nöroligin - Neuroligin
| nöroligin | |
|---|---|
 Neuroligin'in üçüncül yapısı 4.
| |
| tanımlayıcılar | |
| Sembol | nöroligin |
| InterPro | IPR000460 |
| membran | 72 |
| nöroligin 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | NLGN1 | ||||||
| NCBI geni | 22871 | ||||||
| HGNC | 14291 | ||||||
| OMIM | 600568 | ||||||
| Referans Sırası | NP_055747 | ||||||
| UniProt | Q8N2Q7 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 3 q26.31 | ||||||
| |||||||
| nöroligin 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | NLGN2 | ||||||
| NCBI geni | 57555 | ||||||
| HGNC | 14290 | ||||||
| OMIM | 606479 | ||||||
| Referans Sırası | NP_065846 | ||||||
| UniProt | Q8NFZ4 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 17 p13.1 | ||||||
| |||||||
| nöroligin 3 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | NLGN3 | ||||||
| NCBI geni | 54413 | ||||||
| HGNC | 14289 | ||||||
| OMIM | 300336 | ||||||
| Referans Sırası | NP_001160132 | ||||||
| UniProt | Q9NZ94 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. X q13.1 | ||||||
| |||||||
| nöroligin 4X | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | NLGN4X | ||||||
| NCBI geni | 57502 | ||||||
| HGNC | 14287 | ||||||
| OMIM | 300427 | ||||||
| Referans Sırası | NP_065793 | ||||||
| UniProt | Q8N0W4 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. X p22.32-22.31 | ||||||
| |||||||
Bir tip I zar proteini olan Neuroligin ( NLGN ), postsinaptik zar üzerinde nöronlar arasındaki sinapsların oluşumuna ve korunmasına aracılık eden bir hücre yapışma proteinidir . Nöroliginler , presinaptik olarak yerleştirilmiş hücre yapışma proteinleri olan β-Neurexins için ligand görevi görür . Neuroligin ve β-neurexin "el sıkışır", bu da iki nöron arasındaki bağlantı ve bir sinaps üretimi ile sonuçlanır. Nöroliginler ayrıca sinaptik işlevleri belirleyerek sinir ağlarının özelliklerini de etkiler ve anahtar sinaptik bileşenleri toplayıp stabilize ederek sinyalleşmeye aracılık ederler. Nöroliginler, hücre olgunlaştıkça postsinaptik yoğunluktaki nörotransmitter reseptörlerini ve kanallarını lokalize etmek için diğer postsinaptik proteinlerle etkileşime girer. Ek olarak, nöroliginler insan periferik dokularında eksprese edilir ve anjiyogenezde rol oynadığı bulunmuştur . İnsanlarda, nöroliginleri kodlayan genlerdeki değişiklikler otizm ve diğer bilişsel bozukluklarla ilişkilidir .
Yapı
Nöroliginler Ca2 + yardımıyla α-neurexin LNS (laminin, neurexin ve seks hormonu bağlayıcı globulin benzeri katlama birimleri) alanlarına ve daha sonra heterofilik bir trans-sinaptik tanıma kodu oluşturan β-neurexin LNS alanına bağlanır. Neuroligin-1'in kristal yapısının gözlemlenmesiyle, iki neurexin-1 beta monomeri, nöroligin-1'in iki zıt yüzeyine bağlandığında, nöroligin-1'in bir protein dimeri oluşturduğu belirlendi . Bu, Ca2 + bağlanması için bir arayüz içeren bir heterotetramer oluşturur . Neuroligin ve neurexin'in bir heterotetramer oluşturmak üzere etkileşimi, hem nöroligin-1 hem de neurexin-1 beta'da Ca2 + için bağlanma ara yüzünün yakınında bulunan alternatif olarak eklenmiş bölgeler tarafından izlenir . Daha sonra, farklı nöroligin türlerinden oluşan heterodimerleri içeren ve endojen nöroligin çekirdek dimer komplekslerinin potansiyel heterojenliğini artıran biyokimyasal saptama yoluyla nöronlarda doğal nöroligin dimerlerinin varlığı doğrulandı.
Hücre-dışı etki alanı NLGN çoğunlukla bir bölge oluşur homolog için acetylcholinesterases , ancak amino asitleri eksik olan NLGN muhafaza edilmez AChE kataliz için önemli esteraz etkinliği. Ayrıca, bu AChE homolog bölgesi, NLGN'nin düzgün çalışması için çok önemlidir.
Genetik
Nöroliginler, insanlar, kemirgenler, tavuklar, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , bal arıları ve Aplysia dahil olmak üzere hem omurgalılarda hem de omurgasızlarda tanımlanmıştır . Farelerde ve sıçanlarda nöroligin ekspresyonu için üç gen bulunurken, insanlarda beş gen eksprese edildi. Drosophila bal arıları beş genleri ifade, dört gen ifade eder ve her ikisi de C. elegans ve Aplisya neuroligin için tek bir gen ifade eder.
Bilinen neuroligin genleri de Homo sapiens içerir NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X ve NLGN5 (aynı zamanda NLGN4Y olarak da bilinir). Her genin sinaptik aktarım üzerinde benzersiz etkileri olduğu bulunmuştur.
İfade
Nöroliginlerin ifadesi türler arasında farklılık gösterebilir. Neuroligin 1, uyarıcı sinapslarda CNS'de spesifik olarak eksprese edilir . İnsanlarda, nöroligin 1 ekspresyonu doğumdan önce düşüktür ve doğum sonrası 1-8. günler arasında artar ve yetişkinlik boyunca yüksek kalır. Aktif sinaptogenez sırasındaki bu doğum sonrası artış, postsinaptik yoğunluk proteini-95'in (PSD-95) artan ifadesine karşılık gelir. Neuroligin 2 esas olarak CNS'deki inhibitör sinapslarda yoğunlaşır, ancak farelerde ve insanlarda pankreas, akciğer, endotel, uterus ve kolon gibi dokularda da eksprese edilebilir. Neuroligin 3, CNS nöronlarında ve ayrıca farelerde ve sıçanlarda çeşitli glial hücrelerde ve insanlarda beyin, kalp, iskelet kası, plasenta ve pankreasta eksprese edilir. Sadece insanlarda bulunan Neuroligin 4X, kalp, karaciğer, iskelet kası, pankreas ve beyinde düşük seviyelerde ifade edilir. Y kromozomu üzerinde bulunan Neuroligin 5 (veya 4Y), Neuroligin 4X'ten sadece 19 amino asit farklıdır. Neuroligin mRNA, büyük kan damarlarından gelen insan endotel hücrelerinde ve Dorsal Kök Ganglionlarında bulunur .
alternatif ekleme
mRNA'nın transkripsiyonundan sonra meydana gelen bir modifikasyon olan alternatif ekleme , nöroliginlerin α- veya β-nöreksinler için bağlanma seçiciliğini ve ayrıca sinapsların işlevini düzenler. Nöroliginlerde alternatif ekleme, ana fonksiyonel alanda, asetilkolinesteraz-homolog bölgesinde meydana gelir. Neuroligin'in bu bölgede, A ve B bölgelerinde iki korunmuş ek yeri olduğundan, her bir nöroligin geni için dört farklı izoforma kadar mümkündür. Neurexinler ayrıca alternatif eklemeye maruz kalır ve nöroliginlerin ve neurexinlerin belirli ek varyantları birbirleri için daha seçicidir. Ekleme varyantlarının özel eşleşmesi de sinaptik işlevi etkiler. Örneğin, B ek yeri olmayan nöroliginler ve S4 eki olan β-nöreksinler, inhibitör, GABAerjik sinapsların farklılaşmasını destekler. Öte yandan, B eki olan nöroliginler ve S4 eki olmayan β-nöreksinler, uyarıcı, glutamaterjik sinapsların farklılaşmasını destekler. A eki, nöroligin lokalizasyonunu destekleyebilir ve inhibitör sinapslarda işlev görebilir, ancak mekanizmalar bilinmemektedir.
neurexin ile aktivite
Neurexin ve nöroligin, sinaptik vezikülleri lokalize etmek için gereken hücre iskeleti bileşenlerini toplamak ve sürdürmek için birlikte çalışır . Neurexin, veziküllerin salınması için gerekli olan voltaj kapılı Ca2 + kanallarını içermek için gereklidir, nöroligin ise postsinaptik özelleşme için gerekli nörotransmitter reseptörlerini ve proteinleri lokalize etmek için neurexine bağlanır. Postsinaptik bölgede, nöroliginler, sinapsın olgunlaşması sırasında postsinaptik terminalin özel bölgelerini yoğun bir şekilde işgal etmek için spesifik nörotransmitter reseptörlerini ve kanallarını uyaran özel proteinlere ağ oluşturur. Gelişmekte olan tüm sinapslar nöreksinler ve nöroliginler içerdiğinden, gelişmekte olan hücreler diğer hücrelerle birçok farklı bağlantı kurabilir.
sinaps oluşumu
Neuroligin, in vitro olarak yeni fonksiyonel presinaptik terminaller oluşturmak için yeterlidir. Bununla birlikte, kanıtlar, immünoglobulin alanı ve kaderin ailesi proteinleri gibi ek yapışma moleküllerinin, bir sinaps için aksonlar ve dendritler arasındaki ilk temasa aracılık ettiğini göstermektedir. Neureksinler ve nöroliginler daha sonra teması güçlendirir.
Ek varyantlarının seçiciliğine ek olarak, sinaps öncesi ve sonrası zarlarda bulunan nöroliginler, neureksinler ve diğer etkileşimli proteinlerin seviyeleri, sinapsların farklılaşmasını ve dengesini etkiler. Sinapslar , sinaptogenez sırasında oluştuğundan , iki kategoriden birine ayrılırlar: uyarıcı veya engelleyici. Uyarıcı sinapslar , postsinaptik nöronda bir aksiyon potansiyeli ateşleme olasılığını arttırır ve genellikle glutamaterjiktir veya nörotransmiter glutamatın salındığı sinapslardır. İnhibitör sinapslar , postsinaptik nöronda bir aksiyon potansiyelinin ateşlenme olasılığını azaltır ve genellikle GABAerjiktir ve nörotransmitter GABA'nın salındığı GABAerjiktir . Özellikle erken gelişim sırasında, nöronlar, E/I oranı olarak adlandırılan, uyarıcı ve engelleyici sinaptik girdi arasında uygun bir denge almalıdır. Aslında, E/I oranındaki bir dengesizliğin otistik spektrum bozukluklarında rol oynadığı düşünülmektedir.
Neuroligin 1 uyarıcı sinapslarda, nöroligin 2 inhibitör sinapslarda ve nöroligin 3 her ikisinde de lokalize olur. Nöroligin 1, 2 ve 3 seviyelerindeki azalma, inhibitör girdide güçlü bir azalma, ancak uyarıcı girdide çok az azalma ile sonuçlanır. Ek olarak, Neuroligins , uyarıcı sinapsların sinaptik sonrası yoğunluğunda sinaptik proteinleri sabitleyen bir hücre içi protein olan PSD-95 ve sinaps sonrası önleyicilerin ilgili iskele proteini olan gefirin ile etkileşime girer . Ek olarak, nöroligin 2 ve 4, gefirin lokalizasyonunu düzenleyen bir protein olan kollibistin ile spesifik olarak etkileşime girer. PSD-95 seviyesinin uyarıcı ve engelleyici girdilerin dengesini etkilediği görülmektedir. PSD-95'in nöroligin oranındaki bir artış, E/I oranında bir artışa neden oldu ve PSD-95/nöroligin oranındaki bir azalma, ters etki yaptı. Ayrıca, PSD-95'in aşırı ekspresyonu, nöroligin-2'yi uyarıcıdan engelleyici sinapslara yönlendirerek, uyarıcı girdiyi güçlendirir ve engelleyici girdiyi azaltır. Nöroligin, neurexin ve PSD-95 gibi etkileşen proteinlerin bu etkileşimleri, homeostatik geri besleme mekanizmaları tarafından yönetilen uyarıcı ve engelleyici sinapsların gelişimini ve dengesini kontrol eden potansiyel bir düzenleyici mekanizmaya işaret eder.
Klinik önemi
Nöroligin disfonksiyonu, otizm spektrum bozukluklarında rol oynamaktadır . ASD'li hastalarda nöroligin genlerinde nokta mutasyonları , yanlış anlamlı mutasyonlar ve dahili delesyonlar dahil olmak üzere farklı genetik değişiklikler tespit edilmiştir . X'e bağlı otizmli aile üyeleri üzerinde yapılan çalışmalarda, NLGN3 ve NLGN4'ün spesifik mutasyonları tespit edilmiştir. Bu mutasyonların, nöroliginlerin işleyişini etkilediği ve sinaptik iletimi engellediği gösterilmiştir. X'e bağlı otizmde mutasyona uğramış bilinen 69 proteinden 19'u, Neuroligins dahil olmak üzere, postsinaptik proteinleri kodlar.
Ek olarak, Y-kromozomu nöroligin NLGN4Y'ye karşı maternal antikorlar , erkek eşcinselliğinin fetal gelişiminde rol oynamıştır.
NLGN3 mutasyonları
Mutasyona uğramış bir NLGN3 geni, R451C klonlanmıştır. Mutantın, kusurlu nöroligin kaçakçılığına ve mutant proteinin endoplazmik retikulumda tutulmasına neden olduğu gösterilmiştir. Hücre zarına ulaşan az miktarda mutant protein, fonksiyon kaybı ile tutarlı olarak neurexin-1 için azalmış bağlanma aktivitesi gösterdi. Mutant gen klonlandı ve farelere verildi, bu da sosyal etkileşimlerin bozulmasına, uzaysal öğrenme yeteneklerinin artmasına ve engelleyici sinaptik iletimin artmasına neden oldu. NLGN3'ün silinmesi bu etkileri üretmedi, bu nedenle R451C'nin bir işlev kazancı mutasyonu olduğunu gösteriyor. Bu, artan inhibitör sinaptik iletimin insan otizm spektrum bozukluklarına katkıda bulunabileceği iddiasını desteklemektedir.
NLGN4 mutasyonları
NLGN4'teki mutasyonlar, X'e bağlı otizmli kişilerde de bulunmuştur. Bir çerçeve kayması mutasyonunun 1186T'nin erken durdurma kodonuna ve erken protein kesilmesine neden olduğu bulunmuştur. Bu mutasyon, mutant proteinlerin hücre içi tutulmasıyla sonuçlanır, muhtemelen bir sinaptik hücre yapışma molekülünün işlevinin bozulmasına neden olur ve nöroligin proteinin presinaptik ortaklarına, neurexinlere bağlanmasını değiştirir, böylece temel sinaptik işlevi kesintiye uğratır. Otizm spektrum bozuklukları ile ilişkili olarak bulunan diğer NLGN4 mutasyonları, NLGN4 geninde bir çerçeve kaymasına ve erken bir durdurma kodonuna neden olan bir 2-bp'lik silme, 1253delAG'yi içerir. Başka bir mutasyon, 4, 5 ve 6 eksonlarını kapsayan NLGN4 genindeki hemizigos bir delesyondur. 757 kb'lik delesyonun, önemli ölçüde budanmış bir proteinle sonuçlanacağı tahmin edilmiştir.