Beyinden türetilen nörotrofik faktör - Brain-derived neurotrophic factor
Beyin türevi nörotrofik faktör ( BDNF ), ya da abrineurin , a, bir protein , insanlarda, ile kodlanan, bu BDNF geni . BDNF, kanonik sinir büyüme faktörü ile ilişkili olan büyüme faktörleri nörotrofin ailesinin bir üyesidir . Nörotrofik faktörler bulunan beyin ve çevre. BDNF ilk olarak 1982 yılında Yves-Alain Barde ve Hans Thoenen tarafından domuz beyninden izole edilmiştir.
İşlev
BDNF , merkezi sinir sistemi ve periferik sinir sisteminin belirli nöronları üzerinde etki ederek mevcut nöronların hayatta kalmasını desteklemeye yardımcı olur ve yeni nöronların ve sinapsların büyümesini ve farklılaşmasını teşvik eder . Beyinde, hipokampus , korteks ve bazal ön beyinde , yani öğrenme , hafıza ve yüksek düşünme için hayati önem taşıyan alanlarda aktiftir . BDNF ayrıca retinada , böbreklerde , prostatta , motor nöronlarda ve iskelet kasında eksprese edilir ve tükürükte de bulunur .
BDNF'nin kendisi uzun süreli bellek için önemlidir . Memeli beynindeki nöronların büyük çoğunluğu doğum öncesi olarak oluşturulmuş olsa da , yetişkin beyninin bazı kısımları, nörogenez olarak bilinen bir süreçte nöral kök hücrelerden yeni nöronlar üretme yeteneğini korur . Nörotrofinler, nörojenezi uyarmaya ve kontrol etmeye yardımcı olan proteinlerdir, BDNF en aktif olanlardan biridir. BDNF yapma yeteneği olmadan doğan fareler, beyin ve duyusal sinir sisteminde gelişimsel kusurlara maruz kalırlar ve genellikle doğumdan hemen sonra ölürler, bu da BDNF'nin normal nöral gelişimde önemli bir rol oynadığını düşündürür . BDNF ile yapısal olarak ilişkili diğer önemli nörotrofinler arasında NT-3 , NT-4 ve NGF bulunur .
BDNF, endoplazmik retikulumda yapılır ve yoğun çekirdekli veziküllerden salgılanır . Karboksipeptidaz E'yi (CPE) bağlar ve bu bağlanmanın bozulmasının, BDNF'yi yoğun çekirdekli veziküllere ayırma kaybına neden olduğu öne sürülmüştür. Fenotip BDNF için devre dışı bırakılmış farelerde doğum sonrası öldürücülüğü de dahil olmak üzere, şiddetli olabilir. Diğer özellikler arasında koordinasyon, denge, işitme, tat ve nefes almayı etkileyen duyusal nöron kayıpları bulunur. Nakavt fareler ayrıca serebellar anormallikler ve sempatik nöronların sayısında bir artış sergiler.
Bazı fiziksel egzersiz türlerinin insan beynindeki BDNF sentezini belirgin şekilde (üç kat) arttırdığı gösterilmiştir; bu, egzersize bağlı nörogenezden ve bilişsel işlevdeki gelişmelerden kısmen sorumlu olan bir fenomendir. Niasin , BDNF ve tropomiyozin reseptör kinaz B (TrkB) ekspresyonunu da yukarı regüle ediyor gibi görünmektedir .
Hareket mekanizması
BDNF, hücrelerin yüzeyinde bu büyüme faktörüne, TrkB ("İz B" olarak telaffuz edilir) ve LNGFR'ye ( p75 olarak da bilinen düşük afiniteli sinir büyüme faktörü reseptörü için ) yanıt verebilen en az iki reseptör bağlar . Alfa-7 nikotinik reseptörü de dahil olmak üzere çeşitli nörotransmitter reseptörlerinin aktivitesini de modüle edebilir . BDNF'nin reelin sinyalleme zinciri ile etkileşime girdiği de gösterilmiştir . Cajal-Retzius hücreleri tarafından reelin ekspresyonu, BDNF'nin etkisi altında gelişim sırasında azalır. İkincisi ayrıca nöronal kültürde reelin ifadesini azaltır.
