nörotrofin - Neurotrophin
| nörotrofin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | NGF | ||||||||
| Pfam | PF00243 | ||||||||
| InterPro | IPR002072 | ||||||||
| PROZİT | PDOC00221 | ||||||||
| SCOP2 | 1bet / SCOPE / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Nörotrofinler , nöronların hayatta kalmasını, gelişmesini ve işlevini indükleyen bir protein ailesidir .
Bunlar bir sınıfa ait olan büyüme faktörleri , salgılanmış , hayatta ayırt etme veya büyümesi, özellikle hücrelere sinyal proteinler. Nöronların hayatta kalmasını destekleyen nörotrofinler gibi büyüme faktörleri, nörotrofik faktörler olarak bilinir . Nörotrofik faktörler, hedef doku tarafından salgılanır ve ilişkili nöronun programlanmış hücre ölümünü başlatmasını engelleyerek hareket ederek nöronların hayatta kalmasını sağlar. Nörotrofinler ayrıca nöronları oluşturmak için progenitör hücrelerin farklılaşmasını da indükler .
Memeli beynindeki nöronların büyük çoğunluğu doğum öncesi olarak oluşturulmuş olsa da , yetişkin beyninin bazı kısımları (örneğin hipokampus ) , nörojenez olarak bilinen bir süreç olan nöral kök hücrelerden yeni nöronlar üretme yeteneğini korur . Nörotrofinler, nörojenezi uyarmaya ve kontrol etmeye yardımcı olan kimyasallardır.
terminoloji
Göre ABD Ulusal Kütüphanesi Tıp 'ın tıbbi konu başlıkları terimi nörotrofin ile eşanlamlı olarak kullanılabilir nörotrofik faktör , ancak terim nörotrofin daha genel dört yapısal olarak ilişkili faktörler için ayrılmıştır: sinir büyüme faktörü (NGF), beyin türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF), nörotrofin-3 (NT-3) ve nörotrofin-4 (NT-4). Terimi, nörotrofik faktör , genel olarak, bu dört nörotrofinlere gelir ligandlar GDNF ve siliyer nörotrofik faktör aralarında (CNTF), biyomoleküllerin . Nörotrofin-6 ve nörotrofin-7 de mevcuttur, ancak yalnızca zebra balıklarında bulunur .
fonksiyon
Omurgalı sinir sisteminin gelişimi sırasında birçok nöron gereksiz hale gelir (öldükleri, hedef hücrelere bağlanamadığı için vb.) ve yok edilirler. Aynı zamanda, gelişmekte olan nöronlar , hedef hücrelere temas eden akson büyümeleri gönderir . Bu tür hücreler, nöronların hayatta kalması için gerekli olan çeşitli spesifik nörotrofik faktörlerin salgılanmasıyla innervasyon derecelerini (akson bağlantılarının sayısı) kontrol eder. Bunlardan biri, sempatik ve embriyonik duyu nöronlarının bölünmesini ve farklılaşmasını uyaran bir omurgalı proteini olan sinir büyüme faktörüdür (NGF veya beta-NGF) . NGF çoğunlukla merkezi sinir sisteminin (CNS) dışında bulunur , ancak bunun için fizyolojik bir rol bilinmemekle birlikte yetişkin CNS dokularında hafif izler tespit edilmiştir. Ayrıca birkaç yılan zehirinde de bulunmuştur.
Periferik ve merkezi nöronlarda, nörotrofinler, sinir hücrelerinin hayatta kalması, farklılaşması ve bakımı için önemli düzenleyicilerdir. Sinir hücrelerinin canlı kalmasına yardımcı olmak için sinir sistemine salgılanan küçük proteinlerdir. Nörotrofinlere bağlanabilen iki farklı glikozile reseptör sınıfı vardır . Bu iki protein, tüm nörotrofinlere bağlanan p75 (NTR) ve her biri farklı nörotrofinlere özgü olan Trk alt tipleridir . Yukarıda bildirilen yapı , simetrik bir kristal yapı oluşturan, glikosile edilmiş p75'in (NRT) ektodomainine komplekslenen nörotrofin-3'ün (NT-3) 2.6 A çözünürlüklü kristal yapısıdır.
alıcılar
İki sınıf vardır reseptörler : nörotrofinler için p75 ve "Trk" aile içinde tirozin kinazlar reseptörlerinin.
Türler
Sinir büyüme faktörü
Prototipik büyüme faktörü olan sinir büyüme faktörü (NGF), bir nöronun hedef hücresi tarafından salgılanan bir proteindir. NGF, sempatik ve duyusal nöronların hayatta kalması ve bakımı için kritik öneme sahiptir . NGF, hedef hücrelerden bağlanmadığını serbest ve kendi yüksek afinite reseptörü aktive edilir TrkA nöron üstündeki ve duyarlı nöron içine alınır. NGF/TrkA kompleksi daha sonra nöronun hücre gövdesine geri gönderilir . NGF'nin akson ucundan somaya olan bu hareketinin , nöronların uzun mesafeli sinyalleşmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.
Beyinden türetilen nörotrofik faktör
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), orijinal olarak beyinde bulunan ancak aynı zamanda periferde de bulunan bir nörotrofik faktördür . Spesifik olmak gerekirse, merkezi sinir sistemi ve periferik sinir sisteminin belirli nöronları üzerinde aktiviteye sahip bir proteindir ; mevcut nöronların hayatta kalmasını desteklemeye yardımcı olur ve aksonal ve dendritik filizlenme yoluyla yeni nöronların ve sinapsların büyümesini ve farklılaşmasını teşvik eder . Beyinde, öğrenme, hafıza ve yüksek düşünme için hayati önem taşıyan hipokampus , korteks , beyincik ve bazal ön beyin alanlarında aktiftir . BDNF, NGF'den sonra ve nörotrofin-3'ten önce karakterize edilecek ikinci nörotrofik faktördü.
BDNF, nörojenezi uyaran en aktif maddelerden biridir. BDNF yapma yeteneği olmadan doğan fareler, beyin ve duyusal sinir sisteminde gelişimsel kusurlara maruz kalırlar ve genellikle doğumdan hemen sonra ölürler, bu da BDNF'nin normal sinir gelişiminde önemli bir rol oynadığını düşündürür .
Adına rağmen, BDNF aslında sadece beyinde değil, bir dizi doku ve hücre tipinde bulunur. Ekspresyon retinada, CNS'de, motor nöronlarda, böbreklerde ve prostatta görülebilir. Egzersizin BDNF miktarını arttırdığı ve bu nedenle nöroplastisite için bir araç görevi gördüğü gösterilmiştir.
nörotrofin-3
Nörotrofin-3 veya NT-3, nörotrofinlerin NGF ailesindeki bir nörotrofik faktördür. Periferik ve merkezi sinir sisteminin belirli nöronları üzerinde aktiviteye sahip olan bir protein büyüme faktörüdür ; mevcut nöronların hayatta kalmasını ve farklılaşmasını desteklemeye yardımcı olur ve yeni nöronların ve sinapsların büyümesini ve farklılaşmasını teşvik eder . NT-3, NGF ve BDNF'den sonra karakterize edilecek üçüncü nörotrofik faktördür.
NT-3, reseptör tirozin kinaz nörotrofin reseptörlerinden ikisini ( TrkC ve TrkB ) aktive etme yeteneği göz önüne alındığında, uyarma potansiyeline sahip nöron sayısı bakımından nörotrofinler arasında benzersizdir . NT-3 yapma yeteneği olmadan doğan fareler , proprioseptif ve mekanoreseptif duyu nöronlarının alt kümelerinde kayıplara sahiptir.
nörotrofin-4
Nörotrofin-4 (NT-4), ağırlıklı olarak TrkB reseptörü tirozin kinaz yoluyla sinyal veren bir nörotrofik faktördür . NT4, NT5, NTF4 ve NT-4/5 olarak da bilinir.
