sinaptogenez - Synaptogenesis
Sinaptojenez oluşumudur sinaps arasında nöronlar içinde sinir sistemi . Sağlıklı bir insanın ömrü boyunca meydana gelmesine rağmen , erken beyin gelişimi sırasında coşkulu sinaptogenez olarak bilinen bir sinaps oluşumu patlaması meydana gelir . Sinaptogenez, nöronlar ve sinapslar tarafından nöral büyüme faktörleri için rekabet nedeniyle belirli bir derecede sinaptik budamanın olduğu bireyin kritik döneminde özellikle önemlidir . Kritik dönemleri boyunca kullanılmayan veya engellenen süreçler, hayatın ilerleyen dönemlerinde normal bir şekilde gelişmeyecektir.
Sinir-kas kavşağının oluşumu
İşlev
Nöromuskular (NMJ) kolay manipülasyon ve gözlem için olanak sağlayan basit ve erişilebilir bir yapı sağlar ki en iyi karakterize edilmiş sinapsıdır. Sinapsın kendisi üç hücreden oluşur: motor nöron , miyofiber ve Schwann hücresi . Normal işleyen bir sinapsta, bir sinyal, nörotransmiter asetilkolini (ACh) serbest bırakarak motor nöronun depolarize olmasına neden olur . Asetilkolin, sinaptik yarıktan geçerek sarkolemma olan myofiberin plazma membranındaki asetilkolin reseptörlerine (AChR) ulaşır . AChR'ler iyon kanallarını açtıkça , zar depolarize olur ve kas kasılmasına neden olur. Tüm sinaps, birleşme yerini yalıtmak ve kapsüllemek için Schwann hücresi tarafından sağlanan bir miyelin kılıfıyla kaplıdır . Nöromüsküler sistemin ve merkezi sinir sisteminin bir diğer önemli parçası da astrositlerdir . Başlangıçta sadece nöronlara destek olarak işlev gördükleri düşünülürken, sinapsların işlevsel plastisitesinde önemli bir rol oynarlar.
Hücrelerin kökeni ve hareketi
Gelişim sırasında, üç germ tabakası hücre tipinin her biri, büyüyen embriyonun farklı bölgelerinden ortaya çıkar. Bireysel miyoblastlar mezodermden kaynaklanır ve çok çekirdekli bir miyotüp oluşturmak için birleşir. Miyotüp oluşumu sırasında veya kısa bir süre sonra, nöral tüpten gelen motonöronlar, miyotüp ile ön temaslar oluşturur. Schwann hücreleri nöral krestten çıkar ve aksonlar tarafından hedeflerine yönlendirilir. Ulaştıklarında, innervasyon yapan aksonların üzerinde gevşek, miyelinsiz bir örtü oluştururlar. Aksonların (ve ardından Schwann hücrelerinin) hareketi, miyotüp tarafından salınan nörotrofinleri aktif olarak arayan aksonun filamentli bir izdüşümü olan büyüme konisi tarafından yönlendirilir.
Sinir-kas kavşağında sinaps gelişiminin özel deseni, kasların çoğunun orta noktalarında innerve edildiğini gösterir. Aksonlar özellikle miyotüpün orta noktasını hedef alıyor gibi görünse de, birkaç faktör bunun geçerli bir iddia olmadığını ortaya koymaktadır. İlk aksonal temastan sonra, yeni oluşan miyotüp o innervasyon noktasından simetrik olarak büyümeye devam ediyor gibi görünüyor. AChR yoğunluğunun neden yerine aksonal temasın sonucu olduğu gerçeğiyle birleştiğinde, kas liflerinin yapısal paternleri hem miyotatik büyümeye hem de aksonal innervasyona bağlanabilir.