TrkB
TrkB reseptörü, NTRK2 geni tarafından kodlanır ve TrkA ve TrkC'yi içeren bir tirozin kinaz reseptör ailesinin üyesidir . TrkB otofosforilasyonu , plastisiteyi düzenleyen ve hipoksik yaralanmayı takiben düzenlenemeyen, geniş ölçüde eksprese edilen aktiviteye bağlı nevrotik bir faktör olan BDNF ile ligand spesifik ilişkisine bağlıdır . BDNF-TrkB yolunun aktivasyonu, kısa süreli hafızanın gelişmesinde ve nöronların büyümesinde önemlidir.
LNGFR
Diğer BDNF reseptörü p75'in rolü daha az açıktır. TrkB reseptörü BDNF ile liganda özgü bir şekilde etkileşirken, tüm nörotrofinler p75 reseptörü ile etkileşebilir. p75 reseptörü aktive edildiğinde, NFkB reseptörünün aktivasyonuna yol açar . Bu nedenle, nörotrofik sinyal , Trk reseptörlerinin yokluğunda p75 reseptörünü eksprese eden hücrelerde hayatta kalma yollarından ziyade apoptozu tetikleyebilir . Son çalışmalar, TrkB reseptörünün (t-TrkB) kesilmiş bir izoformunun, p75 nörotrofin reseptörüne baskın bir negatif olarak hareket edebileceğini, p75'in aktivitesini inhibe ettiğini ve BDNF aracılı hücre ölümünü önleyebileceğini ortaya koymuştur.
İfade
BDNF proteini, insanlarda kromozom 11'de bulunan BDNF olarak da adlandırılan bir gen tarafından kodlanır. Yapısal olarak, BDNF transkripsiyonu, her biri 8 çevrilmemiş 5' ekzondan birini (I ila VIII) içeren farklı transkriptlere yol açan 8 farklı promotör tarafından kontrol edilir. 3' kodlama eksonuna eklenir . Ekson IV içeren mRNA'nın translasyonuna yol açan promotör IV aktivitesi, kalsiyum tarafından güçlü bir şekilde uyarılır ve esas olarak bir Cre düzenleyici bileşenin kontrolü altındadır, bu da transkripsiyon faktörü CREB için varsayılan bir rol ve BDNF'nin aktiviteye bağlı etkilerinin kaynağı olduğunu düşündürür. . BDNF ekson IV'e özgü ekspresyonu artırabilen nöronal aktivite yoluyla birden fazla mekanizma vardır. Uyarıcı aracılı nöronal uyarım, bir kalsiyum akışını tetikleyen NMDA reseptör aktivasyonuna yol açabilir . Erk , CaM KII/IV , PI3K ve PLC gerektiren bir protein sinyalleşme kaskadı aracılığıyla , NMDA reseptör aktivasyonu, BDNF ekson IV transkripsiyonunu tetikleyebilir. BDNF ekson IV ifadesi ayrıca TrkB aktivasyonu yoluyla kendi ifadesini daha fazla uyarabilir gibi görünmektedir. BDNF, sinaptik sonrası zardan aktiviteye bağlı bir şekilde salınır ve yerel TrkB reseptörleri üzerinde hareket etmesine ve Erk ve CaM KII/IV'ün de dahil olduğu sinyalleme kaskadlarına yol açabilen etkilere aracılık etmesine izin verir. Bu yolların her ikisi de muhtemelen Ser133'te CREB'nin kalsiyum aracılı fosforilasyonunu içerir, böylece BDNF'nin Cre düzenleyici alanı ile etkileşime girmesine ve transkripsiyonu yukarı doğru düzenlemesine izin verir. Bununla birlikte, NMDA aracılı reseptör sinyali, muhtemelen BDNF ekson IV ekspresyonunun yukarı regülasyonunu tetiklemek için gereklidir, çünkü normalde CREB ile CRE etkileşimi ve BDNF transkriptinin müteakip çevirisi, temel sarmal-ilmek-sarmal transkripsiyon faktörü proteini 2 ( BHLHB2) tarafından bloke edilir. ). NMDA reseptörü aktivasyonu, düzenleyici inhibitörün salınımını tetikleyerek, aktivitenin başlattığı kalsiyum akışına yanıt olarak BDNF ekson IV yukarı regülasyonunun gerçekleşmesine izin verir. Dopamin reseptörü D5'in aktivasyonu ayrıca prefrontal korteks nöronlarında BDNF ekspresyonunu da destekler .
BDNF genindeki yaygın SNP'ler
BDNF , rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 ve rs7124442 dahil ancak bunlarla sınırlı olmayan birkaç bilinen tek nükleotid polimorfizmine (SNP) sahiptir. 2008 yılı itibarıyla rs6265 en iyi araştırılmış olan SNP arasında BDNF geni
Val66Met
BDNF genindeki yaygın bir SNP , rs6265'tir. Kodlama dizisindeki bu nokta mutasyonu, 196 konumunda bir guaninden adenine geçiş, bir amino asit değişimi ile sonuçlanır: BDNF'nin prodomaininde bulunan Val66Met kodon 66'da valinden metiyonin değişimi. Val66Met insanlara özgüdür.
Mutasyon, mRNA'nın dengesini bozduğu ve onu bozulmaya meyilli hale getirdiği için, BDNF mRNA'nın normal translasyonuna ve hücre içi ticaretine müdahale eder. Translasyona uğrayan mRNA'dan kaynaklanan proteinler, amino asit değişimi prodomain'in sortilin'in bağlandığı kısmında meydana geldiğinden, normal olarak satılmaz ve salgılanmaz ; ve sortilin, normal insan ticareti için gereklidir.
Val66Met mutasyonu, hipokampal dokuda bir azalma ile sonuçlanır ve o zamandan beri öğrenme ve hafıza bozuklukları, anksiyete bozuklukları , majör depresyon ve Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklardan muzdarip çok sayıda bireyde rapor edilmiştir .
Bir meta-analiz, BDNF Val66Met varyantının serum BDNF ile ilişkili olmadığını gösterir.
Sinaptik iletimdeki rolü
glutamaterjik sinyalizasyon
Glutamat , beynin başlıca uyarıcı nörotransmitteridir ve salınımı , postsinaptik nöronların depolarizasyonunu tetikleyebilir . AMPA ve NMDA reseptörleri, glutamaterjik nörotransmisyonda yer alan ve uzun süreli güçlenme yoluyla öğrenme ve hafıza için gerekli olan iki iyonotropik glutamat reseptörüdür . Da AMPA alıcı aktivasyonu uçları sodyum girmesi ile depolarizasyona, NMDA reseptör hızlı ardışık ateşleme aktivasyon sodyum ek olarak kalsiyum girişini sağlar. NMDA reseptörleri aracılığıyla tetiklenen kalsiyum akışı, BDNF'nin yanı sıra LTP, dendritogenez ve sinaptik stabilizasyonda yer aldığı düşünülen diğer genlerin ekspresyonuna yol açabilir .
NMDA reseptör aktivitesi
NMDA reseptör aktivasyonu, yeni anıların oluşumunda yer alan aktiviteye bağlı moleküler değişikliklerin üretilmesi için esastır. Zenginleştirilmiş bir ortama maruz kaldıktan sonra, BDNF ve NR1 fosforilasyon seviyeleri, muhtemelen BDNF'nin diğer birçok etkilerine ek olarak NR1 alt birimlerini fosforile edebilmesinden dolayı aynı anda yukarı regüle edilir. BDNF'nin NMDA reseptör aktivitesini modüle etmesinin başlıca yollarından biri, özellikle PKC Ser-897 bölgesinde NMDA reseptörü bir alt biriminin fosforilasyonu ve aktivasyonudur. Bu etkinliğinin altında yatan mekanizma, her iki bağlıdır ERK ve PKC sinyal yollarının, tek tek etki her biri ve TrkB reseptör bloke edilmesi halinde bütün NR1 fosforilasyon aktivite kaybolur. PI3 kinaz ve Akt, aynı zamanda, NMDA reseptör fonksiyonunun BDNF ile indüklenen potansiyelizasyonunda da esastır ve her iki molekülün de tamamen elimine edilen reseptörü acBDNF'nin inhibisyonu, NR2B alt ünitesinin fosforilasyonu yoluyla NMDA reseptör aktivitesini de artırabilir . BDNF sinyali, TrkB reseptörünün (ICD-TrkB) hücre içi alanının otofosforilasyonuna yol açar. Otofosforilasyon üzerine Fyn , Src homoloji alanı 2 (SH2) aracılığıyla pICD-TrkB ile birleşir ve Y416 bölgesinde fosforile edilir. Aktive edildikten sonra Fyn, SH2 alanı aracılığıyla NR2B'ye bağlanabilir ve Tyr-1472 bölgesinin fosforilasyonuna aracılık edebilir. Benzer çalışmalar, Fyn'in hipokampusta bulunmamasına rağmen NR2A'yı da aktive edebildiğini ileri sürdü. Böylece BDNF, Fyn aktivasyonu yoluyla NMDA reseptör aktivitesini artırabilir. Bunun, BDNF aracılı NMDA reseptör aktivasyonunun terapötik ve fonksiyonel ilişkisini gösteren, hipokampustaki uzamsal bellek gibi süreçler için önemli olduğu gösterilmiştir.
Sinaps kararlılığı
BDNF, bellekle ilgili moleküler değişiklikleri teşvik etmek için NMDAR aktivasyonu üzerindeki geçici etkilere aracılık etmenin yanı sıra, yokluğunda sürdürülebilecek ve uzun vadeli sinaptik destek için ifadesine bağlı olmayan daha kararlı etkiler başlatmalıdır. AMPA reseptör ifadesinin, NMDA kanallarının ilk aktivasyonundan çok sonra düzenli olarak iletişim kuracak ve sinaps yapısını ve işlevini sürdürecek sinaps bileşenleri olduğu için, öğrenme ve hafıza oluşumu için gerekli olduğu daha önce belirtilmişti . BDNF TrkB reseptörü ile etkileşim yoluyla GluR1 ve GluR2 mRNA ekspresyonunu artırmak ve sinaptik lokalizasyonu teşvik edebilen GluR1 PKC ve CaMKII aracılı Ser-831 fosforilasyon yoluyla. Ayrıca BDNF'nin , NMDA reseptör aktivitesi üzerindeki etkileri aracılığıyla Gl1 aktivitesini etkileyebildiği de görülmektedir . BDNF, belirli bir NR2B antagonisti veya bir trk reseptörü tirozin kinaz inhibitörü varlığında ortadan kaldırılan bir etki olan tirozin830'un fosforilasyonu yoluyla GluR1'in aktivasyonunu önemli ölçüde arttırdı . Bu nedenle, BDNF'nin AMPA reseptörlerinin ekspresyonunu ve sinaptik lokalizasyonunu yukarı doğru düzenleyebildiği ve ayrıca NR2B alt birimi ile postsinaptik etkileşimleri yoluyla aktivitelerini artırabildiği görülüyor. Bu, BDNF'nin yalnızca NMDA reseptör aktivitesi üzerindeki etkileri yoluyla sinaps oluşumunu başlatma kabiliyetine sahip olmadığını, aynı zamanda kararlı hafıza işlevi için gerekli olan düzenli günlük sinyalleşmeyi de destekleyebildiğini göstermektedir.
GABAerjik sinyalizasyon
BDNF'nin yüksek nöronal uyarım seviyelerini koruduğu görünen bir mekanizma, GABAerjik sinyal aktivitelerini önlemektir . Glutamat beynin ana uyarıcı nörotransmitteri ve fosforilasyon normalde reseptörleri aktive ederken, GABA beynin birincil inhibitör nörotransmitteridir ve GABAA reseptörlerinin fosforilasyonu aktivitelerini azaltma eğilimindedir. Yabani tip farelerde bir tirozin kinaz inhibitörü veya bir PKC inhibitörü ile BDNF sinyalinin bloke edilmesi, GABAerjik inhibitör postsinaptik akımların (IPSC) genliğinde bir artışın aracılık ettiği spontan aksiyon potansiyeli frekanslarında önemli azalmalar üretti . BDNF nakavt farelerde benzer etkiler elde edilebilir, ancak bu etkiler BDNF'nin lokal uygulanmasıyla tersine çevrildi. Bu, BDNF'nin, TrkB ile ilişkisi yoluyla PKC'yi aktive ederek GABAerjik sinyallemenin sinaptik sonrası baskılanması yoluyla kısmen uyarıcı sinaptik sinyali arttırdığını göstermektedir. Aktive edildikten sonra, PKC, IPSC'lerin genliğini GABAA reseptör fosforilasyonu ve inhibisyonu yoluyla azaltabilir. Bu varsayımsal mekanizmayı desteklemek için, PKCε aktivasyonu, serin 460 ve treonin 461'de N-etilmaleimide duyarlı faktörün (NSF) fosforilasyonuna yol açarak, GABAA reseptör yüzey ekspresyonunu azaltan ve ardından inhibitör akımları azaltan ATPaz aktivitesini arttırır.
sinaptogenez
BDNF ayrıca sinaptogenezi geliştirir. Sinaptogenez , yeni sinapsların bir araya gelmesine ve eski sinapsların β- addusin tarafından çözülmesine bağlıdır . Addusinler, aktin filamentlerinin büyüyen uçlarını kaplayan ve stabil ve entegre hücre iskeleti ağları oluşturmak için başka bir hücre iskeleti proteini olan spektrin ile ilişkilerini destekleyen zar-iskelet proteinleridir . Aktinlerin sinaptik işlevde çeşitli rolleri vardır. Sinaptik öncesi nöronlarda, aktinler, nörotransmitter salınımını takiben sinaptik vezikül alımı ve vezikül iyileşmesi ile ilgilidir. Sinaptik sonrası nöronlarda dendritik omurga oluşumunu ve geri çekilmesini ve ayrıca AMPA reseptörünün yerleştirilmesi ve çıkarılmasını etkileyebilirler. Addusinler, C-terminallerinde, kapaklama aktivitelerini düzenleyen miristoillenmiş alanin bakımından zengin C kinaz substratı (MARCKS) alanına sahiptir. BDNF, ekleme yapan MRCKS alanına bağlanabilen, kapaklama aktivitesini inhibe edebilen ve dendritik omurga büyümesi ve demontajı ve diğer aktiviteler yoluyla sinaptogenezi teşvik edebilen PKC'yi yukarı doğru düzenleyerek kapaklama aktivitelerini azaltabilir.
Dendritogenez
BDNF'nin TrkB reseptörü ile tek bir dendritik segment üzerindeki lokal etkileşimi, PSD-95 kaçakçılığının diğer ayrı dendritlere ve ayrıca lokal olarak uyarılmış nöronların sinapslarına yönelik bir artışı uyarabilir. PSD-95 aktin-remodeling GTPase'lerini, lokalize Rac ve Rho olan PDZ etki bağlanmasıyla sinaps, kalirin omurgaların sayısını ve boyutunu arttırır. Bu nedenle, BDNF ile indüklenen PSD-95'in dendritlere ticareti, aktin yeniden şekillenmesini uyarır ve BDNF'ye yanıt olarak dendritik büyümeye neden olur.
nörogenez
BDNF, nörogenezde önemli bir rol oynar. BDNF, hücre sağkalımını artırarak beynin nörojenik tepkisine katkıda bulunan NSC'lerde ve NPC'lerde koruyucu yolları teşvik edebilir ve zarar verici yolları engelleyebilir. Bu, özellikle TrkB aktivitesinin baskılanmasının ardından belirginleşir. TrkB inhibisyonu, EGFP-pozitif yoğunlaştırılmış apoptotik çekirdekleri gösteren kortikal öncüllerde 2-3 katlık bir artışa ve parçalanmış kaspaz-3 için immünopozitif boyanmış kortikal öncüllerde 2-4 katlık bir artışa neden olur . BDNF, Akt aktivasyonu ve PTEN inaktivasyonu yoluyla NSC ve NPC çoğalmasını da teşvik edebilir . BDNF'nin nöronal farklılaşmanın güçlü bir destekleyicisi olduğunu gösteren birçok in vivo çalışma yapılmıştır. BDNF'nin lateral ventriküllere infüzyonu, yetişkin sıçan koku soğancığındaki yeni doğan nöron popülasyonunu iki katına çıkardı ve BDNF'nin viral aşırı ekspresyonu benzer şekilde SVZ nörojenezini artırabilir. BDNF, NSC/NPC geçişinde de rol oynayabilir. p35'i (CDK5R1) stabilize ederek , rahim içi elektroporasyon çalışmaları, BDNF'nin embriyonik sıçanlarda kortikal radyal göçü ~%230 oranında destekleyebildiğini ortaya çıkardı, bu etki trkB reseptörünün aktivitesine bağlıydı.
bilişsel işlev
Zenginleştirilmiş konut, egzersiz yapma ve multimodal uyaranlara maruz kalma fırsatı sağlar. Artan görsel, fiziksel ve bilişsel uyarım, yapısal veya moleküler aktiviteye bağlı değişiklikler üretebilen daha fazla nöronal aktivite ve sinaptik iletişime dönüşür. Çevresel uyaranlardan gelen duyusal girdiler, afferent bir yol boyunca hipokampa iletilmeden önce başlangıçta korteks tarafından işlenir, bu da zenginleştirmenin aktivite aracılı etkilerinin beyinde geniş kapsamlı olabileceğini düşündürür. BDNF ifadesi, çevresel zenginleştirme ile önemli ölçüde artırılır ve çevresel zenginleştirmelerin bilişsel süreçleri geliştirme yeteneğinin birincil kaynağı gibi görünmektedir. Çevresel zenginleştirme, sinaptogenezi, dendridogenezi ve nörojenezi geliştirerek çeşitli öğrenme ve hafıza görevlerinde performansın artmasına yol açar. BDNF, bu zenginleştirme kaynaklı süreçlerde yer alan diğer herhangi bir molekülden daha fazla yola aracılık eder ve kalsiyum aktivitesi tarafından güçlü bir şekilde düzenlenir ve bu da onu nöronal aktiviteye inanılmaz derecede duyarlı hale getirir.
hastalık bağlantısı
Çeşitli çalışmalar, BDNF ile depresyon , şizofreni , obsesif-kompulsif bozukluk , Alzheimer hastalığı , Huntington hastalığı , Rett sendromu ve demansın yanı sıra anoreksiya nervoza ve bulimia nervoza gibi durumlar arasında olası bağlantıları göstermiştir . Artan BDNF seviyeleri, sıçanlarda ventral tegmental alanda ifade edildiğinde opiat bağımlı benzeri bir ödül durumunda bir değişikliği indükleyebilir .
BDNF'nin çeşitli nörodejeneratif hastalıkları olan insanların merkezi sinir sistemine (CNS) verildiği 2002 klinik deneylerinin tümü başarısız olmuştu.
Şizofreni
Son zamanlardaki çok sayıda kanıt, şizofreni ve BDNF arasındaki bağlantıya işaret ediyor . BDNF'nin merkezi sinir sistemi (CNS) ve periferik sinir sistemi (PNS) nöronlarının hayatta kalması ve gelişim sırasında ve hatta gelişimden sonra sinaptogenez için kritik olduğu göz önüne alındığında , BDNF değişiklikleri şizofreni patogenezinde rol oynayabilir . BDNF, beynin birçok bölgesinde bulunur ve anıların oluşumunu desteklemede önemli bir rol oynar. Çalışma belleği ile ilgili olduğu bilinen bir alan olan şizofreni hastalarının dorsolateral prefrontal korteksinin kortikal tabakaları IV ve V'de BDNF mRNA seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir. Şizofreni hastaları sıklıkla çalışma belleğindeki bozukluklardan muzdarip olduğundan ve şizofrenik hastaların DLPFC'sinde BDNF mRNA seviyelerinin azaldığı gösterildiğinden, BDNF'nin bu CNS nörogelişimsel bozukluğunun etiyolojisinde bir rol oynaması kuvvetle muhtemeldir.
Depresyon
Maruz kalma stres ve stres hormonu kortikosteron azalttığı gösterilmiştir ifade maruz kalıcı ise bir nihai atrofi, bu potansiyel sıçanlarda BDNF ve hipokampus . Kronik depresyondan mustarip insanlarda hipokampus ve diğer limbik yapıların atrofisinin meydana geldiği gösterilmiştir . Ek olarak, BDNF için heterozigot olarak yetiştirilen, dolayısıyla ekspresyonunu azaltan sıçanların, benzer hipokampal atrofi sergilediği gözlemlenmiştir. Bu, depresyon gelişimi ile BDNF arasında etiyolojik bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Bunu destekleyen uyarıcı nörotransmitter glutamat , gönüllü egzersiz , kalori kısıtlaması , entelektüel uyarım ve antidepresanlar gibi depresyon için çeşitli tedaviler beyinde BDNF ekspresyonunu arttırır. Antidepresan ilaçların hipokampal atrofiye karşı koruduğuna veya tersine çevirdiğine dair kanıtlar var.
Alzheimer hastalığı
Ölüm sonrası analiz, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyin dokularında BDNF seviyelerinin düştüğünü gösterdi , ancak bağlantının doğası belirsizliğini koruyor. Çalışmalar, nörotrofik faktörlerin amiloid beta toksisitesine karşı koruyucu bir rolü olduğunu göstermektedir .
Epilepsi
Epilepsi ayrıca BDNF'deki polimorfizmlerle de ilişkilendirilmiştir. BDNF'nin beynin peyzajının gelişimindeki hayati rolü göz önüne alındığında, BDNF'den nöropatolojilerin gelişimi üzerinde oldukça fazla etki alanı vardır. Hem BDNF mRNA hem de BDNF protein seviyelerinin epilepside yukarı regüle olduğu bilinmektedir. BDNF, GABAA-reseptör aracılı sinaptik sonrası akımları inhibe ederek uyarıcı ve engelleyici sinaptik iletimi modüle eder. Bu, gözlemlenen yukarı düzenleme için potansiyel bir mekanizma sağlar.
yaşlanma
BDNF seviyeleri, hem erken gelişim evrelerinde hem de yaşamın sonraki evrelerinde yaşam boyu yüksek düzeyde düzenleniyor gibi görünmektedir. Örneğin, BDNF , soma boyutu ile birlikte dendrit oryantasyonu ve sayısı gibi morfolojik gelişim için kritik görünmektedir . Nöron morfolojisi, öğrenme ve motor becerilerin gelişimi gibi davranışsal süreçlerde kritik olduğu için bu önemlidir. Araştırmalar, BDNF ve TrkB (BDNF reseptörü) arasındaki etkileşimin dendritik büyümeyi indüklemede oldukça önemli olduğunu bildirmiştir ; bazıları, bu etkileşimin gerçekleşmesi için TrkB'nin başka bir molekül olan cdk5 tarafından fosforilasyonunun gerekli olduğunu belirtmişlerdir. Bu nedenle, nöron morfolojisinde düzenleyici olduğu için kritik bir gelişim döneminde yüksek BDNF ve aktif TrkB etkileşimi gerekli görünmektedir.
Gelişim evrelerinde BDNF'ye ihtiyaç duyulmasına rağmen, yaşlanma ile dokularda BDNF düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir. İnsan denekleri kullanan çalışmalar , BDNF'nin plazma seviyelerinin azalmasıyla hipokampal hacmin azaldığını bulmuştur . Bu, BDNF'nin mutlaka hipokampal hacmi etkilediği anlamına gelmese de, yaşlanma sırasında meydana gelen bilişsel gerilemenin bir kısmını açıklayabilecek bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.
Çeşitli
BDNF, strese karşı savunmasızlık, korku/travma hafızası ve travma sonrası stres bozukluğu gibi stresle ilişkili bozukluklar için kritik bir aracıdır.
BDNF genine yakın varyantların , vücut kitle indeksinin (BMI) iki çok geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmasında obezite ile ilişkili olduğu bulundu .
BDNF ve yüksek seviyelerde P maddesine artan kaşıntı ile ilişkili bulunmuştur egzama .
BDNF, uyuşturucu bağımlılığı ve psikolojik bağımlılığın düzenleyicisidir . Kötüye kullanılan ilaçlara kronik olarak maruz kalan hayvanlar , beynin ventral tegmental alanında (VTA) artan BDNF seviyeleri gösterir ve BDNF doğrudan farelerin VTA'sına enjekte edildiğinde, hayvanlar afyon bağımlısı ve psikolojik olarak bağımlı gibi davranırlar. .
BDNF, kısa süreli bir promotördür, ancak nöronal farklılaşmanın indükleyicisi olarak etkisinin bir sonucu olarak, uzun süreli bir ağrı duyarlılığı inhibitörüdür. Thr2Ile polimorfizmi, konjenital santral hipoventilasyon sendromu ile bağlantılı olabilir . BDNF ve IL-6, kemoterapi sonrası bilişsel bozulma (PCCI, kemo beyin olarak da bilinir) ve yorgunluğun patogenezinde rol oynayabilir .
Ayrıca bakınız
- Depresyonun epigenetiği § Beyin kaynaklı nörotrofik faktör
- Şizofreninin epigenetiği § BDNF Metilasyonu
- Tropomiyosin reseptör kinaz B § Agonistleri
Referanslar
Dış bağlantılar
- Cotman CW, Berchtold NC (28 Ocak 2004). "BDNF ve Alzheimer Hastalığı - Bağlantı Nedir?" . Alzforum: Canlı Tartışmalar . Alzheimer Araştırma Forumu. Arşivlenmiş orijinal 11 Ekim 2008 tarihinde . Erişim tarihi: 21 Ağustos 2008 .
- Patten-Hitt E (14 Haziran 2001). "Beyin Türevli Nörotrofik Faktör (BDNF)" . Bilim ekspresi . HDLighthouse, Huntington Hastalığı: Bilgi ve Toplum. Arşivlenmiş orijinal 25 Temmuz 2008 tarihinde . Erişim tarihi: 21 Ağustos 2008 .
-
Highfield R (18 Ekim 2007). "Beyin taramaları 'zihinsel gücü ortaya çıkarabilir ' " . Bilim . Telegraph.co.uk. Arşivlenmiş orijinal 31 Mayıs 2008 tarihinde . Erişim tarihi: 21 Ağustos 2008 .
Düşük BDNF aktivitesi dayanıklılığı artırır
- UCSC Genom Tarayıcısında insan BDNF genom konumu ve BDNF gen ayrıntıları sayfası .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P23560 de (beyin-türevi nörotrofik faktör) PDBe-KB .