Plazminojen aktivatör inhibitörü-2 - Plasminogen activator inhibitor-2
Serpin süper ailesinin bir serin proteaz inhibitörü olan plazminojen aktivatör inhibitörü-2 (plasental PAI, SerpinB2, PAI-2), doku plazminojen aktivatörünü ve ürokinazı inaktive eden bir pıhtılaşma faktörüdür . Çoğu hücrede, özellikle monositlerde / makrofajlarda bulunur . PAI-2, 60 kDa hücre dışı glikozillenmiş form ve 43 kDa hücre içi form olmak üzere iki formda bulunur.
Plasenta tarafından üretildiği için hamilelik sırasında kanda sadece saptanabilir miktarlarda bulunur ve hamilelik sırasında artan tromboz oranını kısmen açıklayabilir . İfade edilen PAI-2'nin çoğu, verimsiz bir dahili sinyal peptidinin varlığından dolayı salgılanmadan kalır.
Etkileşimler
PAI-2'nin bir dizi hücre içi ve hücre dışı proteini bağladığı rapor edilmiştir. PAI-2'nin fizyolojik fonksiyonunun hücre dışı proteaz ürokinazın inhibisyonu olup olmadığı ve/veya PAI-2'nin hücre içi aktivitelerinin olup olmadığı tartışmalıdır. PAI-2'nin fizyolojik işlevlerinden en az biri, adaptif bağışıklığın düzenlenmesini içerebilir.
Yapı ve polimerizasyon
Diğer serpinler gibi, PAI-2 de üç beta yaprağına (A, B, C) ve dokuz alfa sarmalına (hA-hI) sahiptir. PAI-2 mutantlarının yapısı çözülmüştür, burada C ve D sarmallarını bağlayan 33 amino asit halkası silinmiştir. Bu CD-döngüsü, molekül içi disülfid bağlarının oluşumu sırasında 54 A'ya kadar yer değiştirdiği bilindiğinden, özellikle esnektir ve stabilize edilmesi zordur. CD döngüsüne ek olarak, dikkate değer motifler 379-383 amino asitlerini kapsayan reaktif merkez halkasını (RCL) ve bir N-terminal hidrofobik sinyal dizisini içerir.
_of_plasminogen_activator_inhibitor-2._PyMol_rendering_of_PDB_2ARR.png)
Benzer inhibitör hedeflerine rağmen, PAI-2, muadili plazminojen aktivatör inhibitörü-1'den (PAI-1) filogenetik olarak uzaktır . Ovalbümin ile ilişkili serpin ailesinin bir üyesi olarak PAI-2, genetik olarak tavuk ovalbüminine ( Gallus gallus ) benzerdir ve yakın bir memeli homologudur. PAI-2 salgılaması nispeten daha az verimli olmasına rağmen, hem ovalbümin hem de PAI-2, temizlenmemiş salgı sinyal peptitleri yoluyla salgılanır.
PAI-2 üç polimerik durumda bulunur: monomerik, polimerijenik ve polimer (aktif olmayan durum). Polimerizasyon, bir molekülün RCL'sinin sıralı olarak bir sonraki molekülün A-beta-tabakasına eklendiği, "döngü tabakası" adı verilen bir mekanizma ile gerçekleşir. Bu işlem tercihen PAI-2, Cys-79 (CD döngüsünde bulunur) ve Cys-161 arasındaki bir disülfid bağı ile stabilize edilen polimerijenik formunda olduğunda meydana gelir. PAI-2 monomerik formunda olduğunda, CD-halkası bu disülfid bağlantısı için büyük ölçüde konum dışıdır ve Cys-161'e yeterince yakın olabilmek için 54 A'lık bir mesafeyi yer değiştirmesi gerekir. Bununla birlikte, CD döngüsü oldukça esnek olduğundan, monomerik ve polimerijenik formlar tamamen birbirine dönüştürülebilir ve proteinin redoks ortamı değiştirilerek bir durum diğerine tercih edilebilir. PAI-2'nin polimerizasyonu, örneğin plasental hücrelerin sitozolünde, fizyolojik koşullar altında kendiliğinden meydana gelir. Sitosolik PAI-2 monomerik olma eğilimi gösterirken, salgı organellerindeki PAI-2 (sitozolden daha fazla oksitleyici olma eğilimindedir) polimerizasyona daha yatkındır. Bu birleşik nedenlerle, PAI-2'nin çevresel redoks potansiyelini algılayabildiği ve buna yanıt verebileceği düşünülmektedir.