Motonöron ve miyotüp arasında oluşan ön temas, hemen hemen sinaptik iletimi oluşturur, ancak üretilen sinyal çok zayıftır. Schwann hücrelerinin, küçük molekül sinyalleri yoluyla spontan nörotransmitter salınımının miktarını artırarak bu ön sinyalleri kolaylaştırabileceğine dair kanıtlar vardır. Yaklaşık bir hafta sonra, hem sinaptik sonrası kas hücresinde hem de sinaptik öncesi motonöronda çeşitli farklılaşma tiplerini takiben tamamen işlevsel bir sinaps oluşur. Bu öncü akson çok önemlidir, çünkü onu takip eden yeni aksonlar, iyi kurulmuş sinapslarla temas kurma konusunda yüksek bir eğilime sahiptir.
sinaptik sonrası farklılaşma
Motonöron ile temasın ardından miyotüpteki en belirgin fark, sinapstaki miyotüpün plazma zarında artan AChR konsantrasyonudur. Bu artan AChR miktarı, sinaptik sinyallerin daha etkili iletilmesine izin verir ve bu da daha gelişmiş bir sinapsa yol açar. AChR'nin yoğunluğu > 10.000/μm 2 ve kenar çevresinde yaklaşık 10/μm 2'dir . Sinapstaki bu yüksek AChR konsantrasyonu, AChR'nin kümelenmesi, sinaptik sonrası çekirdeklerde AChR gen transkripsiyonunun yukarı regülasyonu ve sinaptik olmayan çekirdeklerde AChR geninin aşağı regülasyonu yoluyla elde edilir. Post-sinaptik farklılaşmayı başlatan sinyaller, doğrudan aksondan miyotüp'e salınan nörotransmiterler olabilir veya sinaptik yarık hücre dışı matrisinde aktive olan değişikliklerden kaynaklanabilir.
kümeleme
AChR, büyük ölçüde sinyal molekülü Agrin nedeniyle sinaptik sonrası zar içinde multimerizasyon yaşar . Motonöronun aksonu, sonunda AChR ilişkisine yol açan bir kaskadı başlatan bir proteoglikan olan agrin'i serbest bırakır. Agrin, sinaptik sonrası zarda kasa özgü bir kinaz ( MuSK ) reseptörüne bağlanır ve bu da sitoplazmik protein Rapsyn'in aşağı akış aktivasyonuna yol açar . Rapsyn, AChR birleşmesine ve multimerizasyonuna izin veren alanları içerir ve sinaptik sonrası zarda AChR kümelenmesinden doğrudan sorumludur: rapsin eksikliği olan mutant fareler, AChR kümeleri oluşturamaz.
Sinapsa özel transkripsiyon
Artan AChR konsantrasyonu, basitçe önceden var olan sinaptik bileşenlerin yeniden düzenlenmesinden kaynaklanmaz. Akson ayrıca sinapsın hemen altındaki miyonükleus içindeki gen ekspresyonunu düzenleyen sinyaller de sağlar. Bu sinyalleşme, AChR genlerinin transkripsiyonunun lokalize yukarı regülasyonunu ve bunun sonucunda lokal AChR konsantrasyonunda artış sağlar. Akson tarafından yayımlanan iki sinyal molekülleri gen-ilişkili peptid (kalsitonin CGRP ) ve neuregulin sonunda AChR genlerin transkripsiyonel aktivasyona neden kinazlar bir dizi tetikler.
ekstrasinaptik baskı
Sinaptik olmayan çekirdeklerde AChR geninin baskılanması, yeni oluşan sinaps tarafından üretilen elektrik sinyalini içeren aktiviteye bağlı bir süreçtir. Post-sinaptik zardaki artan konsantrasyona ek olarak ekstrasinaptik zardaki azaltılmış AChR konsantrasyonu, AChR'yi sinapsta lokalize ederek akson tarafından gönderilen sinyallerin aslına uygunluğunun sağlanmasına yardımcı olur. Sinaps, motonöron miyotüp ile temas ettikten hemen sonra girdileri almaya başladığından, akson hızla bir aksiyon potansiyeli oluşturur ve ACh'yi serbest bırakır. AChR'nin neden olduğu depolarizasyon, kas kasılmasını indükler ve aynı anda tüm kas zarı boyunca AChR gen transkripsiyonunun baskılanmasını başlatır. Bunun gen transkripsiyonunu uzaktan etkilediğine dikkat edin: sinaptik sonrası zar içine gömülü olan reseptörler, baskıya duyarlı değildir.
Sinaptik öncesi farklılaşma
Sinaptik öncesi farklılaşmayı düzenleyen mekanizmalar bilinmemekle birlikte, gelişen akson terminalinde sergilenen değişiklikler iyi karakterize edilmiştir. Sinaptik öncesi akson, sinaptik hacim ve alanda bir artış, sinaptik veziküllerde bir artış, aktif bölgede veziküllerin kümelenmesi ve sinaptik öncesi zarın polarizasyonunu gösterir. Bu değişikliklere nörotrofin ve kas hücrelerinden hücre adezyon molekülü salınımının aracılık ettiği düşünülür, böylece sinaptogenez sırasında motonöron ve miyotüp arasındaki iletişimin önemi vurgulanır. Sinaptik sonrası farklılaşma gibi, sinaptik öncesi farklılaşmanın da gen ekspresyonundaki değişikliklerin bir kombinasyonu ve önceden var olan sinaptik bileşenlerin yeniden dağılımından kaynaklandığı düşünülmektedir. Bunun kanıtı, sinaps oluşumundan kısa bir süre sonra vezikül proteinlerini eksprese eden genlerin yukarı regülasyonunun yanı sıra sinaptik terminaldeki lokalizasyonlarında görülebilir.
sinaptik olgunlaşma
Yeni aksonların önceden var olan bir sinapsta innerve etme eğiliminin yüksek olması nedeniyle, olgunlaşmamış sinapslar doğumda çok sayıda innerve edilir. Sinaps olgunlaştıkça, sinapslar, sinaps eliminasyonu adı verilen bir süreçte bir geri çekilme dışında tüm aksonal girdileri ayırır ve sonunda tüm aksonal girdileri. Ayrıca, sinaptik sonrası uç plaka daha derin büyür ve nörotransmitter alımı için mevcut yüzey alanını artırmak için invaginasyon yoluyla kıvrımlar oluşturur. Doğumda, Schwann hücreleri sinaps grupları üzerinde gevşek, miyelinsiz örtüler oluşturur, ancak sinaps olgunlaştıkça Schwann hücreleri tek bir sinapsa adanmış hale gelir ve tüm sinir-kas kavşağı üzerinde miyelinli bir kapak oluşturur.
Sinaps eliminasyonu
Sinaps eliminasyonu olarak bilinen sinaptik budama süreci, aksonlar arasındaki rekabeti içeren, muhtemelen aktiviteye bağlı bir süreçtir. Varsayımsal olarak, bir aksiyon potansiyeli üretecek kadar güçlü bir sinaps, iyi kurulmuş sinapsları güçlendirecek ve sürdürecek sinaptotrofinleri serbest bırakmak için doğrudan aksonun karşısındaki miyonükleusları tetikleyecektir. Bu sinaptik güçlendirme, zayıf sinapslara verilmez, dolayısıyla onları aç bırakır. Aynı zamanda, güçlü aktivite sergileyen sinapsa salınan sinaptotrofinlere ek olarak, sinaptik sonrası zarın depolarizasyonunun, daha zayıf aksonları engelleyen sinaptotoksinlerin salınmasına neden olduğu öne sürülmüştür.
Sinaps oluşumu özgüllüğü
Sinaptogenezin dikkate değer bir yönü, motor nöronların hızlı ve yavaş kasılan kas liflerini ayırt edebilmeleridir; hızlı kasılan kas lifleri "hızlı" motor nöronlar tarafından innerve edilir ve yavaş kasılan kas lifleri "yavaş" motonöronlar tarafından innerve edilir. Motonöronların aksonlarının bu özgüllüğü elde ettiği, biri aksonların innerve ettikleri kasları aktif olarak tanıdığı ve girdilere dayalı seçici kararlar aldığı, diğeri ise kas liflerinin daha belirsiz innervasyonunu gerektiren iki varsayımsal yol vardır. Seçici yollarda, aksonlar, hızlı veya yavaş kasılan kas lifleri tarafından spesifik olarak salınan faktörler veya sinyaller yoluyla lif tipini tanır. Ek olarak, seçicilik, aksonların, onları sonunda innerve edecekleri kas lifine bağlamak için önceden belirlenmiş olarak düzenlendiği lateral pozisyona kadar izlenebilir. Öngörülen seçici olmayan yollar, aksonların seyahat ettikleri matris tarafından hedeflerine yönlendirildiğini gösterir. Esasen akson için bir yol belirlenir ve aksonun kendisi karar verme sürecine dahil olmaz. Son olarak, aksonlar spesifik olmayan bir şekilde kas liflerini innerve edebilir ve kasların onları innerve eden aksonun özelliklerini kazanmasına neden olabilir. Bu yolda, "hızlı" bir motor nöron, herhangi bir kas lifini hızlı kasılan bir kas lifine dönüştürebilir. Sinaps oluşumu özgüllüğünde hem seçici hem de seçici olmayan yollar için kanıtlar vardır ve bu, sürecin birkaç faktörün bir kombinasyonu olduğu sonucuna yol açar.
Merkezi sinir sistemi sinaps oluşumu
Merkezi sinir sistemi (CNS) içindeki sinaptogenez çalışması NMJ'ninkinden çok daha yeni olmasına rağmen, NMJ'de öğrenilen bilgilerin CNS içindeki sinapslarla ilişkilendirilme sözü vardır. İki tür nöronal bağlantı arasında birçok benzer yapı ve temel işlev bulunur. En temel düzeyde, CNS sinapsı ve NMJ'nin her ikisi de, özel hücre dışı materyal içeren bir yarık ile postsinaptik zardan ayrılan bir sinir terminaline sahiptir. Her iki yapı da aktif bölgelerde lokalize kesecikler, sinaptik sonrası zarda kümelenmiş reseptörler ve tüm sinaptik yarığı kaplayan glial hücreler sergiler. Sinaptogenez açısından, her iki sinaps, iki hücre arasındaki ilk teması takiben sinaptik öncesi ve sonrası zarların farklılaşmasını sergiler. Bu, reseptörlerin kümelenmesini, aktif bölgelerde protein sentezinin lokalize yukarı regülasyonunu ve sinaps eliminasyonu yoluyla nöronal budamayı içerir.
Yapıdaki bu benzerliklere rağmen, iki bağlantı arasında temel bir fark vardır. CNS sinapsı kesinlikle nöronaldir ve kas liflerini içermez: bu nedenle CNS farklı nörotransmitter molekülleri ve reseptörleri kullanır. Daha da önemlisi, CNS içindeki nöronlar genellikle başarılı bilgi aktarımı için işlenmesi ve entegre edilmesi gereken birden fazla girdi alır. Kas lifleri tek bir girdi tarafından innerve edilir ve ya hep ya hiç şeklinde çalışır. CNS nöron bağlantılarının özelliği olan plastisite ile birleştiğinde, CNS devrelerinin giderek daha karmaşık hale gelebileceğini görmek kolaydır.
CNS'de sinaptogenezi düzenleyen faktörler
sinyalizasyon
NMJ'deki ana sinaptik sinyalleme yöntemi, nörotransmiter asetilkolin ve reseptörünün kullanılmasıdır. CNS homologu glutamat ve reseptörleridir ve özel öneme sahip olanlardan biri N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörüdür. NMDA reseptörlerinin aktivasyonunun, aşağı akış ürünlerinin aktivasyonu yoluyla sinaptogenezi başlattığı gösterilmiştir. Geliştirme sırasında artan NMDA reseptör aktivitesi seviyesi, ikincil bir sinyal görevi gören kalsiyum akışının artmasına izin verir. Sonunda, hemen erken genler (IEG) transkripsiyon faktörleri tarafından aktive edilir ve nöronal farklılaşma için gerekli proteinler çevrilir. NMDA reseptör işlevi, hipokampal nöronlardaki östrojen reseptörü ile ilişkilidir. Estradiol ile yapılan deneyler, östrojene maruz kalmanın sinaptik yoğunluğu ve protein konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırdığını göstermektedir.
Sinaptogenez sırasındaki sinaptik sinyalleşme sadece aktiviteye bağlı değildir, aynı zamanda nöronların bulunduğu ortama da bağlıdır. Örneğin, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) beyin tarafından üretilir ve gelişen sinaps içinde verici salınımının arttırılması, veziküllerin konsantrasyonunun artması ve kolesterol biyosentezi dahil olmak üzere çeşitli işlevleri düzenler. Kolesterol, sinaptogenez için esastır, çünkü oluşturduğu lipid yığınları, üzerinde sayısız sinyal etkileşiminin meydana gelebileceği bir iskele sağlar. BDNF-boş mutantlar, nöronal büyüme ve sinaps oluşumunda önemli kusurlar gösterir. Nörotrofinlerin yanı sıra hücre yapışma molekülleri de sinaptogenez için gereklidir. Genellikle sinaptik öncesi hücre yapışma moleküllerinin sinaptik sonrası ortaklarıyla bağlanması, sinaptogenezi kolaylaştıran uzmanlıkları tetikler. Gerçekten de, sinaptik sonrası zarda bulunan bir hücre yapışma molekülü olan nöroligini kodlayan genlerdeki bir kusur , otizm ve zeka geriliği vakalarıyla ilişkilendirilmiştir . Son olarak, birçok MMP'nin hedefi bu spesifik hücre yapışma molekülleri olduğundan , bu sinyalleme işlemlerinin birçoğu matris metalloproteinazlar (MMP'ler) tarafından düzenlenebilir .
morfoloji
CNS'de bulunan ve çoklu girdilere izin veren özel yapı , uyarıcı sinapsların son derece dinamik bölgesi olan dendritik omurgadır . Bu morfolojik dinamizm, sinaps oluşumunun düzenlenmesine izin veren aktin hücre iskeletinin spesifik düzenlenmesinden kaynaklanmaktadır. Dendritik dikenler üç ana morfoloji sergiler: filopodia, ince dikenler ve mantar dikenleri. Filopodia, diğer nöronların aksonlarıyla temasın başlatılması yoluyla sinaptogenezde rol oynar. Yeni nöronların filopodiaları, çoklu sinapslı aksonlarla ilişki kurma eğilimindeyken, olgun nöronların filopodiaları, diğer ortaklardan yoksun bölgelere yönelme eğilimindedir. Dikenlerin dinamizmi, filopodia'nın, glutamat reseptörlerinin ve sinaptik iletimin birincil bölgeleri olan mantar dikenlerine dönüştürülmesine izin verir.
Çevresel zenginleştirme
Çevresel zenginleştirme ile büyütülen sıçanlar , kontrollerden %25 daha fazla sinapsa sahiptir. Bu etki, ister doğumdan hemen sonra, ister sütten kesmeden sonra veya olgunluk döneminde daha uyarıcı bir ortam yaşansın, ortaya çıkar. Stimülasyon sadece piramidal nöronlar üzerinde sinaptogenezi değil, aynı zamanda yıldızsı olanları da etkiler .
Wnt protein ailesinin katkıları
( Wnt ) ailesi, gelişmekte olan embriyoda erken kalıp oluşumuna katkıda bulunan birkaç embriyonik morfojen içerir . Son zamanlarda, Wnt protein ailesinin daha sonraki sinaps oluşumu ve plastisite gelişiminde rolleri olduğunu gösteren veriler ortaya çıkmıştır . Sinaptogeneze Wnt katkısı hem merkezi sinir sisteminde hem de nöromüsküler kavşakta doğrulanmıştır .
Merkezi sinir sistemi
Wnt ailesi üyeleri, presinaptik ve postsinaptik terminal oluşumunu indükleyerek beyincikte sinaps oluşumuna katkıda bulunur . Bu beyin bölgesi üç ana nöronal hücre tipi içerir - Purkinje hücreleri , granül hücreler ve yosunlu lif hücreleri. Wnt-3 ekspresyonu, Purkinje hücre nörit büyümesine ve sinaps oluşumuna katkıda bulunur . Granül hücreleri, sinaptik ortakları yosunlu lif hücrelerinde akson yayılmasını ve dallanmasını teşvik etmek için Wnt-7a'yı eksprese eder. Wnt-7a'nın yosunlu lif hücrelerine retrograd salgılanması, mikrotübülleri yayarak büyüme konisi genişlemesine neden olur . Ayrıca, Wnt-7a retrograd sinyali , sinaptik aktif bölgeye sinaptik vezikülleri ve presinaptik proteinleri alır . Wnt-5a, postsinaptik granül hücreler üzerinde benzer bir işlevi yerine getirir; bu Wnt, yapı iskele proteini PSD-95'in reseptör montajını ve kümelenmesini uyarır .
Gelen hipokampus hücre elektriksel aktivite ile bağlantılı olarak Wnt'ler sinaps oluşumunu teşvik eder. Wnt7b, olgunlaşan dendritlerde ifade edilir ve Wnt reseptörünün Frizzled (Fz) ifadesi , hipokampusta sinaps oluşumu ile yüksek oranda artar. NMDA glutamat reseptörü aktivasyonu, Wnt2 ifadesini arttırır. NMDA aktivasyonu ve müteakip Wnt ekspresyonu nedeniyle uzun süreli güçlenme (LTP), postsinaptik aktif bölgede Fz-5 lokalizasyonuna yol açar. Ayrıca, NMDA reseptörünün aracılık ettiği LTP'den sonra Wnt7a ve Wnt2 sinyali, artan dendritik ağaçlandırmaya yol açar ve aktivitenin neden olduğu sinaptik plastisiteyi düzenler. Hipokampusta Wnt ifadesinin bloke edilmesi, dendritik ağaçlandırmayı ve ardından sinaptik karmaşıklığı azaltarak bu aktiviteye bağlı etkileri hafifletir.
nöromüsküler kavşak
Merkezi sinir sisteminde Wnt'lerin benzer etki mekanizmaları nöromüsküler kavşakta (NMJ) da gözlenir. Gelen Drosophila Wnt5 reseptör Derailed (DRL) içerisinde NMJ mutasyonlar sinaptik aktif bölgelerin sayısı ve yoğunluğu azaltır. Bu sistemdeki ana nörotransmitter glutamattır. Postsinaptik kas hücrelerinde glutamaterjik reseptörleri lokalize etmek için Wnt gereklidir . Sonuç olarak, Wnt mutasyonları , postsinaptik kas üzerindeki uyarılmış akımları azaltır .
Omurgalı NMJ'de, Wnt- 11r'nin motor nöron ifadesi , kas hücrelerinin postsinaptik yoğunluğunda asetilkolin reseptörünün (AChR) kümelenmesine katkıda bulunur. Wnt-3, kas lifleri tarafından eksprese edilir ve retrograd olarak motor nöronlara salgılanır. Motor nöronlarda Wnt-3, büyüme konisi genişlemesini, akson dallanmasını ve sinaptik vezikül kümelenmesini desteklemek için Agrin ile birlikte çalışır .