iyon kanalı - Ion channel

Bir iyon kanalının şematik diyagramı. 1 - kanal alanları (tipik olarak kanal başına dört), 2 - dış vestibül, 3 - seçicilik filtresi , 4 - seçicilik filtresi çapı, 5 - fosforilasyon bölgesi, 6 - hücre zarı .

İyon kanalları , iyonların kanal gözeneklerinden geçmesine izin veren gözenek oluşturan zar proteinleridir . İşlevleri arasında, bir dinlenme zar potansiyeli oluşturma , hücre zarı boyunca iyon akışını engelleyerek aksiyon potansiyellerini ve diğer elektrik sinyallerini şekillendirme , salgı ve epitel hücreleri boyunca iyon akışını kontrol etme ve hücre hacmini düzenleme yer alır . İyon kanalları tüm hücrelerin zarlarında bulunur. İyon kanalları, iyonoforik proteinlerin iki sınıfından biridir , diğeri ise iyon taşıyıcılarıdır .

İyon kanallarının incelenmesi genellikle biyofizik , elektrofizyoloji ve farmakolojiyi içerirken, voltaj kıskacı , yama kıskacı , immünohistokimya , X-ışını kristalografisi , floroskopi ve RT-PCR gibi teknikler kullanılır . Moleküller olarak sınıflandırılmaları, kanalomik olarak adlandırılır .

Temel özellikler

Potasyum kanalından sadece potasyum iyonlarına izin veren seçicilik filtresi ( PDB: 1K4C ).

İyon kanallarının onları diğer iyon taşıyıcı protein türlerinden ayıran iki ayırt edici özelliği vardır:

  1. Kanal boyunca iyon taşıma hızı çok yüksektir (genellikle saniyede 106 iyon veya daha fazla).
  2. İyonlar , metabolik enerji girişi (veya yardımı) olmadan (örneğin ATP , ortak taşıma mekanizmaları veya aktif taşıma mekanizmaları) iyon konsantrasyonunun ve membran potansiyelinin bir fonksiyonu olan elektrokimyasal gradyanlarından aşağı kanallardan geçerler .

İyon kanalları, tüm uyarılabilir hücrelerin ve birçok hücre içi organelin zarı içinde bulunur . Genellikle sadece belirli bir boyut ve/veya yükteki iyonların geçmesine izin veren dar, su dolu tüneller olarak tanımlanırlar. Bu özelliğe seçici geçirgenlik denir . Arketipik kanal gözenek, en dar noktasında yalnızca bir veya iki atom genişliğindedir ve sodyum veya potasyum gibi belirli iyon türleri için seçicidir . Bununla birlikte, bazı kanallar, tipik olarak ortak bir yükü paylaşan birden fazla tip iyonun geçişine karşı geçirgen olabilir: pozitif ( katyonlar ) veya negatif ( anyonlar ). İyonlar genellikle, iyonların serbest çözeltide hareket etmesi kadar hızlı bir şekilde tek sıra halinde kanal gözenek segmentleri boyunca hareket eder. Birçok iyon kanalında, gözenekten geçiş, kimyasal veya elektriksel sinyallere, sıcaklığa veya mekanik kuvvete yanıt olarak açılıp kapanabilen bir "geçit" tarafından yönetilir.

İyon kanalları , tipik olarak birkaç ayrı proteinin birleşimleri olarak oluşturulan integral zar proteinleridir. Bu tür "çoklu- alt birimli " düzenekler genellikle , zar veya lipid çift tabakasının düzlemi boyunca suyla dolu bir gözenek etrafına sıkıca paketlenmiş aynı veya homolog proteinlerin dairesel bir düzenlemesini içerir . Voltaj kapılı iyon kanallarının çoğu için , gözenek oluşturan alt birim(ler) α alt birimi olarak adlandırılırken, yardımcı alt birimler β, γ vb. olarak gösterilir.

biyolojik rol

Kanallar sinir impulsunun altında yer aldığından ve "verici tarafından aktive edilen" kanallar sinapslar boyunca iletime aracılık ettiğinden , kanallar özellikle sinir sisteminin önde gelen bileşenleridir . Gerçekten de, organizmaların avcıların ve avcıların sinir sistemlerini kapatmak için evrimleştirdiği sayısız toksin (ör. örümcekler, akrepler, yılanlar, balıklar, arılar, deniz salyangozları ve diğerleri tarafından üretilen zehirler) iyon kanalı iletkenliğini modüle ederek çalışır ve/veya kinetik. Ek olarak, iyon kanalları, kalp , iskelet ve düz kas kasılması , besinlerin ve iyonların epitelyal taşınması, T hücresi aktivasyonu ve pankreas beta hücresi insülini gibi hücrelerde hızlı değişiklikleri içeren çok çeşitli biyolojik süreçlerde anahtar bileşenlerdir. serbest bırakmak. Yeni ilaç arayışlarında iyon kanalları sıkça hedefleniyor.

Çeşitlilik

Sadece iç kulak hücrelerinde 300'den fazla iyon kanalı türü vardır. İyon kanalları, doğası gereği sınıflandırılabilir yolluk , kapıların geçen iyonların türleri, kapılarının sayısı (gözenek) ve proteinlerin lokalizasyonu.

İyon kanallarının daha fazla heterojenliği, farklı kurucu alt birimlere sahip kanallar belirli bir akım türüne yol açtığında ortaya çıkar . Katkıda bulunan kanal alt birimlerinin bir veya daha fazlasının yokluğu veya mutasyonu, işlev kaybına neden olabilir ve potansiyel olarak nörolojik hastalıkların altında yatar.

Kapılama ile sınıflandırma

İyon kanalları geçitleme ile sınıflandırılabilir, yani kanalları neyin açıp kapattığını. Örneğin, voltaj kapılı iyon kanalları plazma zarı boyunca voltaj gradyanına bağlı olarak açılır veya kapanırken, ligand kapılı iyon kanalları ligandların kanala bağlanmasına bağlı olarak açılır veya kapanır .

voltaj kapılı

Voltaj kapılı iyon kanalları, membran potansiyeline yanıt olarak açılır ve kapanır .

  • Voltaj kapılı sodyum kanalları : Bu aile en az 9 üye içerir ve aksiyon potansiyelinin yaratılması ve yayılmasından büyük ölçüde sorumludur . Gözenek oluşturan a alt birimleri çok büyüktür (4.000 amino aside kadar ) ve her biri toplam 24 transmembran segmenti için altı transmembran segmenti (S1-S6) içeren dört homolog tekrar alanından (I-IV) oluşur. Bu ailenin üyeleri ayrıca, her biri zarı bir kez kaplayan yardımcı β alt birimleri ile bir araya gelir. Hem α hem de β alt birimleri büyük ölçüde glikosile edilir .
  • Voltaj kapılı kalsiyum kanalları : Bu aile 10 üye içerir, ancak bunların α 2 δ, β ve γ alt birimleriyle bir araya geldiği bilinmektedir . Bu kanallar hem kas uyarımı ile kasılma arasında hem de nöronal uyarım ile verici salınımı arasında bağlantı kurmada önemli bir rol oynamaktadır. α alt birimleri, sodyum kanallarınınkilere genel bir yapısal benzerliğe sahiptir ve eşit derecede büyüktür.
  • Voltaj kapılı potasyum kanal (K V ): Bu aile daha 12 alt familyaya ayrılır yaklaşık 40 üye içerir. Bu kanallar esas olarak aksiyon potansiyellerini takiben hücre zarının repolarizasyonundaki rolleriyle bilinirler . α alt birimleri, sodyum kanallarının tek bir alanına homolog olan altı transmembran segmentine sahiptir. Buna uygun olarak, işleyen bir kanal üretmek için tetramerler olarak bir araya gelirler .
  • Bazı geçici reseptör potansiyel kanalları : Normalde basitçe TRP kanalları olarak adlandırılan bu kanal grubu, Drosophila fototransdüksiyondaki rollerinden sonra adlandırılır . En az 28 üye içeren bu aile, aktivasyon yönteminde inanılmaz derecede çeşitlidir. Bazı TRP kanalları yapısal olarak açık görünürken, diğerleri voltaj , hücre içi Ca2 + , pH, redoks durumu, ozmolarite ve mekanik gerilme ile kapılıdır . Bu kanallar da geçtikleri iyon(lar)a göre değişiklik gösterir, bazıları Ca2 + için seçici iken diğerleri daha az seçicidir ve katyon kanalları gibi davranır. Bu aile, homolojiye göre 6 alt aileye ayrılır: klasik ( TRPC ), vanilloid reseptörler ( TRPV ), melastatin ( TRPM ), polisistinler ( TRPP ), mukolipinler ( TRPML ) ve ankirin transmembran protein 1 ( TRPA ).
  • Hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotit kapılı kanallar : Bu kanalların açılması, diğer siklik nükleotit kapılı kanallar için gerekli olan depolarizasyondan ziyade hiperpolarizasyondan kaynaklanır . Bu kanallar ayrıca , kanalın açılmasının voltaj duyarlılığını değiştiren cAMP ve cGMP döngüsel nükleotidlerine karşı da duyarlıdır . Bu kanallar, tek değerlikli K + ve Na + katyonlarına karşı geçirgendir . Bu ailenin 4 üyesi vardır ve bunların tümü altı transmembran α alt biriminin tetramerlerini oluşturur. Bu kanallar hiperpolarize koşullar altında açıldığından , kalpte, özellikle SA düğümünde , kalp pili kanalları olarak işlev görürler .
  • Voltaj kapılı proton kanalları : Voltaj kapılı proton kanalları depolarizasyonla açılır, ancak pH'a güçlü bir şekilde duyarlıdır. Sonuç, bu kanalların yalnızca elektrokimyasal gradyan dışa doğru olduğunda açılır, öyle ki açılmaları yalnızca protonların hücrelerden çıkmasına izin verir. Bu nedenle işlevleri, hücrelerden asit ekstrüzyonu gibi görünmektedir. Diğer bir önemli işlev , "solunum patlaması" sırasında fagositlerde (örneğin eozinofiller , nötrofiller , makrofajlar ) meydana gelir. Bakteriler veya diğer mikroplar fagositler tarafından yutulduğunda, NADPH oksidaz enzimi zarda toplanır ve bakterileri öldürmeye yardımcı olan reaktif oksijen türleri (ROS) üretmeye başlar . NADPH oksidaz, elektronları zar boyunca hareket ettiren elektrojeniktir ve proton akışının elektron hareketini elektriksel olarak dengelemesine izin vermek için proton kanalları açılır.

Ligand kapılı (nörotransmitter)

İyonotropik reseptörler olarak da bilinen bu kanal grubu, reseptör proteininin hücre dışı alanına bağlanan spesifik ligand moleküllerine yanıt olarak açılır. Ligand bağlanması, kanal proteininin yapısında nihayetinde kanal kapısının açılmasına ve ardından plazma zarı boyunca iyon akışına yol açan konformasyonel bir değişikliğe neden olur. Bu tür kanalların örnekleri arasında katyon geçirgen "nikotinik" Asetilkolin reseptörü , iyonotropik glutamat kapılı reseptörler , asit algılayıcı iyon kanalları ( ASIC'ler ), ATP kapılı P2X reseptörleri ve anyon geçirgen y-aminobütirik asit kapılı GABA A reseptörü bulunur .

İkinci haberciler tarafından aktive edilen iyon kanalları da bu grupta sınıflandırılabilir, ancak ligandlar ve ikinci haberciler başka şekilde birbirinden ayırt edilir.

lipid kapılı

Bu kanal grubu , kanalın transmembran alanına tipik olarak plazma zarının iç broşürüne yakın bağlanan spesifik lipid moleküllerine yanıt olarak açılır . Fosfatidilinositol 4,5-bifosfat ( PIP 2 ) ve fosfatidik asit ( PA ), bu kanalların kapılarını açmak için en iyi karakterize edilmiş lipidlerdir. Sızıntı potasyum kanallarının çoğu, içe doğru doğrultucu potasyum kanalları ve iki gözenekli potasyum kanalı TREK-1 ve TRAAK dahil olmak üzere lipidler tarafından kaplanır. KCNQ potasyum kanal ailesi , PIP 2 tarafından kapılanır . Voltajla aktive olan potasyum kanalı (Kv), PA tarafından düzenlenir. Aktivasyon orta noktası, dinlenme membran potansiyellerine yakın, PA hidrolizi üzerine +50 mV kayar. Bu, Kv'nin voltajdan bağımsız lipit hidrolizi ile açılabileceğini ve bu kanalı ikili lipit ve voltaj kapılı kanal olarak nitelendirebileceğini düşündürmektedir.

Diğer yolluk

Geçitleme , ligandlarda olduğu gibi hücre dışından ziyade hücre zarının içinden ikinci haberciler tarafından aktivasyon ve inaktivasyonu da içerir .

  • Bazı potasyum kanalları:
    • İçeri doğru doğrultucu potasyum kanalları : Bu kanallar, potasyum iyonlarının hücre içine "içe doğru doğrultucu" bir şekilde akmasına izin verir: potasyum, hücrenin dışına olduğundan daha verimli bir şekilde akar. Bu aile 15 resmi ve 1 gayri resmi üyeden oluşur ve homolojiye göre 7 alt aileye ayrılır. Bu kanallar hücre içi etkilenen ATP , PIP 2 ve G-proteini βγ alt birimleri. Kalpteki kalp pili aktivitesi, insülin salınımı ve glial hücrelerde potasyum alımı gibi önemli fizyolojik süreçlerde yer alırlar . Bu K çekirdek gözenek oluşturucu segmentlere karşılık gelen, sadece iki transmembran segman ihtiva eden V , K , Ca kanallarının. α alt birimleri tetramerleri oluşturur.
    • Kalsiyumla aktive olan potasyum kanalları : Bu kanal ailesi, hücre içi Ca2 + tarafından aktive edilir ve 8 üye içerir.
    • Tandem gözenek alanı potasyum kanalı : Bu 15 üyeli aile, sızıntı kanalları olarak bilinenleri oluşturur ve Goldman-Hodgkin-Katz (açık) düzeltme gösterirler . 'İki gözenekli potasyum kanalları' ortak adlarının aksine, bu kanallar alt birim başına yalnızca bir gözenek ancak iki gözenek alanına sahiptir.
  • İki gözenekli kanallar , ligand kapılı ve voltaj kapılı katyon kanallarını içerir ve iki gözenek oluşturucu alt birim içerdiklerinden bu şekilde adlandırılırlar. Adından da anlaşılacağı gibi, iki gözenekleri vardır.
  • Kanalrodopsin gibi ışık kapılı kanallar doğrudan fotonlar tarafından açılır .
  • Mekanik duyarlı iyon kanalları , gerilme, basınç, kesme ve yer değiştirmenin etkisi altında açılır.
  • Döngüsel nükleotid kapılı kanallar : Bu kanal üst ailesi iki aile içerir: siklik nükleotid kapılı (CNG) kanallar ve hiperpolarizasyonla aktive olan, siklik nükleotid kapılı (HCN) kanallar. Bu gruplama evrimsel olmaktan çok işlevseldir.
    • Döngüsel nükleotid kapılı kanallar: Bu kanal ailesi, hücre içi cAMP veya cGMP tarafından aktivasyon ile karakterize edilir . Bu kanallar öncelikle K + ve Na + gibi tek değerli katyonlara karşı geçirgendir . Onları kapatmak için hareket etse de, Ca 2+ için de geçirgendirler . 2 alt aileye ayrılan bu ailenin 6 üyesi vardır.
    • Hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kapılı kanallar
  • Sıcaklık kapılı kanallar: TRPV1 veya TRPM8 gibi geçici reseptör potansiyel iyon kanalı üst ailesinin üyeleri , sıcak veya soğuk sıcaklıklarla açılır.

İyon tipine göre sınıflandırma

Hücresel lokalizasyona göre sınıflandırma

İyon kanalları da hücre içi lokalizasyonlarına göre sınıflandırılır. Plazma zarı hücredeki toplam zarın yaklaşık %2'sini oluştururken, hücre içi organeller hücre zarının %98'ini içerir. Başlıca hücre içi bölmeler endoplazmik retikulum , Golgi aygıtı ve mitokondridir . Lokalizasyon temelinde iyon kanalları şu şekilde sınıflandırılır:

  • Plazma zarı kanalları
    • Örnekler: Voltaj kapılı potasyum kanalları (Kv), Sodyum kanalları (Nav), Kalsiyum kanalları (Cav) ve Klorür kanalları (ClC)
  • Farklı organellere göre sınıflandırılan hücre içi kanallar
    • Endoplazmik retikulum kanalları: RyR, SERCA, ORAi
    • Mitokondriyal kanallar: iç zarda mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 ve dış zar kanalları olarak VDAC ve CLIC4.

Diğer sınıflandırmalar

Bazı iyon kanalları, uyaranlara verdikleri yanıtın süresine göre sınıflandırılır:

  • Geçici reseptör potansiyel kanalları : Normalde basitçe TRP kanalları olarak adlandırılan bu kanal grubu, Drosophila görsel fototransdüksiyondaki rollerinden sonra adlandırılır . En az 28 üye içeren bu aile, aktivasyon mekanizmalarında çeşitlilik gösterir. Bazı TRP kanalları yapısal olarak açık kalırken, diğerleri voltaj , hücre içi Ca2 + , pH , redoks durumu, ozmolarite ve mekanik gerilme ile kapılanır . Bu kanallar da geçtikleri iyon(lar)a göre değişiklik gösterir, bazıları Ca2 + için seçici iken diğerleri daha az seçici katyon kanallarıdır. Bu aile, homolojiye dayalı olarak 6 alt aileye bölünmüştür: kanonik TRP ( TRPC ), vanilloid reseptörler ( TRPV ), melastatin ( TRPM ), polisistinler ( TRPP ), mukolipinler ( TRPML ) ve ankirin transmembran protein 1 ( TRPA ).

Detaylı yapı

Kanallar, geçmesine izin verdikleri iyona (örneğin, Na + , K + , Cl - ), düzenlenebilme yollarına, oluşturdukları alt birimlerin sayısına ve yapının diğer yönlerine göre farklılık gösterir . Sinir impulsunun altında yatan voltaj kapılı kanalları içeren en büyük sınıfa ait kanallar, her biri altı transmembran helezonlu dört alt birimden oluşur . Aktivasyonda, bu sarmallar hareket eder ve gözenekleri açar. Bu altı sarmaldan ikisi, bu kanal sınıfında ve bazılarında iyon seçiciliği ve iletkenliğin birincil belirleyicisi olan ve gözenekleri kaplayan bir halka ile ayrılır. İyon seçiciliğinin varlığı ve mekanizması ilk olarak 1960'ların sonlarında Bertil Hille ve Clay Armstrong tarafından öne sürülmüştür . Potasyum kanalları için iyonik seçicilik fikri, "seçicilik filtresinin" ( Bertil Hille tarafından adlandırılmıştır ) protein omurgalarındaki karbonil oksijenlerinin, normalde potasyum iyonlarını koruyan su moleküllerini verimli bir şekilde değiştirebileceği, ancak sodyum iyonlarının daha küçük olduğu ve yapamayacağıydı. bu tür bir korumaya izin vermek için tamamen kurutulmalıdır ve bu nedenle geçemez. Bu mekanizma nihayet bir iyon kanalının ilk yapısı aydınlatıldığında doğrulandı. Mackinnon laboratuvarında iyon kanallarının geçirgenliğini ve seçiciliğini incelemek için bir model olarak sadece seçicilik filtresi, "P" halkası ve iki transmembran sarmaldan oluşan bir bakteriyel potasyum kanalı KcsA kullanıldı. KcsA'nın moleküler yapısının Roderick MacKinnon tarafından X-ışını kristalografisi kullanılarak belirlenmesi, 2003 Nobel Kimya Ödülü'nün bir payını kazandı .

Küçük boyutları ve X-ışını analizi için integral zar proteinlerini kristalleştirmenin zorluğu nedeniyle, bilim adamlarının kanalların "nasıl göründüğünü" doğrudan inceleyebilmeleri çok yakın zamanda olmuştur. Özellikle kristalografinin kanalların deterjanla zarlarından çıkarılmasını gerektirdiği durumlarda, birçok araştırmacı elde edilen görüntüleri geçici olarak görmektedir. Bir örnek, Mayıs 2003'te rapor edilen, voltaj kapılı bir potasyum kanalının uzun zamandır beklenen kristal yapısıdır. Bu yapılarla ilgili kaçınılmaz bir belirsizlik, kanalların çalıştıkça konformasyonu değiştirdiğine dair güçlü kanıtlarla ilgilidir (örneğin açılıp kapanırlar, örneğin açılırlar ve kapanırlar). ), öyle ki kristaldeki yapı bu operasyonel durumlardan herhangi birini temsil edebilir. Araştırmacıların şimdiye kadar kanal işleyişi hakkında çıkardıkları şeylerin çoğu, elektrofizyoloji , biyokimya , gen dizisi karşılaştırması ve mutajenez yoluyla ortaya koydular .

Kanallar, gözenekler oluşturmak üzere plazma zarını kapsayan tekli (CLIC'ler) ila çoklu transmembran (K kanalları, P2X reseptörleri, Na kanalları) alanlarına sahip olabilir. Gözenek, kanalın seçiciliğini belirleyebilir. Kapı, gözenek bölgesinin içinde veya dışında oluşturulabilir.

Farmakoloji

Kimyasal maddeler, örneğin onları bloke ederek veya aktive ederek iyon kanallarının aktivitesini modüle edebilir.

İyon kanal blokerleri

Çeşitli iyon kanalı blokerleri (inorganik ve organik moleküller), iyon kanalı aktivitesini ve iletkenliğini modüle edebilir. Yaygın olarak kullanılan bazı engelleyiciler şunları içerir:

İyon kanalı aktivatörleri

Birkaç bileşiğin, spesifik iyon kanallarının açılmasını veya aktivasyonunu teşvik ettiği bilinmektedir. Bunlar, faaliyet gösterdikleri kanala göre sınıflandırılır:

Hastalıklar

İyon kanallarının normal işleyişini bozan ve organizma için feci sonuçlara yol açan bir takım bozukluklar vardır. İyon kanallarının ve bunların değiştiricilerinin genetik ve otoimmün bozuklukları, kanalopatiler olarak bilinir . Tam liste için Kategori:Kanalopatiler bölümüne bakın .

Tarih

İyon kanallarının aracılık ettiği akımların temel özellikleri, 1952'de yayınlanan aksiyon potansiyeli üzerine Nobel Ödüllü araştırmalarının bir parçası olarak İngiliz biyofizikçiler Alan Hodgkin ve Andrew Huxley tarafından analiz edildi. Bunlar, Cole gibi diğer fizyologların çalışmaları üzerine inşa edildi. ve Baker'ın 1941'den itibaren voltaj kapılı membran gözeneklerine yönelik araştırması. İyon kanallarının varlığı 1970'lerde Bernard Katz ve Ricardo Miledi tarafından gürültü analizi kullanılarak doğrulandı . Daha sonra , " yama kelepçesi " olarak bilinen ve tekniğin mucitleri Erwin Neher ve Bert Sakmann'a Nobel Ödülü veren bir elektrik kayıt tekniği ile daha doğrudan gösterildi . Yüzlerce olmasa da binlerce araştırmacı, bu proteinlerin nasıl çalıştığına dair daha ayrıntılı bir anlayış peşinde koşmaya devam ediyor. Son yıllarda otomatik yama kıskaç cihazlarının geliştirilmesi, iyon kanalı taramasında verimi önemli ölçüde artırmaya yardımcı oldu.

2003 Nobel Kimya Ödülü , iyon kanalı yapısı ve fonksiyonunun fiziko-kimyasal özellikleri üzerine yaptığı çalışmalar ve x-ışını kristalografik yapı çalışmaları da dahil olmak üzere Roderick MacKinnon'a verildi .

Kültür

Bir Fikrin Doğuşu (2007), Julian Voss-Andreae tarafından . Heykel, 2001 yılında MacKinnon'ın grubu tarafından belirlenen molekülün atomik koordinatlarına dayanarak Roderick MacKinnon tarafından görevlendirildi .

Roderick MacKinnon devreye bir fikir Doğumu dayanan bir 5-ayak (1,5 m) boyunda heykel KCSA potasyum kanalı . Resim, kanalın içini temsil eden bir tel nesne ile kanal yapısının ana boşluğunu temsil eden üflemeli bir cam nesne içerir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar