trk reseptörü - Trk receptor

trk reseptörü
tanımlayıcılar
Sembol türkiye
InterPro IPR020777
membran 1342

Trk reseptörleri , memeli sinir sisteminde sinaptik gücü ve plastisiteyi düzenleyen bir tirozin kinaz ailesidir . Trk reseptörleri, nöronal hayatta kalma ve farklılaşmayı birkaç sinyal kaskadları yoluyla etkiler . Ancak bu reseptörlerin aktivasyonunun nöronların fonksiyonel özellikleri üzerinde de önemli etkileri vardır.

Trk reseptörlerinin ortak ligandları , sinir sisteminin işleyişi için kritik olan bir büyüme faktörleri ailesi olan nörotrofinlerdir . Bağlanma , bu moleküllerin yüksek oranda spesifiktir. Her tip nörotrofin, karşılık gelen Trk reseptörüne karşı farklı bağlanma afinitesine sahiptir . Trk reseptörlerinin nörotrofin bağlanmasıyla aktivasyonu, hücrelerin hayatta kalmasını ve diğer fonksiyonel düzenlemelerini teşvik eden sinyal kaskadlarının aktivasyonuna yol açabilir.

trk isminin kökeni

Kısaltması trk (sık sık karşımıza çıkmaktadır 'parça') anlamına gelir t ropomyosin r çifti donörlüğü k inase veya tirosin reseptör kinazı (olup " tirozin kinaz reseptörü" veya "tropomyosin- ilgili kinaz", yaygın olarak yanlış olmuştur).

Trk reseptörleri ailesi , tanımlanması ilk üyesi TrkA'nın keşfedilmesine yol açan onkogen trk için adlandırılmıştır . Başlangıçta kolon karsinomunda tanımlanan Trk , tiroid papiller karsinomlarında sıklıkla (%25) aktive olur . Onkogeni tarafından oluşturulan mutasyon olarak kromozom 1 ile sonuçlanmıştır füzyon ilk yedi eksonlar için tropomyosine ait transmembran ve sitoplazmik sonra bilinmeyen TrkA reseptörünün etki. Normal Trk reseptörleri , tropomyozin ile ilgili amino asit veya DNA dizilerini içermez .

Türler ve karşılık gelen ligandlar

En yaygın üç trk reseptörü türü trkA, trkB ve trkC'dir. Bu reseptör tiplerinin her biri, belirli nörotrofin tiplerine farklı bağlanma afinitesine sahiptir. Bu farklı reseptör tipleri tarafından başlatılan sinyalleşmedeki farklılıklar, çeşitli biyolojik tepkiler üretmek için önemlidir.

Trk reseptörlerinin nörotrofin ligandları işlenmiş ligandlardır, yani olgunlaşmamış formlarda sentezlenirler ve daha sonra proteaz bölünmesi ile dönüştürülürler . Olgunlaşmamış nörotrofinler yalnızca bir ortak p75NTR reseptörüne özgüdür . Bununla birlikte, proteaz bölünmesi, karşılık gelen Trk reseptörlerine daha yüksek afiniteye sahip olan nörotrofinler üretir. Bu işlenmiş nörotrofinler hala p75NTR'ye bağlanabilir, ancak çok daha düşük bir afinitede.

TrkA

TrkA ile kodlanan bir proteindir NTRK1 geni ve bağlanma için en yüksek afiniteye sahip , sinir büyüme faktörü NGF TrkA neden bir ligand-endüklü dimerizasyon için bu potansiyel bağlı sonra (NGF) otofosforilasyonu ve tirosin kinaz olan dönüş etkinleştirir segment Ras / MAPK yolağı ve PI3K / Akt yolağı . NGF bir nörotrofik faktördür ve NGF/TrkA etkileşimi hem lokal hem de nükleer eylemlerde, büyüme konilerini , motiliteyi ve nörotransmiterler için enzimlerin biyosentezini kodlayan genlerin ekspresyonunu düzenleyen kritik öneme sahiptir . Peptiderjik nosiseptif duyu nöronları çoğunlukla trkA'yı ifade eder ve trkB veya trkC'yi ifade etmez. TrkA reseptörü, inflamatuar artrit , keratokonus , fonksiyonel dispepsi gibi çeşitli hastalıklarla ilişkilidir ve bazı durumlarda aşırı ekspresyon kanser gelişimi ile bağlantılıdır. Nöroblastom gibi diğer durumlarda Trk A, kanser hücrelerinin bağlama bağlı bir şekilde terminal farklılaşmasını indükleme potansiyeline sahip olduğu için umut verici bir prognostik gösterge görevi görür.

TrkB

TrkB , beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve NT-4'ün bağlanmasına en yüksek afiniteye sahiptir . BDNF, merkezi sinir sistemindeki nöronların hayatta kalmasında ve işlevinde önemli rolleri olan bir büyüme faktörüdür . TrkB reseptörüne BDNF bağlanması hücreiçi yol kaskadlarını nöronal düzenleyen aktive edilmesi, geliştirme ve plastisite , uzun süreli potansiyel ve apoptoz .

Hem BDNF hem de NT-4, TrkB'ye yüksek özgüllüğe sahip olsa da, birbirlerinin yerine kullanılamazlar. BDNF ifadesinin NT-4 ile değiştirildiği bir fare modeli çalışmasında, NT4 ifadesine sahip farenin daha küçük olduğu ve doğurganlığın azaldığı görülmüştür.

Son zamanlarda yapılan çalışmalar da TrkB reseptörünün Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir .

TrkC

TrkC normalde NT-3 ile bağlanarak aktive edilir ve diğer ligandlar tarafından çok az aktivasyona sahiptir. (TrkA ve TrkB ayrıca NT-3'ü de bağlar, ancak daha az ölçüde.) TrkC çoğunlukla proprioseptif duyu nöronları tarafından eksprese edilir . Aksonlar bu proprioseptif duyu nöronlarının trkA ifade nosiseptif duyu nöronlarının, bu çok daha kalındır.

p75NTR tarafından düzenleme

p75NTR (p75 nörotrofin reseptörü), nörotrofinler tarafından Trk reseptör aktivasyonunun bağlanma afinitesini ve özgüllüğünü etkiler. p75NTR'nin varlığı, NGF'nin TrkA'ya bağlanma afinitesini arttırmada özellikle önemlidir. p75NTR ve TrkA'nın ayrışma sabitleri oldukça benzer olsa da, kinetikleri oldukça farklıdır. TrkA veya p75NTR'nin sitoplazmik ve transmembran alanlarının azaltılması ve mutasyonu, TrkA üzerinde yüksek afiniteli bağlanma bölgelerinin oluşumunu engeller . Bununla birlikte, p75NTR'deki ligandların bağlanması, yüksek afiniteli bağlanmayı teşvik etmek için gerekli değildir. Bu nedenle, veriler p75NTR'nin varlığının TrkA'nın yapısını, tercihen NGF için yüksek afiniteli bağlanma bölgesi olan durumu etkilediğini göstermektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, yüksek afiniteli bağlanmayı teşvik etmek için p75NTR'nin varlığı esas olmasına rağmen, reseptöre NT3 bağlanması gerekli değildir.

P75 nörotrofin reseptörü (P75NTR), Trk reseptörleri için afinite ve özgüllüğü etkilemenin yanı sıra, ligand kaynaklı reseptör ubiquitinasyonunu azaltabilir ve reseptör içselleştirmesini ve bozulmasını geciktirebilir.

Farklılaşma ve işlevde temel roller

Öncül hücre hayatta kalma ve çoğalma

Her iki çok sayıda çalışma, in vivo ve in vitro olarak , nörotrofinler merkezi sinir sistemi nöro-epitelial ön ilgilidir proliferasyonu ve farklılaşması etkilere sahip olduğunu göstermiştir nöral tepe hücreleri, ya da ön-maddeleri enterik sinir sistemi . NGF'yi eksprese eden TrkA, nosireseptör nöronların hem C hem de A delta sınıflarının hayatta kalmasını arttırmakla kalmaz, aynı zamanda bu nöronların fonksiyonel özelliklerini de etkiler.4 Daha önce bahsedildiği gibi, BDNF, CNS'deki nöronların, özellikle de kolinerjik nöronların hayatta kalmasını ve fonksiyonunu iyileştirir. bazal ön beyin hipokamp ve kortekste meydana yanı sıra nöron.

BDNF, büyüme faktörlerinin nörotrofin ailesine aittir ve merkezi sinir sisteminde, özellikle AD'de dejenerasyona duyarlı beyin bölgelerinde nöronların hayatta kalmasını ve işlevini etkiler. BDNF, bazal ön beyindeki kolinerjik nöronların yanı sıra hipokampus ve korteksteki nöronların hayatta kalmasını iyileştirir.

NT3'ü eksprese eden TrkC'nin, kültürlenmiş nöral krest hücrelerinin, oligodendrosit öncülerinin ve hipokampal nöron öncülerinin farklılaşmasının çoğalmasını ve hayatta kalmasını desteklediği gösterilmiştir .