DHEA ve DHEA sülfat
Endojen steroidleri dehidroepiandrosteron (DHEA) ve sülfat esteri , DHEA sülfat (DHEA-S) olarak tespit edilmiştir küçük moleküllü agonistleri TrkA ve p75 NTR ile yüksek afinite "(yaklaşık 5 nM), ve dolayısıyla sözde mikronörotrofinler". DHEA'nın ayrıca TrkB ve TrkC'ye bağlandığı bulunmuştur, ancak TrkC'yi etkinleştirirken TrkB'yi etkinleştirememiştir. DHEA'nın , sinir sisteminin evriminde erken dönemde Trk reseptörlerinin atalarının ligandı olabileceği ve sonunda polipeptit nörotrofinlerin yerini aldığı öne sürülmüştür .
Programlanmış hücre ölümündeki rolü
Nöron gelişimi sırasında nörotrofinler büyüme, farklılaşma ve hayatta kalmada anahtar rol oynarlar . Ayrıca nöronların apoptotik programlanmış hücre ölümünde (PCD) önemli rol oynarlar . Nöronlardaki nörotrofik hayatta kalma sinyallerine, nörotrofinlerin ilgili Trk reseptörüne yüksek afiniteli bağlanması aracılık eder. Buna karşılık, nöronal apoptotik sinyallerin çoğuna p75NTR'ye bağlanan nörotrofinler aracılık eder . Beyin gelişimi sırasında ortaya çıkan PCD , nöroblastların ve farklılaşan nöronların çoğunun kaybından sorumludur . Bu gereklidir, çünkü gelişim sırasında optimal işlevi elde etmek için öldürülmesi gereken çok fazla nöron üretimi vardır.
Hem periferik sinir sisteminin (PNS) hem de merkezi sinir sisteminin (CNS) gelişiminde, p75NTR-nörotropin bağlanması , apoptozu düzenlemede önemli olan çok sayıda hücre içi yolu aktive eder . Pronörotropinler (proNT'ler), biyolojik olarak aktif bölünmemiş pro-peptidler olarak salınan nörotrofinlerdir . Düşük bir afinite ile p75NTR'ye bağlanan olgun nörotrofinlerin aksine, proNT'ler tercihen p75NTR'ye yüksek afinite ile bağlanır. p75NTR , sitoplazmik kuyruğunda bölündüğünde apoptotik bir yolu aktive eden bir ölüm alanı içerir . Bir proNT'nin (proNGF veya proBDNF) p75NTR'ye ve onun sortilin yardımcı reseptörüne (proNT'lerin ön alanına bağlanan) bağlanması, p75NTR'ye bağlı bir sinyal transdüksiyon kaskadına neden olur . p75NTR'nin bölünmüş ölüm alanı, c-Jun N-terminal kinazı (JNK) aktive eder . Aktive edilmiş JNK , c-Jun'u fosforile ettiği ve transaktive ettiği çekirdeğe yer değiştirir . c-Jun'un transaktivasyonu, proapoptotik faktörler TFF-a , Fas-L ve Bak'ın transkripsiyonu ile sonuçlanır . p75NTR aracılı apoptozda sortilin önemi, p75NTR eksprese eden nöronlarda sortilin ekspresyonunun inhibisyonunun proNGF aracılı apoptozu baskılaması ve proBDNF'nin p75NTR'ye bağlanmasının önlenmesi ve sortilin apoptotik eylemi ortadan kaldırması gerçeğiyle ortaya çıkar. p75NTR aracılı apoptozun aktivasyonu, Trk reseptörlerinin yokluğunda, aktive edilmiş Trk reseptörlerinin JNK kaskadını baskılaması gerçeğinden dolayı çok daha etkilidir.
Nörotrofinlerin yokluğunda TrkA veya TrkC reseptörlerinin ekspresyonu apoptoza yol açabilir, ancak mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. NGF (TrkA için) veya NT-3 (TrkC için) eklenmesi bu apoptozu önler. Bu nedenle TrkA ve TrkC'ye bağımlılık reseptörleri denir , çünkü apoptozu veya hayatta kalmalarını indüklemeleri, nörotrofinlerin varlığına bağlıdır. Esas olarak CNS'de bulunan TrkB'nin ifadesi apoptoza neden olmaz. TrkA ve TrkC lipid sallarında p75NTR ile birlikte lokalize olurken, bunun hücre zarında farklı bir şekilde yer alması nedeniyle olduğu düşünülmektedir .
PNS'de (NGF, NT-3 ve NT-4'ün esas olarak salgılandığı) hücre kaderi , tek bir büyüme faktörü (yani nörotrofinler) tarafından belirlenir . Bununla birlikte, CNS'de ( BDNF'nin esas olarak omurilik , substantia nigra , amigdala , hipotalamus , serebellum , hipokampus ve kortekste salgılandığı ) nöral aktivite ve nörotransmitter girişi dahil hücre kaderini daha fazla faktör belirler . CNS'deki nörotrofinlerin, hayatta kalmaktan ziyade nöral hücre farklılaşması ve işlevinde daha önemli bir rol oynadığı da gösterilmiştir . Bu nedenlerle, PNS'deki nöronlarla karşılaştırıldığında, CNS nöronları, gelişim sırasında tek bir nörotrofin veya nörotrofin reseptörünün yokluğuna daha az duyarlıdır; talamus ve substantia nigra'daki nöronlar dışında .
Gelişim sırasında farklı nörotrofinlerin kaybından etkilenen hem PNS hem de CNS'deki nöronal popülasyonları ve bu popülasyonların ne ölçüde etkilendiğini belirlemek için gen nakavt deneyleri yapıldı. Bu nakavt deneyleri, retina , kolinerjik beyin sapı ve omurilik dahil olmak üzere birkaç nöron popülasyonunun kaybıyla sonuçlandı . NGF nakavt farelerin dorsal kök gangliyonlarının (DRG), trigeminal gangliyonlarının ve üstün servikal gangliyonlarının çoğunluğunun kayıplarına sahip olduğu bulundu . Yaşayabilirlik bu farelerin zayıftı. BDNF-nakavt fareler, vestibüler gangliyonlarının çoğunluğunda kayıplara ve DRG, trigeminal gangliyon, nodoz petrosal gangliyon ve koklear gangliyonlarında orta derecede kayıplara sahipti . Ek olarak , CNS'de bulunan yüz motor nöronlarında da küçük kayıplar yaşadılar . Bu farelerin yaşayabilirliği orta düzeydeydi. NT-4-nakavt fareler, nodoz petrozal ganglionlarında orta derecede kayıplara ve DRG, trigeminal ganglionlarında ve vestibüler ganglionlarında küçük kayıplara sahipti . NT-4-nakavt farelerde ayrıca küçük yüz motor nöron kayıpları vardı. Bu fareler çok canlı idi. NT-3 nakavt fareler, DRG, trigeminal gangliyon, koklear gangliyon ve üstün servikal gangliyonlarının çoğunluğunda kayıplara ve orta derecede nodoz petrozal gangliyon ve vestibüler gangliyon kayıplarına sahipti . Ek olarak, NT-3-nakavt fareler, orta derecede spinal moronöron kayıplarına sahipti . Bu farelerin canlılığı çok zayıftı. Bu sonuçlar, farklı nörotrofinlerin yokluğunun, farklı nöron popülasyonlarının (esas olarak PNS'de) kaybına yol açtığını göstermektedir. Ayrıca, nörotrofin hayatta kalma sinyalinin yokluğu apoptoza yol açar.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- DevBio.com - 'Nörotropin Reseptörleri: Nörotrofin ailesi dört üyeden oluşur: sinir büyüme faktörü (NGF), beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), nörotrofin 3 (NT-3) ve nörotrofin 4 (NT-4)' (Nisan 4, 2003)
- Dr.Koop.com - 'Keşfedilen Nörolojik Hastalıklara İlişkin Yeni İpuçları: İki çalışma, bulguların yeni tedavilere yol açabileceğini öne sürüyor', Steven Reinberg, HealthDay (5 Temmuz 2006)
- Helsinki.fi - 'Nörotropik faktörler'
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Nörotrofinler
- [1] - Nörotrofin-3 resmi