mekanizma
PAI-2, doku plazminojen aktivatörünü ve ürokinazı geri dönüşümsüz olarak etkisiz hale getirmek için bir intihar engelleme mekanizması (serpinler için ortak bir mekanizma) kullanır. İlk olarak, hedef serin proteaz, PAI-2'ye kenetlenir ve Arg-380 ve Thr-381 artıkları arasında RCL'nin bölünmesini katalize eder. Bu noktada, iki sonuç mümkündür: proteaz kaçar ve etkin olmayan bir PAI-2 bırakır; veya proteaz, proteazın önemli ölçüde bozulduğu PAI-2 ile kalıcı, kovalent olarak bağlı bir kompleks oluşturur.
Biyolojik Fonksiyonlar
Hücre dışı (glikosillenmiş) PAI-2, fibrinolizi düzenleme işlevi görse de, bu inhibitör rolün PAI-2'nin ana işlevi olup olmadığı belirsizliğini koruyor. PAI-2 ağırlıklı olarak hücre içidir. PAI-2'nin salgı sinyal peptidi, sinyal dizisindeki çeşitli mutasyonlar salgılama verimliliğini önemli ölçüde artırabildiğinden, belki de evrimsel tasarım gereği nispeten verimsizdir. PAI-2 yetişkin plazmasında saptanamaz ve tipik olarak yalnızca hamilelik sırasında, miyelomonositik lösemilerde veya dişeti oluğu sıvısında saptanabilir ; dahası, PAI-2 büyüklük sırasına göre (ikinci dereceden hız sabitlerine dayalı olarak) karşılığı olan PAI-1'den daha yavaş bir inhibitördür. Öte yandan, PAI-2'nin ayrıntılı hücre içi rolleri henüz kesin olarak belirlenmemiştir.
PAI-2, hem hamilelik hem de bağışıklık tepkileri sırasında yukarı doğru düzenlenir. Hamilelik sırasında, PAI-2 özellikle desidua ve amniyotik sıvıda bulunur , burada membranları sindirimden koruyabilir ve fetal ve uterus dokularının yeniden şekillenmesine yardımcı olabilir. PAI-2, fibrinolizi düzenlemede PAI-1'e yardımcı olur ve tromboz riskini artıran PAI-1'in aşırı ekspresyonunu önlemeye yardımcı olabilir. Bir hamilelik süresince, PAI-2 plazma konsantrasyonu neredeyse saptanamayan seviyelerden 250 ng/mL'ye yükselir (çoğunlukla glikosile edilmiş formda).
Her ikisi de bağışıklık hücreleri arasında, makrofajlar, PAI-2 ana üreticileri B hücreleri ve T hücreleri önemli miktarlarda üretmemektedir. PAI-2, inflamatuar yanıtlarda ve enfeksiyonlarda, potansiyel olarak IgG2c ve interferon tip II salgılayan T hücrelerini aşağı regüle etmede rol oynar .
Bcl-2 protoonkogenine ve diğer birkaç serpine yakın kromozom 18 üzerindeki konumu nedeniyle , PAI-2'nin apoptozdaki rolü araştırılmıştır, ancak mevcut kanıtlar sonuçsuz kalmaktadır. Yakın tarihli bir çalışma, PAI-2'nin doğrudan bir aşağı akış hedefi ve p53 aktivatörü olabileceğini ve p21'i doğrudan stabilize edebileceğini öne sürüyor ; ek olarak, yaşlanmış fibroblastlarda PAI-2 ekspresyonu artar ve genç fibroplastların büyümesini durdurabilir.
Kanserde potansiyel roller
PAI-2'nin kanser büyümesi ve metastazındaki rolü karmaşıktır, çünkü PAI-2'nin tümör teşvik edici ve tümör önleyici etkileri olabilir. Özellikle, kanser büyümesini etkileyen konakçı organizma değil, tümör hücreleri tarafından PAI-2'nin yüksek ekspresyonudur. Kanser hücreleri, mikropartiküller yoluyla PAI-2'nin ihracatını kolaylaştırabilir .
PAI-2, tümörler üzerinde öldürücü bir etki gösterebilen plazmin kaynaklı hücre ölümüne karşı kanser hücreleri için koruma sağlar. Bu koruma, yüksek düzeyde PAI-2 ve nöroserpin eksprese etme eğiliminde olan ve büyümesi PAI-2'nin nakavt edilmesiyle kısmen engellenebilen beyin metastazlarında özellikle belirgindir . Tümör hücrelerinde yüksek ekspresyonu nedeniyle PAI-2, anjiyotropik melanom hücrelerinin yayılmasını izlemek ve incelemek için kullanılmıştır.
PAI-2 ekspresyonu beyne metastazı teşvik edebilmesine rağmen, diğer durumlarda yüksek PAI-2 ekspresyonu akciğerlere ve diğer organlara metastazı önemli ölçüde azaltır. PAI-2'nin metastaz üzerindeki özel etkileri, kanser tipine ve vücuttaki konumuna bağlı olabilir.
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (Aralık 1992). "Normal insan epidermal keratinositlerinin iki boyutlu jel protein veritabanında kaydedilen 145 proteinin mikro dizileri". Elektroforez . 13 (12): 960–9. doi : 10.1002/elps.11501301199 . PMID 1286667 . S2CID 41855774 .
- Ellis V, Wun TC, Behrendt N, Rønne E, Danø K (Haziran 1990). "Plazminojen-aktivatör inhibitörleri tarafından reseptöre bağlı ürokinazın inhibisyonu" . Biyolojik Kimya Dergisi . 265 (17): 9904–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38757-5 . PMID 2161846 .
- Estreicher A, Mühlhauser J, Carpentier JL, Orci L, Vassalli JD (Ağustos 1990). "Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü için reseptör, proteazın ekspresyonunu göç eden monositlerin ön kenarına polarize eder ve enzim inhibitör komplekslerinin bozulmasını destekler" . Hücre Biyolojisi Dergisi . 111 (2): 783-92. doi : 10.1083/jcb.111.2.783 . PMC 216194 . PMID 2166055 .
- Samia JA, Alexander SJ, Horton KW, Auron PE, Byers MG, Shows TB, Webb AC (Ocak 1990). "İnsan ürokinaz inhibitör geninin kromozomal organizasyonu ve lokalizasyonu: ovalbümin ile mükemmel yapısal koruma". genomik . 6 (1): 159–67. doi : 10.1016/0888-7543(90)90461-3 . PMID 2303256 .
- Schwartz BS, Monroe MC, Bradshaw JD (Haziran 1989). "İnsan monositleri tarafından plazminojen aktivatör inhibitörünün endotoksin ile indüklenen üretimi özerktir ve lipid X tarafından inhibe edilebilir" . Kan . 73 (8): 2188-95. doi : 10.1182/kan.V73.8.2188.2188 . PMID 2471561 .
- Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (Nisan 1989). "İnsan plazminojen aktivatör inhibitörü-2 için genin yapısı. Tavuk ovalbüminin en yakın memeli homologu" . Biyolojik Kimya Dergisi . 264 (10): 5495–502. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83572-4 . PMID 2494165 .
- Laug WE, Aebersold R, Jong A, Rideout W, Bergman BL, Baker J (Haziran 1989). "Vasküler düz kas hücrelerinden çoklu tipte plazminojen aktivatör inhibitörlerinin izolasyonu". Tromboz ve Hemostaz . 61 (3): 517–21. doi : 10.1055/s-0038-1646626 . PMID 2799763 .
- Kruithof EK, Kuzen E (Ekim 1988). "Plazminojen aktivatör inhibitörü 2. Genin promotör bölgesinin izolasyonu ve karakterizasyonu". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 156 (1): 383–8. doi : 10.1016/S0006-291X(88)80852-0 . PMID 2845977 .
- Ye RD, Wun TC, Sadler JE (Mart 1987). "cDNA klonlama ve insan plasentasından bir plazminojen aktivatör inhibitörünün Escherichia coli'de ifadesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 262 (8): 3718–25. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61414-0 . PMID 3029122 .
- Antalis TM, Clark MA, Barnes T, Lehrbach PR, Devine PL, Schevzov G, Goss NH, Stephens RW, Tolstoshev P (Şubat 1988). "Bir insan monosit türevli plazminojen aktivatör inhibitörü için bir cDNA'nın klonlanması ve ifadesi" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 85 (4): 985–9. Bibcode : 1988PNAS...85..985A . doi : 10.1073/pnas.85.4.985 . PMC 279685 . PMID 3257578 .
- Schleuning WD, Medcalf RL, Hession C, Rothenbühler R, Shaw A, Kruithof EK (Aralık 1987). "Plazminojen aktivatör inhibitörü 2: U-937 insan histiositik lenfoma hücrelerinin forbol ester aracılı farklılaşması sırasında gen transkripsiyonunun düzenlenmesi" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 7 (12): 4564–7. doi : 10.1128/mcb.7.12.4564 . PMC 368144 . PMID 3325828 .
- Webb AC, Collins KL, Snyder SE, Alexander SJ, Rosenwasser LJ, Eddy RL, Shows TB, Auron PE (Temmuz 1987). "İnsan monosit Arg-Serpin cDNA. Dizi, kromozomal atama ve plazminojen aktivatör-inhibitörüne homoloji" . Deneysel Tıp Dergisi . 166 (1): 77-94. doi : 10.1084/jem.166.1.77 . PMC 2188630 . PMID 3496414 .
- Dickinson JL, Bates EJ, Ferrante A, Antalis TM (Kasım 1995). "Plazminojen aktivatör inhibitörü tip 2, tümör nekroz faktörü alfa kaynaklı apoptozu inhibe eder. Alternatif bir biyolojik fonksiyon için kanıt" . Biyolojik Kimya Dergisi . 270 (46): 27894-904. doi : 10.1074/jbc.270.46.27894 . PMID 7499264 .
- Mikus P, Urano T, Liljeström P, Ny T (Aralık 1993). "Plazminojen-aktivatör inhibitör tip 2 (PAI-2) kendiliğinden polimerleşen bir SERPIN'dir. Rekombinant hücre içi ve hücre dışı formların biyokimyasal karakterizasyonu". Avrupa Biyokimya Dergisi . 218 (3): 1071–82. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18467.x . PMID 7506655 .
- Jensen PJ, Wu Q, Janowitz P, Ando Y, Schechter NM (Mart 1995). "Plazminojen aktivatör inhibitörü tip 2: kornifiye zarfa dahil edilen bir hücre içi keratinosit farklılaşma ürünü". Deneysel Hücre Araştırması . 217 (1): 65-71. doi : 10.1006/hariç.1995.1064 . PMID 7867722 .
- Akiyama H, Ikeda K, Kondo H, Kato M, McGeer PL (Aralık 1993). "Mikroglia, Alzheimer hastalığı olan kontrol deneklerinin ve hastaların beyninde tip 2 plazminojen aktivatör inhibitörünü ifade eder". Nörobilim Mektupları . 164 (1–2): 233–5. doi : 10.1016/0304-3940(93)90899-V . PMID 8152607 . S2CID 40620114 .
- Ragno P, Montuori N, Vassalli JD, Rossi G (Haziran 1993). "Ürokinaz ve hücre yüzeyinde onun tip-2 inhibitörü arasındaki kompleksin işlenmesi. Ürokinaz aktivitesinin olası bir düzenleyici mekanizması". FEBS Mektupları . 323 (3): 279–84. doi : 10.1016/0014-5793(93)81357-6 . PMID 8388810 . S2CID 1822666 .
- Bartuski AJ, Kamachi Y, Schick C, Overhauser J, Silverman GA (Ağustos 1997). "Sitoplazmik antiproteinaz 2 (PI8) ve bomapin (PI10) 18q21.3'te serpin kümesine eşlenir". genomik . 43 (3): 321–8. doi : 10.1006/geno.1997.4827 . PMID 9268635 .
- Mahony D, Stringer BW, Dickinson JL, Antalis TM (Eylül 1998). "İnsan plazminojen aktivatör inhibitörü tip 2 (PAI-2) geninin 5' yan bölgesindeki DNaz I aşırı duyarlı bölgeleri, monositlerde bazal ve tümör nekroz faktörü-alfa kaynaklı transkripsiyon ile ilişkilidir" . Avrupa Biyokimya Dergisi . 256 (3): 550–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2560550.x . PMID 9780231 .
- Nishida Y, Hayashi Y, Imai Y, Itoh H (Şubat 1998). "İnsan plasentasında ürokinaz tipi plazminojen aktivatör reseptörünün (uPAR) ekspresyonu ve lokalizasyonu". Kobe Tıp Bilimleri Dergisi . 44 (1): 31–43. PMID 9846056 .
Dış bağlantılar
- Merops peptidazlar ve bunların inhibitörleri için çevrimiçi veritabanı: I04.007
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Plazminojen+Aktivatör+İnhibitör+2