Hedef innervasyonun kontrolü

Yukarıda bahsedilen nörotrofinlerin her biri, nörit büyümesini destekler . NGF/TrkA sinyali, sempatik nöron büyüme konilerinin ilerlemesini düzenler ; Nöronlar yeterli trofik (destekleyici ve besleyici) destek alsalar bile, bir deney onların NGF olmadan ilgili bölmelere büyümediklerini gösterdi. NGF, sempatik veya duyusal innervasyon alan dokuların innervasyonunu arttırır ve normalde innerve edilmeyen dokularda anormal innervasyonu indükler.

NGF/TrkA sinyali, nosireseptif duyu nöronlarının hem periferik hem de merkezi terminallerine taşınan BDNF'yi yukarı regüle eder. Periferde , TrkB/BDNF bağlanması ve TrkB/ NT-4 bağlanması mast hücrelerinin varlığını gerektiren akut hassaslaştırıcı nosireseptif yolaktır .

Duyusal nöron fonksiyonu

Trk reseptörleri ve ligandları (nörotropinler) nöronların fonksiyonel özelliklerini de etkiler. Hem NT-3 hem de BDNF, afferent nöronlar ve motor nöronlar arasında oluşan sinapsların düzenlenmesi ve geliştirilmesinde önemlidir . Artan NT-3/trkC bağlanması, daha büyük monosinaptik uyarıcı postsinaptik potansiyeller (EPSP'ler) ve azaltılmış polisinaptik bileşenler ile sonuçlanır . Öte yandan, trkB'ye BDNF'ye artan NT-3 bağlanması, monosinaptik uyarıcı postsinaptik potansiyellerin (EPSP'ler) boyutunu azaltarak ve polisinaptik sinyalleşmeyi artırarak zıt etkiye sahiptir.

Oküler baskınlık sütununun oluşumu

Memeli görsel sisteminin gelişiminde, her bir gözden gelen aksonlar, lateral genikulat nükleustan (LGN) geçer ve ayrı çizgili korteks katmanlarında sonlanır . Bununla birlikte, her bir LGN'den gelen aksonlar, gözün yalnızca bir tarafı tarafından sürülebilir, ikisi birlikte değil. Çizgili korteksin IV. tabakasında sonlanan bu aksonlar, oküler baskınlık kolonları ile sonuçlanır . Bir çalışma, LGN'den tabaka IV'teki innervasyon yapan aksonların yoğunluğunun, eksojen BDNF ile arttırılabileceğini ve bir endojen BDNF temizleyicisi tarafından azaltılabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, bu ajanların her ikisinin de henüz tam olarak anlaşılmayan bazı sıralama mekanizmalarına dahil olma olasılığını yükseltir. Kedi modeliyle yapılan önceki çalışmalar , kritik dönemde (kritik pencere) memeli gözlerinden birine girdi olmadığında monoküler yoksunluğun meydana geldiğini göstermiştir . Bununla birlikte, bir çalışma, kritik dönemde görsel kortekse NT-4'ün (bir trkB ligandı) infüzyonunun, monoküler yoksunluğun birçok sonucunu önlediği gösterilmiştir . Şaşırtıcı bir şekilde, kritik dönemde tepkileri kaybettikten sonra bile, NT-4 infüzyonunun onları geri yükleyebildiği gösterilmiştir.

Sinaptik güç ve plastisite

Memeli olarak hipokampus , aksonları, CA3 piramidal hücreleri içine çıkıntı CA1 yoluyla hücrelere Schaffer teminat, . Uzun süreli potansiyasyon (LTP), bu yolların her ikisini de neden olabilir, fakat sadece ile uyarılır birine özel tetanoz . Uyarılan akson, diğer yola dökülmeyi etkilemez. TrkB reseptörleri, dentat granül hücreler , CA3 ve CA1 piramidal hücreler ve inhibitör internöronlar dahil olmak üzere bu hipokampal nöronların çoğunda eksprese edilir . LTP, BDNF mutantları tarafından büyük ölçüde azaltılabilir. TrkB reseptörlerinin ekspresyonunun azaldığı bir fare mutantı üzerinde yapılan benzer bir çalışmada, CA1 hücrelerinin LTP'si önemli ölçüde azaldı. TrkB kaybı, birçok öğrenme paradigmasında bellek edinimi ve konsolidasyonuna müdahale etmek için de bağlantılıdır.

Trk onkogenlerinin kanserdeki rolü

İlk olarak 1982'de onkojenik bir füzyon olarak tanımlanmış olmasına rağmen, NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) ve NTRK3'ün (TrkC) tanımlanması nedeniyle insan kanserlerindeki rolüyle ilgili olarak Trk ailesine ancak son zamanlarda yeniden ilgi olmuştur. bir dizi tümör tipinde gen füzyonları ve diğer onkojenik değişiklikler. Daha spesifik olarak, Trk reseptörlerinin farklı ekspresyonu, nöroblastom gibi bir dizi kanserde prognoz ve sonuç ile yakından ilişkilidir . Trk A, hücrelerin terminal farklılaşmasını indükleyebildiği için iyi bir prognoz belirteci olarak görülürken, Trk B, MYCN amplifikasyonu ile korelasyonu nedeniyle kötü bir prognoz ile ilişkilidir . Sonuç olarak, Trk inhibitörleri hassas tıp alanında potansiyel bir tedavi yolu olarak araştırılmıştır . Trk inhibitörleri (2015'te) klinik deneylerdedir ve insan tümörlerini küçültme konusunda erken vaatler göstermiştir.

Geliştirme aşamasındaki Trk inhibitörleri

Entrectinib (eski adıyla RXDX-101, ticari adı Rozlytrek ), Ignyta, Inc. tarafından geliştirilen ve potansiyel antitümör aktivitesine sahip bir araştırma ilacıdır. trkA , trkB ve trkC'deki ( NTRK1 , NTRK2 ve NTRK3 genleritarafından kodlanan) gen füzyonlarını hedefleyenseçici bir pan-trk reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI)veşu anda 2. faz klinik testindedir.

Başlangıçta yumuşak doku sarkomlarını hedefleyen Larotrectinib (ticari adı Vitrakvi), Kasım 2018'de , NTRK füzyon mutasyonlarına sahip katı tümörler için Array BioPharma tarafından geliştirilen TrkA, TrkB ve TrkC'nin doku agnostik inhibitörü olarak onaylandı .

Aktivasyon yolu

Trk reseptörleri , diğer tirozin kinaz reseptörlerinde olduğu gibi, liganda yanıt olarak dimerleşir . Bu dimerler birbirini fosforile eder ve kinazın katalitik aktivitesini arttırır . Trk reseptörleri, farklı sinyal kaskadlarının aktivasyonu yoluyla nöronal büyümeyi ve farklılaşmayı etkiler. Bilinen üç yol, PLC, Ras/MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) ve PI3K (fosfatidilinositol 3-kinaz) yollarıdır. Bu yollar, nükleer ve mitokondriyal hücre ölümü programlarının durdurulmasını içerir. Bu sinyalleşme basamakları, sonunda , hedef genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörünün , CREB'nin (cAMP yanıt elemanı bağlama) aktivasyonuna yol açtı .

PKC yolları

Nörotrofinin bağlanması, trk reseptörü tarafından fosfolipaz C'nin (PLC) fosforilasyonuna yol açacaktır . PLC'nin bu fosforilasyonu, lipidlerin diasigliserol ve inositole parçalanmasını katalize eden bir enzimi indükler (1,4, 5). Diasigliserol, PI3 kinazı veya birkaç protein kinaz C (PKC) izoformunu dolaylı olarak aktive edebilirken , inositol(1,4, 5) hücre içi depolardan kalsiyum salınımını teşvik eder.

Ras/MAPK yolu

Ras/MAPK yolu aracılığıyla sinyalizasyon , nöronal ve nöroblastom hücrelerinin nörotrofin kaynaklı farklılaşması için önemlidir . Trk reseptörlerindeki tirozin kalıntılarının fosforilasyonu, Ras moleküllerinin , H-Ras ve K-Ras'ın aktivasyonuna yol açtı . H-ras, plazma zarına gömülü lipid sallarında bulunurken, K-Ras ağırlıklı olarak zarın düzensiz bölgesinde bulunur. Basamağa da katılan vezikülle bağlı bir molekül olan RAP, hücre içi bölgede lokalizedir.

Bu moleküllerin aktivasyonu, iki alternatif MAP kinaz yolu ile sonuçlanır . Erk 1,2, K-Ras, Raf1 ve MEK 1,2'nin aktivasyon basamakları yoluyla uyarılabilirken, ERK5, B-Raf, MEK5 ve Erk 5'in aktivasyon basamakları yoluyla uyarılabilir. C) MEK5'i aktive edip edemeyeceği henüz bilinmiyor.

PI3 yolu

PI3 yolu sinyali, hem nörotrofin kaynaklı sağkalıma aracılık etmek hem de veziküler kaçakçılığın düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir. trk reseptörü, PDK-1 ve Akt kinazlarının aktivasyonuna neden olan PI3K heterodimerlerini uyarır . Akt sırayla FRK ( Forkhead family transkripsiyon faktörü ), BAD ve GSK-3'ü uyarır .

TrkA vs TrkC

Bazı çalışmalar, NGF/TrkA eşleşmesinin Ras/MAPK yolunun tercihli aktivasyonuna neden olduğunu, oysa NT3/TrkC eşleşmesinin PI3 yolunun tercihli aktivasyonuna neden olduğunu ileri sürmüştür.

Ayrıca bakınız

Referanslar