Ürokinaz - Urokinase

PLAU
Protein PLAU PDB 1c5w.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlar PLAU , uPA, Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü, Kinlytic, Abbokinase, ATF, BDPLT5, QPD, UPA, URK, u-PA, plazminojen aktivatörü, ürokinaz
Harici kimlikler OMIM : 191840 MGI : 97611 HomoloGene : 55670 GeneCards : PLAU
Ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrez
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001145031
NM_002658
NM_001319191

NM_008873

RefSeq (protein)

NP_001138503
NP_001306120
NP_002649

NP_032899

Konum (UCSC) Chr 10: 73.91 - 73.92 Mb Tarih 14: 20.84 - 20.84 Mb
PubMed araması
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / Düzenle Fareyi Görüntüle / Düzenle
Ürokinaz
Klinik veriler
AHFS / Drugs.com Monografi
ATC kodu
Tanımlayıcılar
CAS numarası
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül C 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18
Molar kütle 31 126 .65  g · mol -1
 ☒ N Kontrol Y   (bu nedir?) (doğrula)  

Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü ( uPA ) olarak da bilinen ürokinaz , insanlarda ve diğer hayvanlarda bulunan bir serin proteazdır . İnsan ürokinaz proteini, 1947'de McFarlane ve Pilling tarafından keşfedildi, ancak adlandırılmadı. Ürokinaz orijinal olarak insan idrarından izole edildi ve aynı zamanda kanda ve birçok dokunun hücre dışı matrisinde de mevcuttur. Bu enzimin birincil fizyolojik substratı , serin proteaz plazmininin inaktif bir formu ( zimojen ) olan plazminojendir . Plazmin aktivasyonu, fizyolojik ortama bağlı olarak tromboliz veya hücre dışı matris bozulmasına katılan bir proteolitik kaskadı tetikler . Bu çağlayan, vasküler hastalıklar ve kanser ilerlemesiyle ilgiliydi.

Ürokinaz, insanlarda "plazminojen aktivatörü, ürokinaz" anlamına gelen PLAU geni tarafından kodlanır . Aynı sembol, diğer hayvan türlerindeki geni temsil eder.

Fonksiyon

Plau geni bir serin proteaz (kodlayan EC 3.4.21.73 hücre-dışı matrisin bozulmasına ve muhtemelen, tümör hücre göçü ve proliferasyon). Bu gendeki spesifik bir polimorfizm, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ve ayrıca fibrin bağlanması için azalmış afinite ile ilişkilendirilebilir. Bu gen tarafından kodlanan protein, plazminojendeki bir Arg-Val bağının spesifik bölünmesiyle plazminojeni plazmine dönüştürür. Bu genin proproteini, tek bir disülfid bağının amino-terminal A-zincirini katalitik olarak aktif, karboksi-terminal B-zincirine bağladığı iki zincirli bir türev oluşturmak için plazmin tarafından bir Lys-Ile bağında bölünür. Bu iki zincirli türeve HMW-uPA (yüksek moleküler ağırlıklı uPA) da denir. HMW-uPA, A zincirinin kısa zincir A (Al) ve bir amino-terminal fragmanına bölünmesiyle LMW-uPA'ya (düşük moleküler ağırlıklı uPA) işlenebilir. LMW-uPA proteolitik olarak aktiftir ancak uPA reseptörüne bağlanmaz.

Yapısı

Ürokinaz, üç alandan oluşan 411 kalıntı proteinidir : serin proteaz alanı, kringle alanı ve EGF benzeri alan . Ürokinaz, bir zimojen formu (prourokinase veya tek zincirli ürokinaz) olarak sentezlenir ve Lys158 ve Ile159 arasında proteolitik bölünme ile aktive edilir. Ortaya çıkan iki zincir, bir disülfür bağı ile bir arada tutulur .

Etkileşim ortakları

Ürokinazın en önemli inhibitörleri , proteaz aktivitesini geri döndürülemez şekilde inhibe eden serpinler plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve plazminojen aktivatör inhibitörü-2'dir (PAI-2). Hücre dışı matrikste ürokinaz, ürokinaz reseptörü ile etkileşimiyle hücre zarına bağlanır .

Fibrinoliz (basitleştirilmiş). Mavi oklar stimülasyonu ve kırmızı oklar inhibisyonu gösterir.

uPa ayrıca protein C inhibitörü ile etkileşime girer .

Ürokinaz ve kanser

Yükseltilmiş sentezleme ürokinazın ve diğer bazı bileşenlerinin düzeyleri, plazminojen aktivasyon sistemi ile ilişkili olduğu bulunmuştur tümör malignite . Plazminojen aktivasyonunu takiben doku degradasyonunun doku invazyonunu kolaylaştırdığına ve dolayısıyla metastaza katkıda bulunduğuna inanılmaktadır . Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA), doku plazminojen aktivatöründen (tPA) daha yaygın olarak kanser ilerlemesi ile ilişkilidir . Bu, uPA'yı çekici bir ilaç hedefi haline getirir ve bu nedenle, inhibitörlerin antikanser ajanları olarak kullanılması aranmıştır. Bununla birlikte, insan ve murin sistemleri arasındaki uyumsuzluklar , bu ajanların klinik değerlendirmesini engellemektedir. Ayrıca ürokinaz, normal hücreler tarafından doku yeniden modellemesi ve damar büyümesi için kullanılır, bu da spesifik hedefleme için kanserle ilişkili ürokinaz özelliklerinin ayırt edilmesini gerektirir.

Hücre dışı matrisin uPA parçalanması, kanser büyümesi ile ilişkili anjiyogenezin başlatılması için çok önemlidir .

uPA antijeni , meme kanseri dokusunda yüksektir ve bu, meme kanseri hastalarında kötü prognoz ile ilişkilidir. Bu nedenle uPA, meme kanserinde tanısal bir biyobelirteç olarak kullanılabilir.

Ürokinaz reseptörü ile etkileşimi sayesinde ürokinaz , hücre yapışması, göç ve hücresel mitotik yollar gibi kanser biyolojisinin diğer bazı yönlerini etkiler .

WILEX ilaç şirketi tarafından geliştirilen küçük moleküllü bir serin proteaz inhibitörü olan Mesupron ( upamostat ), 7 Aralık 2012 itibarıyla faz II denemelerini tamamladı. Mesupron , insan meme kanserinde ilerlemesiz sağkalım için kemoterapötik ilaç Kapesitabin ile kombine edildiğinde güvenli görünmektedir .

Klinik uygulamalar

Ürokinaz, pıhtılaşmış kan veya fibrin (kateter klirensi) tarafından bloke edilen intravenöz kateterlere akışın restorasyonu için etkilidir. Kateterler, diyaliz, beslenme, antibiyotik tedavisi ve kanser tedavisi gibi amaçlarla hastalara tedavi uygulamak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Kateterlerin yaklaşık% 25'i bloke olur, bu da etkilenen hastaların kateter temizlenene veya değiştirilene kadar tedavi alamayacağı anlamına gelir. Ürokinaz ayrıca klinik olarak şiddetli veya masif derin ven trombozu , periferik arteriyel tıkayıcı hastalık, pulmoner emboli , akut miyokard enfarktüsü (AMI, kalp krizi) ve tıkalı diyaliz kanüllerinin (kateter temizleme) tedavisinde bir trombolitik ajan olarak kullanılır . Ayrıca komplike plevral efüzyonların ve ampiyemlerin drenajını iyileştirmek için intraplöral olarak uygulanır. Ürokinaz, Kinlitik (eski adıyla Abbokinaz) olarak pazarlanır ve trombolitik bir ilaç olarak rekombinant doku plazminojen aktivatörü (örn., Alteplaz) ile rekabet eder .

Tüm plazminojen aktivatörleri (ürokinaz, tPA) plazmin üretimini katalize eder ve bu da kan pıhtılarındaki fibrin ağ yapısının bozulmasına yol açar. Ürokinaz ve tPA için etki tarzında ortak noktalar varken, ürokinazın periferik pıhtıların tedavisi için bazı avantajları vardır (Pulmoner Emboli, Derin Ven Trombozu, Periferik arteriyel tıkayıcı hastalık).

Pıhtılar içindeki fibrine bağlanarak aktive olan tPA'nın aksine, ürokinaz fibrin tarafından tutulmaz ve bu nedenle spesifik olarak hemostatik pıhtılara saldırmaz. Bu, ürokinazın, vücutta devam eden kan damarı onarımı için gerekli olan bu tür hemostatik pıhtıları parçalama olasılığını azaltır. Bu "iyi" pıhtıların çözülmesi, hemorajik kanama yoluyla ciddi yan etkilere neden olabilir. Yıllar süren klinik çalışmalar ürokinaz kullanmanın güvenlik avantajını doğrulamıştır. Sonuç olarak ürokinaz tercihen derin venöz trombozda ve doğrudan pıhtı bölgesine uygulandığı periferik arteriyel tıkayıcı hastalıkta kullanılırken, periferik kanamanın ikincil bir husus olduğu AMI'de tPA tercih edilir.  

Ürokinaz üretimi için devrim niteliğinde bir yöntem 1976'da Evelyn Nicol tarafından patentlendi (ABD Patenti No. 3,930,944). Nicol'ün moleküler biyoloji patenti alan ilk Afrikalı Amerikalı kadın olduğuna inanılıyordu.

Toplum ve kültür

İnsan idrarında bir fibrinolitik enzimin varlığı , etkisinin arkasında böyle bir enzime bir isim verilmeden 1947'de bildirildi. 1952'de enzimin saflaştırılmış bir formu insan idrarından ekstrakte edildi ve "üriner kinaz" için "ürokinaz" olarak adlandırıldı. Bu makalenin tam metni kaybolmuştur ve tek alıntı, aynı dergide bir konferansta okunan makalelerin bir listesinin özetine işaret etmektedir. Saflaştırma ile ilgili birkaç başka makale aynı anda bağımsız olarak yayınlandı. 1960'a gelindiğinde, plazminojenin aktivasyonunun bir proteaz ile bir ilgisi olup olmadığı hala belirsizdi , ancak bir kinazın ne olursa olsun bir rol oynadığı düşünülüyordu.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar