Anaplastik büyük hücreli lenfoma - Anaplastic large-cell lymphoma

Anaplastik büyük hücreli lenfoma
Diğer isimler EKL
Anaplastik büyük hücreli lenfoma - kırpılmış - çok yüksek mag.jpg
Anaplastik büyük hücreli lenfomanın mikrografı . H&E lekesi .
uzmanlık hematoloji , onkoloji
Türler ALK-pozitif ALCL, ALK-negatif ALCL, primer kutanöz ALCL, meme implantı ile ilişkili ALCL

Anaplastik büyük hücreli lenfoma ( ALCL ), anormal T hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde çoğaldığı bir grup Hodgkin olmayan lenfoma anlamına gelir . Tek bir varlık olarak kabul edilen ALCL, en yaygın periferik lenfoma türüdür ve çocuklarda tüm periferik lenfomaların ~%10'unu temsil eder. ALCL insidansının Amerika Birleşik Devletleri'nde 100.000 kişi başına 0.25 vaka olduğu tahmin edilmektedir. Mikroskobik incelemede belirli temel histopatolojik özellikleri ve tümör belirteç proteinlerini paylaşan dört farklı anaplastik büyük hücreli lenfoma türü vardır . Bununla birlikte, dört tipin çok farklı klinik sunumları, gen anormallikleri, prognozları ve/veya tedavileri vardır.

ALCL, ALCL'yi tanımlayan en azından bazı pleomorfik hücrelerin varlığını gösteren ilgili dokuların mikroskobik histopatolojik incelemesine dayanarak tanımlanır . Bu "ayırt edici" hücreler anormal böbrek şekilli veya at nalı şekilli çekirdeklere , belirgin Golgi'ye sahiptir ve yüzey zarlarında CD30 tümör işaretleyici proteini eksprese eder . 2016 yılında, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ALCL'yi dört tipe ayırdı: ALK-pozitif ALCL (ALK + ALCL olarak da adlandırılır ), ALK-negatif ALCL (ALK - ALCL), primer kutanöz ALCL (pcALCL) ve meme implantı ile ilişkili ALCL (BIA-ALCL). DSÖ, BIA-ALCL'yi geçici olarak bir ALCL tipi olarak tanımlamıştır, yani gelecekteki çalışmaların böyle bir değişikliği desteklemesi durumunda yeniden tanımlamaya tabidir.

ALK-pozitif ve ALK-negatif ALCL, agresif sistemik lenfomalardır. Bir tarafından yapılan anormal ALK protein ekspresyon göre ayırt edilir somatik rekombinasyon olarak ALK geni . ALK, yani anaplastik lenfoma kinaz , kromozom 2 üzerinde bulunan ALK geninin bir protein ürünüdür. ALK-pozitif ALCL'de, ALK geninin bir kısmı , aynı veya farklı kromozom üzerindeki başka bir site ile birleşerek aşağıdakilerden oluşan bir kimerik gen oluşturur. yeni sitenin bir parçası ve ALK'nin aktivitesini kodlayan ALK geninin bir parçası . Bu kimerik gen , aşırı ALK aktivitesine sahip bir füzyon proteinini aşırı üretir. ALK olan serin / treonin-spesifik protein kinaz aktiviteleri olduğu PI3K / Akt / mTOR , Ras ile aktive edilmiş , ERK 'ler , Janus kinaz ile aktive edilen STAT proteinlerini ve diğer hücre sinyal de çeşitli genlerin ekspresyonu gibi yollar epigenetik mekanizmalar. Bu sinyal yollarının ve genlerin aktivasyonları, hücre büyümesini, çoğalmasını, hayatta kalmasını ve/veya maligniteyi destekleyen diğer davranışları uyarabilir. ALK-negatif ALCL, ALK translokasyonlarını içermemekle birlikte, değişken yüzdelerde, gelişimine katkıda bulunabilecek çeşitli translokasyonlara, yeniden düzenlemelere ve mutasyonlara sahiptir.

pcALCL ve BIA-ALCL, bir veya birkaç bölgeye lokalize olma eğiliminde olan çok daha az agresif lenfomalardır. pcALCL , deri altı dokulara infiltre olmadan veya diğer bölgelere yayılmadan tipik olarak dermis ile sınırlı olan tek veya daha az yaygın olarak multifokal cilt papülleri veya tümörleri olarak sunulur . Neoplastik hücreleri, çok nadir durumlarda, ALK-pozitif ALCL'dekilere benzer ALK genine sahip olanlar dahil olmak üzere bazı gen translokasyonlarını içerebilir . BIA-ALCL, bir meme implantından kaynaklanır ve çevresinde gelişir . Tipik olarak cerrahi implantasyondan yıllar sonra, implante edilen memenin çevresindeki bölgede bir deformasyon, dokusal değişiklik ve/veya ağrı olarak ortaya çıkar. Çoğu durumda, hastalık ilgili memede lokalizedir. BPI-ALCL, bir veya iki gende ara sıra meydana gelen mutasyonlarla ilişkilidir, ancak gen translokasyonları veya yeniden düzenlemeleri ile ilişkili olduğu bildirilmemiştir.

ALK-pozitif anaplastik büyük hücreli lenfoma

Belirti ve bulgular

ALK-pozitif ALCL çoğunlukla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülür ve erkeklerde biraz daha yaygındır. Çoğu birey evre III veya IV (yani ilerlemiş) hastalık ile başvurur. Onlar kanıt sistemik gibi semptomlarının B semptomları gibi ateş , gece terlemesi ve kilo kaybı vakaların% 75'inde; mediastendekiler (%36 ) dahil olmak üzere lenf nodu büyümesi (%90 ); ve deride (%26), kemikte (%14), yumuşak dokularda (%15), akciğerde (%12) ve/veya karaciğerde (%8) lenfoma lezyonları . İmmünohistokimyasal analiz yapıldığında vakaların %40'ına kadarında kemik iliğinde tümör hücreleri bulunur . Merkezi sinir sisteminin tutulumu veya kandaki malign hücrelerin lösemi benzeri dolaşımı çok nadiren meydana gelir. Küçük çocukların ve ergenlerin %90'ına kadarı dahil olmak üzere çoğu hasta, tümör hücreleri tarafından eksprese edilen ALK füzyon proteinine karşı yönlendirilen dolaşımdaki otoantikorlara sahiptir .

Teşhis

ALK-pozitif ALCL, ilgili dokuların, tipik olarak lenf düğümlerinin histolojik ve immünolojik incelemeleri ile teşhis edilir. Bu dokular, değişken sayıda ALCL "belirgin" hücreye sahip lenfoma benzeri infiltratlara sahiptir, yani bir immünohistokimya tarafından saptandığı gibi CD30'u güçlü bir şekilde eksprese eden böbrek veya at nalı şeklinde çekirdekleri olan hücreler ve floresan in situ hibridizasyon ile saptandığı gibi bir ALK füzyon proteini . Bu hücreler infiltratlar boyunca dağılmıştır. WHO bu sızıntıları 5 patern halinde sınıflandırır: Tipik olarak birden fazla nükleol içeren büyük, değişken şekilli hücrelerden oluşan bir Ortak Patern (vakaların %60-70'i); Berrak sitoplazmalı küçük ila orta büyüklükteki neoplastik hücrelerden ve küçük kan damarlarının etrafında yoğunlaşan "ayırt edici" hücrelerden oluşan bir Küçük Hücre Modeli (vakaların %5-10'u); bol histiyositler (vakaların %10'u) ile birlikte küçük neoplastik hücrelerden oluşan bir Lenfohistiyositik Model ; mimarinin Hodgkin lenfomanın nodüler skleroz paternine benzediği bir Hodgkin-Benzeri Patern (vakaların %3'ü); ve az önce açıklanan modellerden iki veya daha fazlasını içeren bir Bileşik Model (vakaların %15'i). ALK'ya karşı dolaşan otoantikorun saptanması tanıyı destekler. Bu otoantikorların düşük seviyelerine sahip bireyler, tedaviden sonra tekrarlama riski altındadır.

Gen ve moleküler anormallikler

Vakaların %80-85'inde ALK-pozitif ALCL'de saptanan ALK, bir NPM1-ALK füzyon proteinidir. Bu bir füzyon yapılır NPM1 yapan gen, nükleofosmin 1 ile (5q35 olarak notated), pozisyon 35 kromozom 5 uzun ya da "q" kolu üzerinde yer alan, ALK kromozomunun kısa ya da "s" kolu üzerinde bulunan genin 2 (2;5)(p23;q35) olarak gösterilen kimerik bir gen oluşturmak üzere 23 konumunda (2p23 olarak not edilmiştir). Vakaların %13'ünde ALK , TPM3 geni ile veya vakaların <% 1'inde şu genlerin her biri için birleşir : TFG , ATIC , CLTC , TPM4 , MSN , RNF213 ( ALO17 olarak da adlandırılır ), MYH9 veya TRAF1 . Bu füzyon proteinlerinin tümünün , Giriş bölümünde belirtilen hücre sinyal yollarını aktive ederek ALK-pozitif ALCL'nin gelişimini ve ilerlemesini destekleyen yüksek ALK aktivitesine sahip olarak NPMI-ALK gibi davrandığı kabul edilir . ALK-pozitif lenfomaları olan bireylerin Of% 15 da sahip nokta mutasyonları içinde NOTCH1 geni. Bu anormalliklerin çoğunun zararlı olduğu düşünülse de, hepsi zararlı değildir. Örneğin, DUSP22 gen yeniden düzenlemeleri, ALK-pozitif (ayrıca ALK-negatif) ALCL'de olumlu sonuçlarla ilişkilidir.

Tedavi ve prognoz

Yüzde 10'dan fazla CD30-pozitif hücre içeren lezyonları olan kişilerde ALK-pozitif ALCL için önerilen bir indüksiyon tedavisi , brentuksimab vedotin (hücre öldürücü bir maddeye bağlanan bir anti-CD30 antikorundan oluşan bir ilaç, monometil auristatin E ); iki kemoterapi ilacı, siklofosfamid ve antrasiklin , doksorubisin ; ve kortikosteroid , prednizon . Bu rejim, bir çalışmada 48.2 aylık progresyonsuz sağkalım oranı ve diğer çalışmalarda beş yılda %70-90 genel sağkalım oranları verdi. 60 yaşından büyük ve her yaşta tıbbi açıdan uygun olmayan bireyler için standart CHOP rejimi (siklofosfamid, doksorubisin, prednizon ve kemoterapötik ajan, vinkristin ) kullanılır. Daha genç, tıbbi açıdan uygun bireyler için, CHOP rejimine kemoterapötik ajan etoposid eklenir (CHOP artı etoposid, "CHOEP" rejimi olarak adlandırılır). <%10 CD30 pozitif neoplastik hücre içeren lezyonları olan hastalarda bu hücreleri hedef alan brentuksimab vedotin kullanılmaz. Bunun yerine, hastalar antrasiklin bazlı bir kemoterapi rejimi ile tedavi edilir. 60 yaş ve altındaki hastalara siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon verilirken, 60 yaş altı hastalara CHOP artı etoposid veya diğer çeşitli yoğun kemoterapi rejimlerinden biri verilir. Yoğun kemoterapi rejimleri, %70-93'lük 5 yıllık genel sağkalım oranları verir. ALK-pozitif ALCL için radyasyon tedavisinin rolü belirsizdir, ancak ilaç rejimlerine tahammül edemeyen veya tam yanıt alamayan hastalarda ve organı tehdit eden veya yaşamı tehdit eden tümörlü infiltratları olan hastalarda kullanılmıştır. İndüksiyon tedavisini takiben tam bir remisyon sağlandıktan sonra otolog veya daha az tercihen allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonunun (kişilerin kendi kemik iliği, yani otolog veya bir donörün, yani allojenik kullanılarak transplantasyon) rolü de belirsizdir. Nükseden veya refrakter hastalığı olan bireyler, ilacı daha önce almamışlarsa veya önceki 6 ay içinde almamışlarsa brentuksimab vedotin ile tedavi edilirler. Küçük bir çalışma, bu rejimi kullanarak genel yanıt oranları, tam yanıt oranları ve 24 ayda hastalıksız sağkalım oranlarının sırasıyla %63, %45 ve %54 olduğunu bildirdi. Bu ilaca tam yanıt verenler ve bunu tolere edebilenler kemik iliği nakli ile tedavi edilir. Son olarak, bu tedavilerde başarısız olan veya nüks eden hastalara , GDP (yani gemsitabin , deksametazon ve sisplatin ), DHAP ve ICE gibi nükseden veya dirençli agresif B hücreli maligniteler için kullanılmış kurtarma tedavisi rejimleri verilir .

Krizotinib ve alektinib gibi ALK aktivitesini inhibe eden ilaçlar, ileri, refrakter ALK pozitif ALCL'li sınırlı sayıda hastada tam ve kısmi remisyon sağlamada başarılı olmuştur. Bu ve diğer ilaçlar, ALK-pozitif ALCL tedavisinde güvenlik ve etkinliği belirlemek için klinik deneylerden geçmektedir. (Aynı zamanda, bakınız kullanan ALK ALK pozitif lenfomaları inhibitörlerinin klinik deneyler ve klinik denemeler bu ALK-pozitif kanser kullanım ALK inhibitörleri ).

