Piridoksal fosfat - Pyridoxal phosphate

piridoksal fosfat
iskelet formülü
Top ve sopa modeli
İsimler
Tercih edilen IUPAC adı
(4-Formil-5-hidroksi-6-metilpiridin-3-il)metil dihidrojen fosfat
Diğer isimler
Piridoksal 5-fosfat, PAL-P, PLP, Vitamin B6 fosfat
tanımlayıcılar
3B model ( JSmol )
chebi
CHEMBL
ECHA Bilgi Kartı 100.000.190 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
ağ Piridoksal+Fosfat
ÜNİİ
  • O=Cc1c(O)c(C)ncc1COP(O)(O)=O
Özellikler
C 8 H 10 NO 6 P
Molar kütle 247.142 g/mol
Yoğunluk 1.638±0.06 g/cm3
Erime noktası 139 ila 142 °C (282 ila 288 °F; 412 ila 415 K)
Asit (s K a ) 1.56
Farmakoloji
A11HA06 ( WHO )
Tehlikeler
Alevlenme noktası 296.0±32.9 °C
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
☒n doğrulamak  ( nedir   ?) KontrolY☒n
Bilgi kutusu referansları

Piridoksal fosfat ( PLP , piridoksal 5'- fosfat , P5P ), aktif formu B vitamini 6 , a, koenzim çeşitli enzimatik reaksiyonlar. Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Uluslararası Birliği ~ tüm gizli faaliyetlerinin% 4 karşılık gelen 140'dan fazla PLP'ye bağımlı faaliyetleri Katalogda etmiştir. PLP'nin çok yönlülüğü, substratı kovalent olarak bağlama ve daha sonra bir elektrofilik katalizör olarak hareket etme yeteneğinden kaynaklanır, böylece farklı tipte karbanonik reaksiyon ara maddelerini stabilize eder.

Bir koenzim olarak rolü

PLP, tüm transaminasyon reaksiyonlarında ve amino asitlerin belirli dekarboksilasyon , deaminasyon ve rasemizasyon reaksiyonlarında bir koenzim görevi görür . PLP'nin aldehit grubu , aminotransferaz enziminin spesifik bir lizin grubunun ε-amino grubu ile bir Schiff-baz bağı (iç aldimin ) oluşturur . Amino asit substratının a-amino grubu, transaldiminasyon olarak bilinen bir işlemde aktif bölge lizin tortusunun ε-amino grubunu değiştirir. Ortaya çıkan dış aldimin, bir kinonoid ara ürünü olmak için bir proton, karbon dioksit veya bir amino asit yan zincirini kaybedebilir ve bu da birkaç reaksiyon yolunda bir nükleofil görevi görebilir.

Transaminasyonda, deprotonasyondan sonra kinonoid ara ürün, bir ketimin haline gelmek için farklı bir pozisyonda bir protonu kabul eder . Elde edilen ketimin hidrolize edilir, böylece amino grubu kompleks üzerinde kalır. Ek olarak, PLP, perozamin ve desosamin gibi olağandışı şekerler üzerinde etkili olan aminotransferazlar (veya transaminazlar) tarafından kullanılır . Bu reaksiyonlarda, PLP , piridoksamin fosfat (PMP) yapmak için alfa-amino grubunu PLP'ye aktaran glutamat ile reaksiyona girer . PMP daha sonra azotunu şekere aktararak bir amino şeker oluşturur .

PLP ayrıca serin dehidrataz ve GDP-4-keto-6-deoksimannoz-3-dehidrataz (ColD) tarafından gerçekleştirilen reaksiyonlar gibi çeşitli beta eliminasyon reaksiyonlarında da yer alır .

Ayrıca, kondansasyon reaksiyonundan aktif heme sentezi.

PLP dönüşümünde önemli bir rol oynar , levodopa içine dopamin , inhibitör nörotransmitter uyarıcı nörotransmiter glutamatın dönüşüm kolaylaştıran GABA ve sağlar SAM bir şekilde dekarboksile edilecek propilamin poliaminler için ön-madde olan.

İnsan vücudundaki rolü

Ana madde: B6 Vitamini

Piridoksal fosfatın insan vücudunda sayısız rolü vardır. Aşağıda birkaç örnek:

Klasik olmayan PLP örnekleri

PLP ayrıca üzerinde bulunan glikojen fosforilaz o yıkmak için kullanılan karaciğer, içinde glikojen halinde glikojenoliz zaman glukagon veya epinefrin sinyaller bunu yapmak için. Bununla birlikte, bu enzim reaktif aldehit grubundan yararlanmaz, bunun yerine reaksiyonunu gerçekleştirmek için PLP üzerindeki fosfat grubunu kullanır.

PLP'ye bağlı enzimlerin büyük çoğunluğu bir aktif bölge lizin tortusu yoluyla PLP ile bir dahili aldimin oluştursa da, bazı PLP'ye bağımlı enzimler bu lizin tortusuna sahip değildir, bunun yerine aktif bölgede bir histidine sahiptir. Böyle bir durumda histidin, dahili aldimini oluşturamaz ve bu nedenle kofaktör, enzime kovalent olarak bağlanmaz. GDP-4-keto-6-deoksimannoz-3-dehidrataz (ColD) , böyle bir enzimin bir örneğidir. İnsan Serin hidroksimetiltransferaz 2, amino asit ve nükleotid metabolizması için gerekli olan tek karbonlu transfer reaksiyonlarını düzenler ve dimerik ve tetramerik formlarda bulunur. Dimerik SHMT2 varyantı, bağışıklık temelli hücre sinyalini düzenleyen BRISC deubikuitilaz enzim kompleksinin güçlü bir inhibitörüdür. Son çalışmalar, SJMT2 tetramerizasyonunun PLP tarafından indüklendiğini göstermektedir. Bu, potansiyel olarak B6 vitamini seviyelerini ve metabolizmayı iltihaplanmaya bağlayan BRISC deubikutilaz kompleksi ile etkileşimi önler.

katalitik mekanizma

Piridoksal-5'-fosfata bağımlı enzimler (PLP enzimleri) sayısız reaksiyonu katalize eder. PLP katalizli reaksiyonların kapsamı çok büyük görünse de, birleştirici ilke, dahili bir lizinden türetilmiş aldiminin oluşumudur. Amino substrat aktif bölge ile etkileşime girdiğinde, genellikle harici aldimin olarak adlandırılan yeni bir Schiff bazı üretilir. Bu adımdan sonra, her bir PLP katalizli reaksiyonun yolu birbirinden ayrılır.

Mekanistik örnekler: alaninin rasemizasyonu ve sisteinin ortadan kaldırılması.

özgüllük

Özgüllük, amino asit aldimin durumundaki alfa-karbonun dört bağından piridin halkasına dik olan bağın kırılacağı gerçeğiyle verilir ( Dunathan Stereoelektronik Hipotezi ). Sonuç olarak, özgüllük, enzimlerin substratlarına nasıl bağlandıkları ile belirlenir. Spesifiklikte ek bir rol, piridin halkası azotunun protonasyonunun kolaylığı ile oynanır .

PLP enzimleri

PLP, sadece lizin sayesinde değil, aynı zamanda fosfat grubu ve bir fosfat bağlayıcı cebin etkileşimi sayesinde ve daha az ölçüde piridin halkasının sarkan bir aromatik kalıntı, genellikle tirozin ile baz istiflenmesi sayesinde aktif bölgede tutulur. (asit-baz katalizinde de yer alabilir). Bir PLP bağlama cebi için sınırlı gereksinimlere rağmen, PLP enzimleri sadece beş farklı aileye aittir. Bu aileler, belirli bir reaksiyon türü ile iyi bir korelasyon göstermezler. Beş aile, katlama türleri olarak sınıflandırılır ve ardından bir Romen rakamı gelir.

  • Fold Tip I — aspartat aminotransferaz ailesi
  • Fold Tip II - triptofan sentaz ailesi
  • Fold Tip III — alanin rasemaz ailesi (TIM-varil)
  • Fold Tip IV — D-amino asit aminotransferaz ailesi
  • Fold Tip V — glikojen fosforilaz ailesi

biyosentez

Vitaminlerden

Hayvanlar olan oksotrof , dolayısıyla bir B vitamini olarak sınıflandırılması takviye edilecek bir ara bu enzim ko-faktörü ve gerektiren ya da 6 farklı olarak, MoCo veya CoQ10 , örneğin. PLP, bir ATP molekülü gerektiren piridoksal kinaz enzimi tarafından piridoksaldan sentezlenir . PLP karaciğerde metabolize edilir.

prototrofi

Şu anda PLP için iki doğal yol bilinmektedir: biri deoksiksilüloz 5-fosfat (DXP) gerektirirken diğeri gerektirmez, bu nedenle DXP'ye bağımlı ve DXP'den bağımsız olarak bilinirler. Bu yollar , sırasıyla Escherichia coli ve Bacillus subtilis'te kapsamlı bir şekilde incelenmiştir . Başlangıç ​​bileşiklerindeki eşitsizliğe ve gereken farklı sayıda adıma rağmen, iki yol birçok ortak noktaya sahiptir.

DXP'ye bağlı biyosentez

DXP bağımlı biyosentetik yol çeşitli adımlar ve iki dalı, bir üretilmesi için bir yakınsama gerektirir 3-hidroksi-1-aminoacetone fosfat arasından eritroz 4-fosfat , ise üreten diğer (tek enzim) 5-fosfat deoxyxylulose dan (DXP) gliseraldehid 3 -fosfat (GAP) ve piruvat . Yoğunlaşma ürünü , 3-hidroksi-1-aminoacetone fosfat ve 5-fosfat deoxyxylulose olan piridoksin 5'-fosfat . Yoğunlaşma, PNP (piridoksin 5' fosfat) oluşturan pdxJ tarafından kodlanan PNP sentaz tarafından katalize edilir . Son enzim, hidrojen peroksit ile sonuçlanan, dioksijen kullanarak 4' hidroksil grubunun bir aldehide oksidasyonunu katalize eden PNP oksidazdır ( pdxH ).

İlk dal E. coli'de epd , pdxB , serC ve pdxA tarafından kodlanan enzimler tarafından katalize edilir . (Serin biyosentezine üç enzim olan bu pay mechanistical benzerlik ve homoloji sera içinde (homologu pdxB ), serCdir , SERB - ancak, EPD bir homologudur boşluğun iki yolun ortak bir evrim kökeni doğru), sayı. Birkaç türde, E. coli serC geninin iki homologu vardır , genellikle biri ser operonda ( serC ) ve diğeri bir pdx operondadır, bu durumda buna pdxF denir .

Metabolik yol- piridoksal 5'-fosfat biyosentezi I v 2.0.svg

E. coli'de pdxB'nin (eritronat 4 fosfat dehidrojenazı kodlayan) silinmesinin neden olduğu oksotrofiyi baskılayabilen bir aşırı ekspresyon kitaplığında "tesadüfi bir yol" bulundu . Rastlantısal yol çok verimsizdi, ancak çeşitli enzimlerin rastgele aktivitesi nedeniyle mümkündü . 3-fosfohidroksipiruvat ( serin biyosentezindeki serA kodlu enzimin ürünü) ile başladı ve eritronat -4-fosfat gerektirmedi. 3PHP defosforile edildi, bu da kendiliğinden glikaldehide dekarboksile eden (dolayısıyla serin biyosentetik yolunda fosfatın varlığı) kararsız bir ara ürünle sonuçlandı. Glikaldehit, glisin ile yoğunlaştırılmış ve fosforile edilmiş ürün, 4-PHT dehidrojenazın ( pdxA ) kanonik alt durumu olan 4-fosfohidroksitreonin ( 4PHT ) olmuştur.

DXP'den bağımsız biyosentez

DXP'den bağımsız PLP-biyosentetik yolu, iki alt birimden oluşan bir enzim olan PLP-sentaz tarafından katalize edilen bir adımdan oluşur. PdxS, ribuloz 5-fosfat, gliseraldehit-3-fosfat ve amonyağın yoğunlaşmasını katalize eder , bu son moleküller, glutaminden amonyak üretimini katalize eden PdxT tarafından üretilir . PdxS, bir dodecamer oluşturan bir (β/α)8 namludur (TIM-namlu olarak da bilinir).

abiyotik sentez

PLP'nin merkezi metabolizmada, özellikle amino asit biyosentezinde yaygın olarak kullanılması ve enzimlerin yokluğundaki aktivitesi, PLP'nin "prebiyotik" bir bileşik olabileceğini, yani organik yaşamın başlangıcından önceye dayanan (karıştırılmaması gereken) bir bileşik olabileceğini düşündürmektedir. ile prebiyotik bileşikler , faydalı bakteriler için bir besin kaynağı olarak yararlanılır maddeler). Aslında, NH3 ve glikoaldehitin ısıtılması, kendiliğinden piridoksal dahil olmak üzere çeşitli piridinler oluşturur. Belirli koşullar altında, PLP siyanoasetilen, diasetilen, karbon monoksit, hidrojen, su ve bir fosforik asitten oluşur.

inhibitörleri

PLP enzimlerinin birkaç inhibitörü bilinmektedir.

Bir tür inhibitör, PLP ile bir elektrofil oluşturarak, aktif bölge lizini ile geri dönüşümsüz olarak reaksiyona girmesine neden olur. Asetilenik bileşikler (örneğin propargilglisin) ve vinilik bileşikler (örneğin vinilglisin) bu tür inhibitörlerdir. Farklı tipte bir inhibitör, PLP'yi etkisiz hale getirir ve bunlar, a-metil ve amino-oksi substrat analoglarıdır (örneğin a-metilglutamat). Yine başka inhibitörler, PLP'ye nükleofilik olarak saldıran iyi ayrılan gruplara sahiptir. Bu tür bir chloroalanine enzim çok sayıda inhibe eder.

İnhibitör örnekleri:

  • Levotiroksin 15 gün boyunca günde sadece 10 µg D, L-tiroksin verilen sıçanlarda, karaciğer sistein desülfhidraz aktivitesi kaybolur ve serin ve treonin dehidraz ve alanin glutamat transaminaz aktiviteleri yaklaşık %40 azalır. Piridoksal-5-fosfatın in vivo beslenmesi veya karaciğer preparatlarına koenzimin in vitro eklenmesi tüm bu enzimlerin tam aktivitesini geri kazandırır ve 10 -5 M tiroksin varlığındaki hafif in vitro inhibisyon da piridoksal- tarafından tersine çevrilir. 5-fosfat.
  • Aktif olmayan piridoksin formu , aktif piridoksal-5'-fosfatı rekabetçi bir şekilde inhibe eder. Sonuç olarak, piridoksin formundaki B6 vitamini takviyesinin semptomları, B6 vitamini eksikliğinin semptomlarını taklit edebilir; Bunun yerine P5P ile takviye edilerek önlenebilecek bir etki.
  • EG (alanin fosfonat) inhibe alanin rasemazlar , ancak özgüllük eksikliğine ALR inhibitörlerinin başka tasarımlar yol açtı.
  • Gabaculine ve Vigabatrin , GABA aminotransferazı inhibe eder
  • Kanalin ve 5-florometilornitin, ornitin aminotransferazı inhibe eder
  • Amino-oksi SAM, ACC sentazını inhibe eder

Evrim

Piridoksal-5-fosfat (B6 vitamini) bağımlı enzimlerin çoklu evrimsel kökenleri vardır. Genel B6 enzimleri dört bağımsız evrimsel çizgiye ayrıldı: α ailesi (yani aspartat aminotransferaz ), β ailesi (serin dehidrataz), D- alanin aminotransferaz ailesi ve alanin rasemaz ailesi. Beta ailesindeki evrimsel benzerliğin bir örneği mekanizmada görülmektedir. β enzimlerinin tümü liyazlardır ve Cα ve Cβ'nin katıldığı reaksiyonları katalizler. Genel olarak, PLP'ye bağımlı enzimlerde, PLP her durumda aktif bölgedeki amino grubuna bir imin bağı yoluyla kovalent olarak bağlanır.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar