çözünürlük, diastereomerik ürünlerin farklı fiziksel özelliklerine dayanmaz, bunun yerine rasemik başlangıç ​​malzemelerinin farklı kimyasal özelliklerine dayanır. Reaksiyona girmemiş başlangıç ​​materyalinin bu enantiyomerik fazlalığı (ee), daha fazla ürün oluştukça sürekli olarak yükselir ve reaksiyonun tam olarak tamamlanmasından hemen önce% 100'e ulaşır. Kinetik çözünürlük, enantiyomerler veya enantiyomerik kompleksler arasındaki reaktivite farklılıklarına dayanır. Kinetik çözünürlük, organik kimyada bir kavramdır ve organik sentezde kiral moleküllerin hazırlanmasında kullanılabilir . Tamamen sentetik reaktifler ve katalizörler kullanan kinetik çözünürlük reaksiyonları, organik senteze yönelik uygulamada enzimatik kinetik rezolüsyonun kullanımından çok daha az yaygındır, ancak son 30 yılda bir dizi faydalı sentetik teknik geliştirilmiştir.

Tarih

Bildirilen ilk kinetik çözünürlük Louis Pasteur tarafından elde edildi . Sulu rasemik amonyum tartratı Penicillium glaucum'dan bir küf ile reaksiyona soktuktan sonra, kalan tartratı yeniden izole etti ve bunun levorotatör olduğunu buldu . Küfte bulunan kiral mikroorganizmalar, ( R , R ) -tartratın metabolizasyonunu seçici olarak katalize ederek fazla ( S , S ) -tartrat bıraktı .

Sentetik yollarla kinetik çözünürlük, ilk olarak bildirilmiştir Marckwald ve McKenzie 1899 esterifikasyon ait rasemik mandelik asit (-) - optik açıdan aktif madde ile mentol . Fazla miktarda rasemik asit bulunduğunda, (+) - mandelik asitten türetilen ester oluşumunun (-) - mandelik asitten ester oluşumundan daha hızlı olduğunu gözlemlediler . Reaksiyona girmemiş asidin biraz fazla (-) - mandelik aside sahip olduğu gözlendi ve esterin daha sonra sabunlaşma üzerine (+) - mandelik asit verdiği görüldü. Bu gözlemin önemi, teoride, eğer (-) - mentolün yarım eşdeğeri kullanılmışsa, yüksek oranda zenginleştirilmiş (-) - mandelik asit numunesinin hazırlanabilmesiydi. Bu gözlem, organik kimyada kinetik çözünürlük kullanımının başlangıcı olan diğer kiral asitlerin başarılı kinetik ayrışmasına yol açtı.

Teori

Kinetik çözünürlük, (potansiyel olarak) farklı aktivasyon enerjileri nedeniyle bir çift enantiyomeri geri çevrilemez şekilde ayırt etmek için olası bir yöntemdir. Her iki enantiyomer tanım gereği aynı Gibbs serbest enerji seviyesinde iken ve her iki enantiyomerle reaksiyonun ürünleri de eşit seviyelerde iken , veya geçiş durumu enerjisi farklı olabilir. Aşağıdaki resimde, R enantiyomeri daha düşük bir değere sahiptir ve bu nedenle S enantiyomerinden daha hızlı reaksiyona girecektir. ${\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}$${\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}$

İdeal kinetik çözünürlük olduğunu hangi tek enantiyomer tepki verir, yani k _R >> k _S . Seçicilik kinetik çözünürlük (lar) ile ilgilidir hız sabitleri R ve S enantiomerler, k reaksiyonun _R ve k, _S s tarafından sırasıyla = k _R / K _S , k için _R > k _S . Bu seçicilik, nispi reaksiyon hızları olarak da adlandırılabilir . Bu, yüksek ve düşük enerjili geçiş durumları arasındaki serbest enerji farkı açısından yazılabilir . ${\displaystyle \Delta \Delta G^{\ddagger }}$

${\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}=e^{\Delta \Delta G^{\ddagger }/RT}}$

Seçicilik, birinci dereceden kinetik (substratta) varsayılırsa, geri kazanılan başlangıç ​​malzemesinin ee ve dönüşüm (c) cinsinden de ifade edilebilir. Başlangıç ​​materyali rasematının S enantiyomerinin fazla miktarda geri kazanılacağı varsayılırsa , S ve R enantiyomerlerinin konsantrasyonlarını (mol fraksiyonları) şu şekilde ifade etmek mümkündür:

${\displaystyle [S]={\frac {(1+ee)(1-c)}{2}}}$

${\displaystyle [R]={\frac {(1-ee)(1-c)}{2}}}$

ee, başlangıç ​​materyalinin ee'sidir. Reaksiyonun başlangıcını ifade eden c = 0 için, bunların enantiyomerlerin başlangıç ​​konsantrasyonlarını ifade ettiğine dikkat edin . Daha sonra stokiyometrik kiral çözücü ajan B * için, ${\displaystyle S_{0}=R_{0}={\frac {1}{2}}}$

${\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S][B^{*}]\implies \log[S]=-k_{S}[B^{*}]t+\log S_{0}}$

Çözücü ajan stoikiometrik ve şiral katalizörlü akiral ise [B *] teriminin görünmediğine dikkat edin. Ne olursa olsun, R için benzer bir ifade ile s'yi şu şekilde ifade edebiliriz:

${\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}={\frac {\log[R]-\log R_{0}}{\log[S]-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log R_{0}}{\log[(1-c)(1+ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]}{\log[(1-c)(1+ee)]}}}$

Bunu ürünün enantiyomerik fazlalığı, ee "olarak ifade etmek istiyorsak, sırasıyla R ve S'den gelen R 've S' ürünleri için şu gerçeği kullanmalıyız.

${\displaystyle ee''={\frac {[R']-[S']}{[R']+[S']}}={\frac {ee(1-c)}{c}}\implies ee=ee''{\frac {c}{1-c}}}$

Buradan görüyoruz ki

${\displaystyle 1-ee={\frac {1-c-cee''}{1-c}}}$

${\displaystyle 1+ee={\frac {1-c+cee''}{1-c}}}$

bize veren

${\displaystyle (1-c)(1-ee)=1-c(1+ee'')}$

${\displaystyle (1-c)(1+ee)=1-c(1-ee'')}$

ki, yukarıda türetilen ifademizi yerine koyduğumuzda,

${\displaystyle s={\frac {\log[1-c(1+ee'')]}{\log[1-c(1-ee'')]}}}$

Ek olarak, c ve ee için ifadeler, t cinsinden C ve ee için açık ifadeler verecek şekilde parametrelendirilebilir. İlk olarak, t'nin fonksiyonları olarak [S] ve [R] için açıkça çözme

${\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S]\implies S={\frac {1}{2}}e^{-k_{S}t}}$

ee ve c ifadelerine eklenen

${\displaystyle ee={\frac {[S]-[R]}{[S]+[R]}}={\frac {e^{-k_{S}t}-e^{-k_{R}t}}{e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}}}$

${\displaystyle c=1-{\big (}[S]-[R]{\big )}=1-{\frac {e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}{2}}}$

Genelliği kaybetmeden , yukarıdaki ifadeleri basitleştiren k _R = s veren k _S = 1'e izin verebiliriz . Benzer şekilde, t'nin bir fonksiyonu olarak ee ″ için bir ifade türetilebilir.

${\displaystyle ee''={\frac {1-c}{c}}ee={\frac {e^{-t}+e^{-st}}{2-e^{-t}-e^{-st}}}\left({\frac {e^{-t}-e^{-st}}{e^{-t}+e^{-st}}}\right)}$

Bu nedenle, aşağıda gösterildiği gibi, parametre olarak t ve farklı eğriler oluşturan farklı değerler kullanılarak ee ve ee ″ ve c'nin grafikleri oluşturulabilir .

Görülebileceği gibi, yüksek enantiyomerik fazlalıklar, reaksiyona girmemiş başlangıç ​​materyali için çok daha kolay bir şekilde elde edilebilir. Bununla birlikte, ee ile dönüşüm arasında, daha yüksek dönüşümde elde edilen daha yüksek ee (geri kazanılan substratın) ve dolayısıyla daha düşük izole verim ile bir değiş tokuş vardır. Örneğin, sadece 10'luk bir seçicilik faktörü ile, yaklaşık% 70'lik bir dönüşümle% 99 ee mümkündür, bu da yaklaşık% 30'luk bir verimle sonuçlanır. Bunun aksine, iyi ee ve ürün verimi elde etmek için çok yüksek seçicilik faktörleri gereklidir. Örneğin, 10 seçicilik faktörü ile yaklaşık% 80'in üzerinde ee ″ elde edilemez ve daha gerçekçi dönüştürmeler için önemli ölçüde daha düşük ee ″ değerleri elde edilir. Makul verimle yüksek oranda zenginleştirilmiş ürün için 50'nin üzerinde bir seçicilik gereklidir.

Bunun kinetik çözünürlüğün gerçek kinetiğinin basitleştirilmiş bir versiyonu olduğu unutulmamalıdır. Substratta reaksiyonun birinci sıra olduğu varsayımı sınırlayıcıdır ve substrata olan bağımlılığın dönüşüme bağlı olması ve çok daha karmaşık bir resimle sonuçlanması mümkündür. Sonuç olarak, k _rel formülü yalnızca idealleştirilmiş bir kinetik çözünürlük için geçerli olduğundan , yaygın bir yaklaşım yalnızca verimleri ve ee'yi ölçmek ve raporlamaktır . Birinci dereceden kinetiği etkisiz hale getirebilecek bir başlangıç ​​substrat-katalizör kompleksi oluşumunu düşünmek basittir. Bununla birlikte, çıkarılan genel sonuçlar, seçicilik ve dönüşümün ee üzerindeki etkisini anlamak için hala yararlıdır.

Pratiklik

Asimetrik katalizin gelişiyle birlikte, enantiyopür ürünlerin hazırlanmasında kinetik çözünürlüğün kullanılmasının pratikliğini dikkate almak gerekir. Asimetrik katalitik veya yardımcı bazlı bir yolla elde edilebilen bir ürün için bile, rasemat, enantiopür malzemeden önemli ölçüde daha ucuz olabilir ve bu da malzemenin% 50'sinin doğal "kaybı" ile bile yüksek maliyet etkinliğiyle sonuçlanır. Aşağıdakiler, pratik bir kinetik çözünürlük için gerekli koşullar olarak önerilmiştir:

• ucuz rasemat ve katalizör
• uygun enantiyoselektif, kiral havuz veya klasik çözüm yolu mümkün değildir
• çözünürlük, düşük katalizör yüklemelerinde seçici olarak ilerler
• başlangıç ​​malzemesi ile ürünün ayrılması kolaydır

Bugüne kadar, kinetik çözünürlük için, yukarıdaki kriterlerin hepsini olmasa da çoğunu karşılayan ve onları organik sentezde kullanım için oldukça pratik hale getiren bir dizi katalizör geliştirilmiştir. Aşağıdaki bölümlerde bir dizi anahtar örnek tartışılacaktır.

Sentetik reaktifler kullanan reaksiyonlar

Asilasyon reaksiyonları

Gregory Fu ve meslektaşları , ikincil alkollerin mükemmel kinetik çözünürlüğünü elde etmek için kiral bir DMAP analoğunu kullanan bir metodoloji geliştirdiler . Çözücü olarak eteri , düşük katalizör yüklemelerini (% 2 mol), asilatlama maddesi olarak asetik anhidriti ve oda sıcaklığında trietilamini kullanan ilk çalışmalar ,% 99,2'ye varan yüksek geri kazanılan alkol ürününün ee'ine karşılık gelen 14-52 arasında değişen seçicilikler verdi. . Bununla birlikte, çözücü taraması, tert-amil alkol kullanımının hem reaktiviteyi hem de seçiciliği arttırdığını kanıtladı .

Karşılaştırmalı substrat 1-feniletanol ile bu, 0 ° C'de çalıştırıldığında% 55 dönüşümde reaksiyona girmemiş alkolün% 99 ee'sine karşılık geldi. Bu sistemin, katalizörün (-) - enantiyomerini kullanarak aşağıda gösterildiği gibi 95 kadar yüksek seçicilik ve% 1 düşük katalizör yüklemesi ile bir dizi arilalkilkarbinolün çözünürlüğünde usta olduğu kanıtlanmıştır. Bu, çok düşük dönüşümlerde yüksek oranda zenginleştirilmiş alkollerle sonuçlandı ve mükemmel verim de verdi. Ek olarak, yüksek seçicilikler, s = 71 ile o-tolilmetilkarbinol için% 90 ee asillenmiş alkol numunesi ile yüksek oranda zenginleştirilmiş asillenmiş ürünlerle sonuçlanır.

Ek olarak, Fu, rasemik diollerin ilk yüksek seçici asilasyonunu (ve mezo diollerin desimetrizasyonunu) bildirdi. % 1'lik düşük katalizör yüklemesi ile, enantio-zenginleştirilmiş diol,% 39 verim ve% 99 ee ile diasetat ile% 98 ee ve% 43 verimle geri kazanıldı. Malzemenin geri kalanı bir monoasetat karışımı olarak geri kazanıldı.

Düzlemsel-şiral DMAP katalizörünün proparjilik alkolleri kinetik olarak çözmede etkili olduğu da gösterilmiştir . Bu durumda, yine de, seçiciliklerin herhangi bir baz mevcut olmadan en yüksek olduğu bulundu. 0 ° C'de% 1 mol katalizör ile çalıştırıldığında, 20 kadar yüksek seçicilikler elde edilebilir. Bu yöntemin sınırlamaları, uzak alkinil konumunda karbonil veya alkenler gibi doymamış bir işlevsellik gerekliliğini içerir. DMAP katalizörünün (+) - enantiyomeri kullanılarak çözülen alkoller aşağıda gösterilmektedir.

Fu ayrıca kiral DMAP katalizörünün alilik alkolleri çözme yeteneğini de gösterdi . Etkili seçicilik, en yüksek seçiciliği sergileyen bir trans-fenil alkolün dikkate değer bir istisnası dışında, alkol içeren gruba bir geminal veya cis ikame edicisinin varlığına bağlıydı. DMAP katalizörünün (+) - enantiomerinin mol cinsinden% 1-2.5'i kullanılarak aşağıda gösterilen alkoller trietilamin varlığında çözüldü.

Fu'nun DMAP analog katalizörü, rasemik alkolleri kinetik olarak çözmek için son derece iyi çalışsa da, aminlerin kinetik çözünürlüğü için kullanımda başarılı olamadı. Benzer bir katalizör olan PPY * geliştirildi ve yeni bir asilatlama ajanı ile kullanıldığında aminlerin başarılı kinetik çözülme asilasyonuna izin verdi. -50 ° C'de kloroformda % 10 mol (-) - PPY * ile , aşağıda gösterilen aminlerin asilasyonunda iyi ila çok iyi seçicilikler gözlenmiştir. Indolinlerin kinetik çözünürlüğü için benzer bir protokol geliştirilmiştir.

Epoksidasyonlar ve dihidroksilasyonlar

Sharpless epoksidasyon tarafından geliştirilen, K. Barry Sharpless 1980, alilik alkollerin bir rasemik karışımın kinetik çözünürlük için kullanılmıştır. Bir dizi alilik alkolün çözülmesinde son derece etkili olmakla birlikte, bu yöntemin bir takım dezavantajları vardır. Reaksiyon süreleri 6 güne kadar uzayabilir ve katalizör geri dönüştürülemez. Bununla birlikte, Sharpless asimetrik epoksidasyon kinetik çözünürlüğü, bugüne kadarki en etkili sentetik kinetik çözünürlüklerden biri olmaya devam etmektedir. Katalizör için bir dizi farklı tartrat kullanılabilir; aşağıda diizopropil tartratın kullanıldığı temsili bir şema gösterilmektedir . Bu yöntem, bir dizi ikincil alilik alkol üzerinde genel kullanım görmüştür.

Keskin olmayan asimetrik dihidroksilasyon da kinetik çözünürlük için bir yöntem olarak kullanıldı. Bununla birlikte, bu yöntem yaygın olarak kullanılmamaktadır, çünkü aynı çözüm, daha ekonomik olan farklı şekillerde elde edilebilmektedir. Ek olarak, Shi epoksidasyonunun sınırlı bir olefin seçiminin kinetik çözünürlüğünü etkilediği gösterilmiştir. Bu yöntem de yaygın olarak kullanılmamakta, ancak mekanik açıdan ilgi çekmektedir.

Epoksit açıklıklar

Enantiyoselektif epoksidasyonlar Sharpless epoksidasyon, Shi epoksidasyon ve Jacobsen epoksidasyonu kullanılarak başarılı bir şekilde elde edilirken , bu yöntemlerden hiçbiri temel kiral yapı taşları olan terminal epoksitlerin verimli asimetrik sentezine izin vermez. Çoğu rasemik terminal epoksitin pahalı olmamasından ve genel olarak klasik çözünürlüğe tabi tutulamamasından dolayı, terminal epoksitlerin etkili bir kinetik çözünürlüğü, oldukça önemli bir sentetik metodoloji olarak hizmet edecektir. 1996 yılında Jacobsen ve çalışma arkadaşları, bir azid anyonunun saldırısıyla nükleofilik halka açılması yoluyla epoksitlerin kinetik çözünürlüğü için bir metodoloji geliştirdiler. (R, R) katalizörü gösterilmiştir. % 0.5 mol kadar düşük yüklemelerle katalizör, epoksiti enantioselektif olarak uç konumunda açarak, enantio açısından zenginleştirilmiş epoksit başlangıç ​​malzemesi ve 1,2-azido alkoller üretebilir. Verimler neredeyse nicelikseldir ve ee mükemmeldi (neredeyse tüm durumlarda -% 95). 1,2-azido alkoller, aşağıda gösterildiği gibi 1,2-amino alkoller verecek şekilde hidrojene edilebilir.

1997'de Jacobsen'in grubu, daha önceki çalışmalarına göre geliştirilmiş, suyun epoksit açıklığında nükleofil olarak kullanılmasına izin veren bir metodoloji yayınladı. Hemen hemen özdeş bir katalizör kullanılarak, hem geri kazanılan başlangıç ​​malzemesi epoksit hem de 1,2-diol ürünü için% 98'den fazla ee gözlendi. Aşağıdaki örnekte, hidrolitik kinetik çözünürlük (HKR) 58 gramlık bir ölçekte gerçekleştirildi ve% 98'den fazla ee'de 26 g (% 44) enantiorize epoksit ve% 98'de 38 g (% 50) diol ile sonuçlandı. ee.

Geri kazanılan epoksit verimleri>% 99 ee için% 36-48 arasında değişen çok sayıda başka substrat incelendi. Jacobsen hidrolitik kinetik çözünürlük, aşağıda gösterildiği gibi, belirli olefinlerden enantiyopür epoksitler elde etmek için Jacobsen epoksidasyonu ile birlikte kullanılabilir. İlk epoksidasyon, hafifçe zenginleştirilmiş bir epoksit verir ve sonraki kinetik çözünürlük, esasen tek bir enantiyomer verir. Bu yaklaşımın avantajı, olefine bağlı olarak yaklaşık% 90'a varan toplam verime izin vererek, yüksek enantioseçicilik elde etmek için gerekli hidrolitik yarılma miktarını azaltma kabiliyetidir.

Nihayetinde, Jacobsen epoksit açma kinetik çözünürlükleri, çözücü içermeyen veya düşük çözücülü koşullarda epoksit ve üründe yüksek enantiyomerik saflık üretir ve büyük ölçekte uygulanmıştır. Özellikle HKR için Jacobsen metodolojisi çok çekicidir, çünkü çok tonlu bir ölçekte yürütülebilir ve nükleofil olarak suyu kullanır, bu da son derece uygun maliyetli endüstriyel süreçlerle sonuçlanır. Etkileyici başarılara rağmen, HKR genellikle tek bir stereomerkez ile basit terminal epoksitlerin çözünürlüğüne uygulanmıştır. Oldukça yakın zamanda, DA Devalankar ve ark. bitişik C-C bağlanma ikame edicileri taşıyan rasemik terminal epoksitlerin iki stereomerkezli Co-katalize edilmiş HKR'sini içeren zarif bir protokol bildirmiştir.

Oksidasyonlar

Ryōji Noyori ve meslektaşları, benzilik ve alilik ikincil alkollerin transfer hidrojenasyonu yoluyla kinetik çözünürlüğü için bir metodoloji geliştirdiler. Rutenyum kompleksi, daha reaktif enantiyomerin asetondan oksidasyonunu katalize ederek reaksiyona girmemiş bir enantiyopür alkol, oksitlenmiş bir keton ve izopropanol verir. Aşağıda gösterilen örnekte, 1-feniletanolün, aseton varlığında katalizörün (S, S) enantiyomerine maruz bırakılması,% 51 verimle% 94 ee (R) -1-feniletanol ve% 49 asetofenon ile sonuçlanır. ve bir yan ürün olarak izopropanol .

Bu metodoloji temelde Noyori'nin asimetrik keton transfer hidrojenasyonunun tersidir ve indirgeme yoluyla enanti-zenginleştirilmiş alkoller verir. Malzemenin yarısını kaybetmeden aynı ürünleri elde etmek için benzer bir yöntem olduğundan, bu kinetik çözünürlük yönteminin çekiciliğini sınırlar. Bu nedenle kinetik çözümleme, yalnızca rasemik alkolün keton fiyatının en az yarısı kadar olduğu veya erişiminin önemli ölçüde daha kolay olduğu bir durumda gerçekleştirilecektir.

Ek olarak, Uemura ve Hidai, benzilik alkollerin kinetik çözünme oksidasyonu için bir rutenyum katalizörü geliştirerek, yüksek oranda enantioen zenginleştirilmiş alkolleri iyi verimle üretmiştir. Kompleks, Noyori'nin katalizörü gibi, bir keton ve izopropanol arasındaki transfer hidrojenasyonunu etkileyerek enantio açısından zenginleştirilmiş bir alkolün yanı sıra bir rasemik alkolün kinetik çözünürlüğünü etkileyebilir, yan ürün olarak aseton ile enantiyopür alkol (>% 99 ee) ve oksitlenmiş keton verebilir. . Ketonları enantiyoselektif olarak azaltmada oldukça etkilidir, çoğu benzilik alkolü>% 99 ee'de verir ve aşağıda gösterildiği gibi yüksek verimler (% 49'a kadar) tek enantiyomerler verecek şekilde bir dizi rasemik benzilik alkolü çözebilir. Bu yöntem, Noyori kinetik çözünürlüğüyle aynı dezavantajlara sahiptir, yani alkollere ketonların enantioselektif olarak indirgenmesi yoluyla da erişilebilir. Ek olarak, katalizörün yalnızca bir enantiyomeri bildirilmiştir.

Hidrojenasyon

Noyori, alilik alkollerin olefinin asimetrik hidrojenasyonu ile kinetik çözünürlüğünü de göstermiştir. Ru [BINAP] kompleksini kullanarak, seçici hidrojenasyon, aşağıda gösterildiği gibi, hidrojene alkole ek olarak doymamış alkolün yüksek ee'lerini verebilir. Bu nedenle, kalan enantioen zenginleştirilmiş alilik alkolün ikinci bir hidrojenasyonu, doymuş alkolün her iki enantiyomerinin enantiyomerik olarak saf örneklerini verecektir. Noyori, iyi ila mükemmel verime ve iyi ila mükemmel ee'ye (>% 99'a kadar) sahip bir dizi allilik alkolü çözmüştür.

Halka kapanış metatezi

Hoveyda ve Schrock , dienil alilik alkollerin halka kapama metatez kinetik çözünürlüğü için bir katalizör geliştirdi . Molibden alkiliden katalizör olarak ise, bir enantiomer alkol içinde elde edilen, halka kapama metatezi gerçekleştirmek için bir enantiyomer katalize eder ve bir enantiomer olarak kapalı halka, aşağıda gösterildiği gibi. Katalizör 1,6-dienleri çözmede en etkilidir. Bununla birlikte, substrattaki alkenler arası mesafeyi 1,7'ye çıkarmak gibi küçük yapısal değişiklikler bazen farklı bir katalizör kullanımını gerektirebilir ve bu yöntemin etkinliğini azaltır.

Enzimatik reaksiyonlar

Asilasyonlar

Sentetik kinetik çözünürlük prosedürlerinde olduğu gibi, enzimatik asilasyon kinetik çözünürlükleri, sentetik bir bağlamda en geniş uygulamayı görmüştür. Amino asitleri verimli ve ucuz bir şekilde hazırlamak için enzimatik kinetik çözünürlüğün kullanılması özellikle önemli olmuştur. Ticari ölçekte, Degussa'nın asilazları kullanan metodolojisi çok sayıda doğal ve doğal olmayan amino asidi çözme yeteneğine sahiptir. Rasemik karışımlar, Strecker sentezi yoluyla hazırlanabilir ve domuz böbreği asilazının (düz zincirli substratlar için) veya Aspergillus oryzae (dallı yan zincirli substratlar için) kalıbından bir enzimin kullanılması, yüksek (85- % 90) verim. Tepkimeye girmemiş başlangıç ​​malzemesi yerinde rasemize edilebilir, böylece bunu dinamik bir kinetik çözünürlük haline getirir.

Ek olarak, lipazlar hem akademik hem de endüstriyel ortamlarda kinetik çözünürlük için yaygın olarak kullanılmaktadır. Lipazlar, birincil alkolleri, ikincil alkolleri, sınırlı sayıda üçüncül alkolleri, karboksilik asitleri, diolleri ve hatta kiral alenleri çözmek için kullanılmıştır. Pseudomonas cepacia'dan (PSL) elde edilen lipaz , birincil alkollerin ayrıştırılmasında en yaygın kullanılanıdır ve aşağıda gösterilen birincil alkolleri kinetik olarak çözmek için bir asilleme maddesi olarak vinil asetat ile birlikte kullanılmıştır .

İkincil alkollerin ayrıştırılması için, pseudomonas cepecia lipaz (PSL-C), alkolün ( R ) -enantiyomerinin mükemmel ee'lerini oluşturmak için etkili bir şekilde kullanılmıştır . Açilleme ajanı olarak izopropenil asetatın kullanılması, moleküler elekler kullanılarak reaksiyondan etkin bir şekilde uzaklaştırılan yan ürün olarak aseton ile sonuçlanır .

Oksidasyonlar ve azalmalar

Fırıncı mayası (BY), a-stereojenik karbonil bileşiklerinin kinetik çözünürlüğü için kullanılmıştır. Enzim, bir enantiyomeri seçici olarak indirgeyerek, aşağıda gösterildiği gibi yüksek oranda enantiyo bakımından zengin bir alkol ve keton verir.

Fırıncı mayası, ikincil benzilik alkollerin oksidasyon yoluyla kinetik çözünürlüğünde de kullanılmıştır. Geri kazanılan alkolün mükemmel ee'leri rapor edilmiş olsa da, bunlar tipik olarak>% 60 dönüşüm gerektirir ve bu da verimin azalmasına neden olur. Fırıncı mayası, β-ketoesterlerin indirgenmesi yoluyla kinetik çözünürlükte de kullanılmıştır. Bununla birlikte, Noyori'nin bu makalenin ilerleyen kısımlarında ayrıntılı olarak açıklanan aynı alt tabakaları çözme başarısı göz önüne alındığında, bu pek bir kullanım görmedi.

Dinamik kinetik çözünürlük

Dinamik kinetik çözünürlük (DKR), başlangıç ​​materyali rasematı kolayca epimerize olabildiğinde meydana gelir ve reaksiyon sırasında tüm noktalarda esasen rasemik bir başlangıç ​​materyali karışımı ile sonuçlanır. Daha sonra, aktivasyona daha düşük bariyerli enantiyomer teorik olarak% 100'e kadar verim oluşturabilir. Bu, zorunlu olarak maksimum% 50 verime sahip olan standart kinetik çözünürlüğe zıttır. Bu nedenle dinamik kinetik çözünürlük, organik sentez için son derece pratik uygulamalara sahiptir. Gözlemlenen dinamikler Curtin-Hammett ilkesine dayanmaktadır . Her iki enantiyomerin tepkimeye olan bariyerinin epimerizasyon bariyerinden zorunlu olarak daha yüksek olması, rasemat içeren kinetik bir kuyu ile sonuçlanır. Bu, k _R > k _S için yazmaya eşdeğerdir ,

${\displaystyle \Delta G_{rac}<\Delta G_{R}^{\ddagger }<\Delta G_{S}^{\ddagger }}$

En son 2008'de DKR'nin teori ve pratik uygulamalarını detaylandıran bir dizi mükemmel inceleme yayınlandı.

Noyori asimetrik hidrojenasyon

Noyori asimetrik hidrojenasyon, ketonların iş dinamik kinetik çözünürlük çok iyi bir örnektir. Enantiomerik β-ketoester geçirebilen epimerizasyonu Ru [(R) -BINAP] X, tipik olarak, şekil, ve kiral katalizör seçimi ₂ X olduğu, halojen , enantiomerler birine uçları tercihen daha hızlı reaksiyona sokulması. Temsili bir reaksiyon için nispi serbest enerji aşağıda gösterilmiştir. Görülebileceği gibi, epimerizasyon ara ürünü serbest enerjide hidrojenasyon için geçiş durumlarından daha düşüktür, bu da hızlı rasemizasyon ve ürünün tek bir enantiyomerinin yüksek verimleri ile sonuçlanır.

Enantiyomerler , enantiyomerler arasında yer alan enerjik minimum olan ortak enolleri aracılığıyla birbirlerine dönüşürler . Gösterilen reaksiyon, yukarıda gösterilen anti ürünün % 93 ee örneğini verir . Çözücü seçiminin diastereo seçicilik üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğu görülmektedir, çünkü diklorometan ve metanolün her ikisi de belirli substratlar için etkinlik göstermektedir. Noyori ve diğerleri, hem ee hem de diastereomerik oranda (dr) geliştirilmiş yeni katalizörler geliştirdiler.

Genêt ve çalışma arkadaşları , yüksek derecede seçici asimetrik hidrojenasyonlar gerçekleştiren rutenyum kompleksleri oluşturan bir BINAP analoğu olan SYNPHOS'u geliştirdiler . Enantiomer Ru [SYNPHOS] Br ₂ kullanılarak, aşağıda gösterildiği gibi, seçici olarak hidrojene rasemik α-amino-β-ketoester enantiomer amino alkolleri ile gösterilmiştir (R) -SYNPHOS. 1,2- syn amino alkoller, benzoil korumalı amino bileşiklerinden hazırlanırken anti ürünler , aminin hidroklorür tuzlarından hazırlandı .

Fu açilasyon modifikasyonu

Son zamanlarda, Gregory Fu ve meslektaşları, etkili bir dinamik kinetik çözünürlük üretmek için önceki kinetik çözünürlük çalışmalarında bir değişiklik olduğunu bildirdiler. Sağda gösterilen rutenyum rasemizasyon katalizörünü ve onun düzlemsel kiral DMAP katalizörünü kullanarak Fu, aşağıda gösterildiği gibi% 99 ve% 93 ee'ye varan ikincil alkollerin dinamik kinetik çözünürlüğünü göstermiştir. Yaygın olarak kullanılan DMAP katalizörünün dinamik kinetik çözünürlüğe yönelik uygulamalarının daha da geliştirilmesi için çalışmalar devam etmektedir.

Enzimatik dinamik kinetik çözünürlükler

Bir dizi enzimatik dinamik kinetik çözünürlük bildirilmiştir. PSL kullanan başlıca bir örnek , asile edici ajan olarak trietilamin ve vinil asetat varlığında rasemik asiloidleri etkin bir şekilde çözer . Aşağıda gösterildiği gibi, ürün% 75 verim ve% 97 ee ile izole edildi. Bazın mevcudiyeti olmadan, düzenli kinetik çözünürlük meydana geldi ve% 92 ee'de>% 99 ee açillenmiş ürünün% 45 verimi ve% 53 başlangıç ​​materyali ile sonuçlandı.

Yüksek verimli olmasa da bir başka mükemmel örnek, (±) -8-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolinin kinetik çözünürlüğüdür. Toluen ve etil asetat içinde Candida antarctica lipaz B'ye (CALB) 3–24 saat süreyle maruz bırakıldığında , normal kinetik çözünürlük meydana gelir, bu da% 45 başlangıç ​​materyali verimiyle % 97 ee ve% 45 verim>% 97 ee açillenmiş amin ürünü ile sonuçlanır. . Bununla birlikte, reaksiyonun 40-48 saat karışmasına izin verildiğinde, rasemik başlangıç ​​materyali ve>% 60>% 95 ee açillenmiş ürün geri kazanılır.

Burada, reaksiyona girmemiş başlangıç ​​materyali , bir dimerik enamin yoluyla in situ olarak rasemizlenir ve enantiyopür asillenmiş amin ürününün% 50'den fazla veriminin geri kazanılmasıyla sonuçlanır.

Kemoenzimatik dinamik kinetik çözünürlükler

Başlangıç ​​materyalinin rasemizasyonunu gerçekleştirmek için bir kimyasal reaktif / katalizörden ve kemoenzimatik dinamik kinetik çözünürlükler adı verilen bir enantiyomer ile seçici olarak reaksiyona girmek için bir enzimden yararlanan bir dizi rapor edilmiş prosedür mevcuttur. Enantiopür (>% 95 ee) δ-hidroksilaktonlar üretmek için bir rutenyum katalizörü (rasemizasyon için) ile birlikte PSL-C kullanılmıştır.

Daha yakın zamanlarda, ikincil alkoller Bäckvall tarafından% 99'a varan verim ve ee>% 99'a kadar CALB ve bir rutenyum rasemizasyon kompleksi kullanılarak çözülmüştür.

İkinci tip bir kemoenzimatik dinamik kinetik çözünürlük, paladyum içeren bir alilik asetattan bir-alil kompleksini içerir . Burada rasemizasyon, asetat kaybı ile meydana gelir ve aşağıda gösterildiği gibi geçiş metali merkezi ile katyonik bir kompleks oluşturur. Paladyumun bu reaksiyonu kolaylaştırdığı gösterilmişken, rutenyumun da aşağıda gösterilen benzer bir reaksiyonu etkilediği gösterilmiştir.

Paralel kinetik çözünürlük

Paralel kinetik rezolüsyonda (PKR), rasemik bir karışım, genellikle tamamen farklı reaksiyon yolları yoluyla enantiyomerik olmayan iki ürün oluşturmak için reaksiyona girer. PKR ile, oluşan ürünler enantiyomer olmadığından, dönüştürme ve ee arasında hiçbir ödünleşim yoktur. PKR için bir strateji, daha az reaktif enantiyomeri (istenen kiral katalizöre doğru), ideal olarak yaklaşık olarak eşit bir reaksiyon hızı ile tercihli olarak reaksiyona giren ikinci bir reaksiyon koşulları grubuna tabi tutarak reaksiyon karışımından çıkarmaktır. Bu nedenle, her iki enantiyomer de farklı yollarda eşit oranlarda tüketilir. PKR deneyleri stereodiverjan, bölgesel olarak farklılaşan veya yapısal olarak farklı olabilir. Bugüne kadar bildirilen en yüksek verimli PKR'lardan biri , 1998'de Yoshito Kishi tarafından gerçekleştirildi ; Bir rasemik steroidal ketonun CBS indirgemesi , stereoselektif indirgemeyle sonuçlandı ve aşağıda gösterildiği gibi>% 99 ee'lik iki diastereomer üretildi.

PKR, enzim katalizörlerinin kullanılmasıyla da başarılmıştır. Mortierella isabellina NRRL 1757 mantarını kullanarak, rasemik p-ketonitrillerin indirgenmesi, yüksek enantiyopür p-ketonitriller verecek şekilde ayrılabilen ve yeniden oksitlenebilen iki diastereomeri verir. Bununla birlikte, son derece sentetik olarak kullanışlı paralel kinetik çözünürlükler gerçekten keşfedilmeyi bekliyor. Kabul edilebilir ee ve verimler veren bir dizi prosedür keşfedilmiştir, ancak oldukça seçici paralel kinetik çözünürlük veren ve basitçe bir şekilde seçici reaksiyonlar vermeyen çok az örnek vardır. Örneğin, Fu'nun 4-alkinlerin paralel kinetik çözünürlüğü, aşağıda gösterildiği gibi düşük verimde çok zenginleştirilmiş siklobutanon ve biraz enantioen zenginleştirilmiş siklopentenon verir.

Teoride, paralel kinetik çözünürlük, istenen her ürünü yalnızca bir enantiyomer verdiğinden, en yüksek ürün ee'lerini verebilir. Örneğin, her ikisi de s = 49 olan iki tamamlayıcı reaksiyon için,% 100 dönüşüm,% 50 verim ve% 96 ee ile ürünler verecektir. Bu aynı değerler, basit bir kinetik çözünürlük için s = 200 gerektirir. Hal böyle olunca da PKR'nin vaadi büyük ilgi görmeye devam ediyor. Kishi CBS indirimi, bu vaadi yerine getiren birkaç örnekten biri olmaya devam ediyor.

Ayrıca bakınız

• Kiral yardımcı maddeler
• Kiral havuz sentezi
• Kiral çözünürlük
• Enantiyoselektif sentez

Referanslar

daha fazla okuma

• Dinamik Kinetik Çözünürlükler. Bir MacMillan Grup Toplantısı. Jake Wiener Bağlantısı
• Dinamik Kinetik Çözünürlük: Asimetrik Senteze Güçlü Bir Yaklaşım. Erik Alexanian Süper Grup Toplantısı 30 Mart 2005 Bağlantı
• Dinamik Kinetik Çözünürlük: Sentezde Pratik Uygulamalar. Valerie Keller 3.Yıl Semineri 1 Kasım 2001 Link
• Kinetik Çözünürlük. David Ebner Stoltz Grup Edebiyat Semineri. 4 Haziran 2003 bağlantısı
• Kinetik Çözünürlükler. UT Southwestern Sunumu. bağlantı