ALK-negatif anaplastik büyük hücreli lenfoma

Belirti ve bulgular

ALK-pozitif ALCL'den farklı olarak, ALK-negatif ALCL yaşlı erişkinlerde (tanı anındaki medyan yaş: 55-60 yaş) ortaya çıkma eğilimindedir ve esas olarak lenf nodu tutulumu ile kendini gösterir; ALK-ALCL'li hastaların sadece %20'sinde deri, kemik ve yumuşak dokular gibi bölgelerde ekstra nodal hastalık mevcuttur. Bununla birlikte, çoğu kişi (~%67), neoplastik infiltratların çoklu lenf nodu lokasyonlarında ve/veya ekstra nodal bölgelerde meydana geldiği ileri evre III veya IV hastalığı ile başvurur. Bu tip ALCL'de ALK otoantikorları bulunmaz. ALK-negatif ALCL'nin prognozunun genellikle ALK-pozitif ALCL'den daha kötü olduğu belirtilir, ancak bu, ALK-negatif hastalığın ortaya çıktığı ileri yaş ve ileri evreyi yansıtabilir: yaş ve derece uyumlu ALK-pozitif ile ALK-pozitifini karşılaştıran çalışmalar. ALK-negatif ALCL hastaları prognozlarda çok az farklılık gösterir.

Teşhis

ALK-negatif ALCL'nin histolojisi, ALK-pozitif ALCL'ye benzer şekilde, CD30'u güçlü bir şekilde eksprese eden "ayırt edici" hücrelerden oluşur. Ancak, ALK-pozitif ALCL'den farklı olarak, ALK-negatif ALC, farklı morfolojik modellere düşmez. Bu hastalığın histolojik yapısı, diğer CD30-pozitif T hücreli lenfomalar veya Hodgkin lenfomanın nodüler skleroz formu ile örtüşebilir ve ayırt edilmesi zor olabilir . ALK-negatif ALCL'nin ikinci lenfomalardan ayırt edilemediği vakalar en iyi şekilde başka türlü tanımlanmamış periferik T hücreli lenfoma (PTL, NOS) olarak teşhis edilir . ALK-negatif ALCL'nin histolojisi, çeşitli karsinomlar gibi T hücreli olmayan tümörlerle de örtüşebilir . Diferansiyel teşhis çok belirsiz durumlarda belirli markör proteinlerin ekspresyonu için tümör hücrelerini incelenerek yardımcı olabilir. Örneğin, CD56 , MUC1 (epitelyal membran antijeni için EMA olarak da adlandırılır) ve clusterin ve CD30'un güçlü üniform ekspresyonu, PTL, NOS üzerinden ALK-negatif ALCL tanısını desteklerken, değişken CD30 ekspresyonu ve T-hücresinin kapsamlı ekspresyonu reseptör proteinleri, ALK-negatif ALCL'ye göre PTCL-NOS'u tercih eder. Belirli gen anormalliklerinin saptanması da (bir sonraki bölüme bakın) bu hastalıkları ayırt etmeye yardımcı olabilir.

Gen ve moleküler anormallikler

ALK-negatif ALCL tümör hücreleri, kimerik genler tarafından yapılan ürünleri gösterir: vakaların %30'unda DUSP22 - IRF4 (bunların çoğu belirli bir bölgede kaynaştırılır ve DUSP22-FRA7H olarak adlandırılır ); TP63 - TBL1XR1 vakaların %8'inde; ve NFKB2 - ROS1 , NCOR2 -ROS1, NFKB2 - TYK2 veya nadir durumlarda PABPC4 -TYK2 . Ayrıca vakaların % 18'inde JAK1 ve/veya STAT3 genlerinde mutasyonlar gösterirler ; MSC vakaların% 15'inde geni ve NOTCH1 vakaların% 15 gen. Vakaların yaklaşık %24'ü kesilmiş bir ERBB4 genine sahiptir. DUSP22 gen yeniden düzenlemeleri, ALK-negatif ALCL'de olumlu sonuçlarla ilişkilendirilirken, TP63 gen düzenlemeleri, çeşitli kanserlerde genellikle daha kötü bir prognoz ile ilişkilendirilir. ALK-negatif anaplastik büyük hücrelerin aşın aşırı aktif STAT3 durumlarda ve% 47 JAK1 birçok durumda. Bu gen anormalliklerinin birçoğunun ALK-negatif ALCL gelişimine katkıda bulunduğu görülmektedir.

Tedavi ve prognoz

ALK-negatif ALCL'nin çeşitli tedavileri genellikle ALK-pozitif ALCL için kullanılanları takip eder. Ancak ALK-negatif bireyler daha sıklıkla yoğun tedavi gerektiren ileri bir hastalık evresinde bulunurlar. ALK-pozitif ALCL bölümündeki agresif tedaviler, Uluslararası Prognostik İndeksi puanı 2'nin üzerinde olan (özellikle 66 yaşın altındakiler) ile tanımlandığı gibi daha olumlu klinik ve tümör dokusu göstergelerine sahip hastalar dışında kullanılır . takip eden kemik iliği transplantasyonu için ilk tedaviden sonra tam bir remisyon elde edilmesi önerilir. Uluslararası T-Hücre Projesi, ALK-negatif ALCL'li 220 hastanın tedavisini bildirdi; 15'i sadece destekleyici bakım aldı, 168'i antrasiklin içeren kemoterapötik rejimlerle, 31'i antrasiklin artı etoposid içeren kemoterapötik rejimlerle, 6'sı diğer rejimlerle tedavi edildi; 16'sı yüksek doz kemoterapi artı otolog kök hücre kemik iliği transplantasyonu ve 4'ü sadece radyoterapi ile. Destekleyici tedaviden fazlasını alan 205 hastanın genel ve tam yanıt oranları sırasıyla %77 ve %63 idi. 52 aylık medyan takipten sonra, medyan progresyonsuz ve genel sağkalım süreleri sırasıyla 41 ay ve 55 aydı; 3 ve 5 yıllık progresyonsuz oranlar sırasıyla %52 ve %43; ve 3 ve 5 yıllık genel sağkalım oranları sırasıyla %60 ve %49 idi. Hem antrasiklin hem de etoposid içeren kemoterapi tedavileri, bir antrasiklin içeren ancak etoposid içermeyen (3 ve 5 yıllık genel sağkalım) kemoterapi tedavi rejimlerine kıyasla daha üstün genel sağkalım oranları (sırasıyla 3 ve 5 yıllık %76 ve %69) ile ilişkilendirilmiştir. oranları sırasıyla %56 ve %44). Son iki tip kemoterapi tedavi rejimi ile progresyonsuz sağkalım oranları kayda değer ölçüde farklı değildi.

Birincil kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma

Belirti ve bulgular

pcALCL kategorisinde en sık görülen ikinci lenfoma Kutanöz T hücreli lenfoma içeren kutanoz T hücresi lemfomaları lenfomatoid papülozis çeşitli sınır CD30-pozitif kutanoz T hücresi lemfomaları ve mikozis fungoides . pcALC için tanı anındaki medyan yaş 61'dir. Hastalığın erkek baskınlığı vardır ve Kafkas popülasyonlarında daha yaygın görünmektedir. pcALCL'li bireyler tipik olarak başlangıçta ciltte veya çok daha az sıklıkla lenf düğümleri veya çeşitli organlarda ortaya çıkan kırmızımsı kitleler ile kendini gösterir. Bu kitleler genellikle ülsere olan, çapı 2 cm'den büyük olan ve tek bir bölgede lokalize olan nodüller veya tümörlerdir. Bununla birlikte, vakaların %20'sinde birden fazla sitede ortaya çıkarlar. Yıllarca takip edilen yaklaşık %10 vakada, deri lezyonları olarak ortaya çıkan pcALCL, ekstrakutanöz bölgelere, özellikle bölgesel drene olan lenf düğümlerine ilerler . Bununla birlikte, aynı uzun süreler boyunca, hastalığın lezyonları, vakaların yaklaşık %50'sinde kısmen geriler, ancak daha sonra vakaların yaklaşık %40'ında nüks eder.

Teşhis

pcALCL lezyonları , anaplazi, pleomorfizm ve böbrek ve at şekilli çekirdeklerin "Ayırt edici" hücre özelliklerine sahip büyük malign T-hücreleri veya boş hücreler (yani birçok T-hücresi reseptör proteininden yoksun hücreler ) sergiler. Bu lezyonlar genellikle dermis ile sınırlıdır, ancak çevredeki subkutan dokuya ve/veya epidermise yayılabilir . Nadiren, pirojenik varyantlar olarak adlandırılan lezyonlar, polimorfonükleer nötrofillerden zengindir . Neoplastik hücreler güçlü CD30 (vakaların% 100) ifade CD2 (% 78), CD4 (olguların 54-90%), sitotoksisite yardım diğer lenfomaları ayırt bu işaretleyici proteinleri ve diğer çeşitli işaretleyici proteinleri, kutanöz T-hücreli lenfomalar ve kanserler. Bu hücreler tipik olarak ALK negatif iken, nadir durumlarda ALK içeren füzyon proteinlerini eksprese ederler. İkinci vakalar, ALK-pozitif ALCL'ye kıyasla nispeten iyi huylu bir seyir gösterir ve ALK-pozitif ALCL'den ziyade pcALCL'nin varyantları olarak kabul edilir.

Gen ve moleküler anormallikler

ALK-negatif ALCL'ye benzer şekilde, pcALCL, DUSP22 (vakaların %20-30'u) ve TP63 (vakaların %5'i) genlerinde kromozomal yeniden düzenlemelere ve MSC (yani muskulin ) geninde (vakaların %6'sı) bir mutasyona sahiptir . 1993 ve 2019 arasında, Hollanda sicilinde ALK ifade eden 319 pcALCL vakasının 6'sı (yani %2) vardı. Bu vakaların üçü, ALK-pozitif ALCL'de baskın olan NPM1-ALK kimerik geninden kaynaklanırken, geri kalan üçü TRAF1 -ALK, ATIC-ALK veya TPM3 -ALK kimerik genlerinden kaynaklanmıştır. 6 hastanın tümü , ALK geninde ekson 20'de ALK'da tam olarak aynı kesme noktası bölgesini paylaştı .

Tedavi ve prognoz

Çoğu pcALCL bireyi, radikal cerrahi eksizyon ve/veya radyasyon terapileri ile etkin bir şekilde yönetilen izole lezyonlar ile başvurur; bu yaklaşım, lokalize hastalık için birinci basamak tedavi olarak kabul edilir . Bununla birlikte, yaygın hastalığı ve/veya çoklu doku tutulumu olan bireyler, ön saftaki tedaviye zayıf yanıt verir. Bunlar ve aynı zamanda birinci basamak tedaviden sonra nüks eden kişilerin daha fazla tedaviye ihtiyacı vardır. pcALCL'li 65 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, cerrahi eksizyonla tedavi edilen %95'i tam remisyon sağladı, ancak bunların %41'i 22 ay içinde nüksetti, cerrahi artı radyoterapi ile tedavi edilen hastaların %64'ü 55 ay içinde tekrarlayan hastalık geliştirdi. Bu hastalığı olan 135 hastanın başka bir çalışmasında, %39'unda ciltle sınırlı relapslar görüldü, %15'inde deri dışı hastalık gelişti ve %9'u sonunda pcALCL'den öldü. Dirençli, tekrarlayan ve/veya yaygın hastalığı olan bireyler daha agresif bir şekilde tedavi edilmiştir. Çeşitli çalışmalarda, bu tür 13 hastadan 10'u kemoterapötik ajan olan metotreksat ile tedaviye 4 hafta içinde yanıt verdi ; 16 hastadan 10'u, anti-CD30 monoklonal antikoru, brentuksimab verdotin ile tedavi edildiğinde cilt lezyonlarında tam remisyon elde etti ve agresif kemoterapötik CHOP rejimi ile tedavi edilen 53 hastanın 48'i tam yanıt aldı. Bununla birlikte, bu hastaların çoğunda dört ay içinde tekrarlayan hastalık gelişti. Şu anda önerildiği gibi, brentuksimab vedotin, başlangıçta yaygın sistemik hastalığı tedavi etmek için kullanılır; brentuksimab verdotine yanıt vermeyen hastaları tedavi etmek için CHOP veya benzer rejimlerle agresif kombinasyon kemoterapisi yerine tek bir kemoterapötik ilaç kullanılır; agresif kemoterapi rejimleri, yaygın nodal ve/veya viseral hastalık ve diğer rejimlerde başarısız olan hastalıkları tedavi etmek için kullanılır; ve bunu destekleyen çok az veri olmasına rağmen, sistemik tedavide ilerlemiş çoklu relapsları olan hastalar için allojenik kemik iliği transplantasyonu kullanın. Tedavi türünden bağımsız olarak nüksler yaygındır. pcALCL, yüzde 55'lik tahmini bir beş yıllık hatasız hayatta kalma oranına sahiptir. Bununla birlikte, hastalığın 10 yıllık genel sağkalım oranı %90'dır. Tipik olarak bacak tutulumu daha kötü bir prognoza işaret eder: diğer bölgelerdeki hastalık için yüzde 96'ya kıyasla yüzde 76'lık bir hastalığa özgü sağkalım oranına sahiptir. Deri lezyonları olan hastalarda tek başına lokal düğümlerin tutulumu, olumsuz bir prognoza işaret ediyor gibi görünmemektedir.

Meme implantı ile ilişkili anaplastik büyük hücreli lenfoma

Belirti ve bulgular

BIA-ALCL, cerrahi implantasyondan 9 ila 10 yıl ( ortalama süre) sonra gelişen silikon dolgulu ve salin dolgulu meme implantlarının bir komplikasyonudur . İlk olarak 1997'de tanımlanan, dokulu yüzeye sahip implantlara sahip bireylerde BIA-ACLC prevalansının 30.000'de 1 olduğu, düz yüzeyli implantı olan veya implantı olmayan kişilerde görülme riskinin 70 kat daha düşük olduğu tahmin edilmektedir. hiç (yani başka bir ALCL tipine sahip hastalarda). Bu ilişkiler, BIA-ACLC'nin yalnızca dokulu implantları olan hastalarda olmasa da öncelikle geliştiğini kuvvetle önerir. Bununla birlikte, her durumda, birçok araştırmacı, BIA-ALCL'nin meme implantlarının yeterince tanınmayan, yanlış teşhis edilen ve eksik bildirilen bir komplikasyonu olduğundan şüphelenmektedir. BIA-ALCL'li bireylerin üçte ikisi, etkilenen memede şişlik, rahatsızlık ve/veya (nadiren) ağrı ile başvurur. Bunun nedeni , meme implantı yüzeyi ile çevresinde büyüyen fibröz kapsül arasında biriken bir efüzyonun (yani sıvının) neden olduğu bir tümör kütlesinin ve/veya şişmenin gelişmesidir . Efüzyon sıvısı tipik olarak beyaz kan hücreleri , tümör hücreleri ve yüksek düzeyde protein içerir. Hastaların %30'unda meme şişmesine ek olarak veya buna ek olarak memede kitle, % 20'sinde koltuk altı veya göğüs klavikula kemiklerinde büyümüş lenf nodları ve/veya küçük bir yüzdesinde lezyonlar mevcuttur. daha uzak dokular. Nadiren, hastalar ilgili memede veya çevresinde deri döküntüsü veya kaşıntı ile başvurdu. Ann Arbor evreleme sistemini kullanarak, hastaların %83'ünde Evre 1 lokalize hastalık bulunurken, hastaların kalan %10, 0 ve %7'si normalde sırasıyla daha agresif Evre II, III veya IV hastalıklar olarak kabul edilir. Bu nedenle, bireylerin yaklaşık %17'si, orijinal meme implant bölgesinden yakındaki lenf düğümlerine, kapsülün dışındaki alanlara veya daha uzak dokulara yayılan daha agresif bir hastalık ile başvurur.

Teşhis

BIA-ALCL'li bireylerin çoğunda, etkilenen memede implant çevresinde kalınlaşmış bir kapsül ve kapsül ile implant arasında efüzyon sıvısı bulunur. Neoplastik hücreler, kapsül ve efüzyonda bulunur ve tipik olarak bununla sınırlıdır. Kapsüllerin histolojik incelemesi, büyük anaplastik hücreleri gösterir, ancak ALCL "ayırt edici özelliğinin" tüm özelliklerine sahip hücrelerin saptanması genellikle zordur. Bu neoplastik hücrelere ek olarak, kapsül lezyonları, bazen teşhisi zorlaştıran büyük bir fazlalıkta, küçük lenfositler , histiyositler ve granülositler gibi çeşitli malign olmayan hücreler içerir (granülositler çoğunlukla eozinofillerdir ). Palpe edilebilen kitlelerin histolojisi farklı bir patolojik tablo sergiler: tümör kitleleri, fibrotik ve kronik inflamatuar hücre arka planı içinde bol sitoplazmaya ve anormal şekilli çekirdeklere sahip büyük neoplastik hücrelerden oluşan alanlarla aralıklı nekroz veya fibröz dokudan oluşan multinodüler alanlara sahiptir . Yine, tipik ALCL-tanımlayıcı "ayırt edici" hücrelerin bu kitlelerde bulunması zor olabilir. Efüzyonlar, düzensiz şekilli çekirdeklere, belirgin nükleollere ve bol sitoplazmaya sahip, bol, düzgün görünen, kohezyonsuz büyük hücreler gösterir . Meme implantının dışındaki hastalıklı lenf düğümlerinin ve dokuların histolojisi ve patolojik özellikleri, ALK-negatif ALCL'de görülenlerden ayırt edilemez. Kapsüllerdeki, efüzyonlardaki ve dokulardaki neoplastik hücreler, CD30, CD4 (vakaların % 75-84'ü ), EMA (% 48-90 ), CD43 (%86-95), CD45 (%44-74) güçlü ve eşit şekilde eksprese eder. ve çok daha az sayıda vakada çeşitli diğer işaretleyici proteinler. Bu hücreler ALK eksprese etmez ve sıklıkla T hücrelerinin karakteristik yüzey işaretleyici proteinlerinden yoksundur. Bu belirteçlerin durumunun belirlenmesi, hastalığın teşhisine yardımcı olur.

Gen ve moleküler anormallikler

BIA-ALCL'de hiçbir kromozom translokasyonu, kimerik gen veya füzyon proteini tanımlanmamıştır, ancak hastalıktaki neoplastik hücrelerin , kromozom 19'un p kolundaki gen kopyalarında kazançlar ve gen kopyalarının kayıplarını içeren gen kopya sayısı varyasyonlarına sahip olduğu tarif edilmiştir. kromozom 10 ve 1'in p kollarında BIA-ALCL'deki neoplastik hücreler , vakaların %64'ünde STAT3 geninde mutasyonlar ve JAK1, JAK3, DNMT3A ve TP53 genlerinde mutasyon raporları gösterir . BIA-ALCL'nin gelişimi, sıklıkla öne sürülmüştür, en azından kısmen , implanta karşı T-hücresinin indüklediği, iltihaplanmaya dayalı bir kanser tepkisi olabilir.

Tedavi ve prognoz

1) çok disiplinli bir uzman inceleme paneli, 2) Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı ve 3) Fransız Ulusal Kanser Enstitüsü (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) tarafından önerilen BIA-ALCL tedavi rejimleri çok benzerdir ve yaygın olarak kullanılır. , ve burada özetlenmiştir. BIA-ALCL evrelemesi , daha yaygın hastalıktan implant, kapsül ve efüzyonla sınırlı BIA-ALCL hastalarını belirlemek için yapılır. Evreleme tercihen katı tümörleri evrelemek için tasarlanmış TMN sistemini kullanır . Bu, BIA-ALCL'nin diğer lenfomalar gibi sıvı tümörlerden ziyade lokal olarak katı tümörler gibi ilerlediğini öne süren tarihsel verilere dayanmaktadır. BIA-ALCL hastalarında implant, kapsül ve ilişkili kitleler cerrahi olarak çıkarılır. İmplantın, tüm kapsülün ve herhangi bir kitlenin (negatif rezeksiyon sınırları bırakmalıdır ) çıkarılmasıyla tamamen eksize edilen lokalize hastalığı (örn. TMN evre 1A ila 2A) olan hastalara daha fazla tedavi uygulanmaz. Tüm BIA-ALCL hastalarının yaklaşık %85'i bu tedavi rejimini almaya hak kazanmalıdır. Rezeke edilemeyen göğüs duvarı invazyonu, bölgesel lenf nodu tutulumu (yani TMN Evre 2B ila 4) veya cerrahi sonrası rezidüel hastalığı olan hastalar , EPOCH , CHOP veya CHOP artı etoposid gibi agresif bir adjuvan kemoterapi rejimi alırlar . Alternatif olarak, immünoterapötik ilaç brentuksimab vedotin , tek başına veya yaygın hastalığı tedavi etmek için bir kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde başlangıç ​​tedavisi olarak kullanılabilir. Daha büyük çalışmalara ihtiyaç duyulsa da , vaka raporları brentuksimab vedotinin cerrahi eksizyondan sonra veya rezeke edilemeyen BIA-ALCL için birincil tedavi olarak etkili ön basamak monoterapisi olabileceğini düşündürmektedir. Rezeke edilemeyen göğüs duvarı invazyonu olan (NMN evre IIE) vakalarda radyasyon tedavisi kullanılmıştır. Değerlendirilen olgu sayısı az olmakla birlikte, kitlesi olmayan hastaların %93'ü, kitlesi olan hastaların %72'si tam remisyon elde etmiştir; ayrı meme kitlesine sahip hastalık için medyan sağkalım 12 yıldı ancak 12 yıldan fazlaydı ve ayrı meme kitlesi olmayan hastalarda çalışma süresi boyunca ulaşılmadı.

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar