H 3 reseptör antagonisti -H3 receptor antagonist

Bir H 3 reseptör antagonisti bir sınıflandırma ilaçların etkisini bloke etmek için kullanılan histamin de H 3 reseptörü .

H farklı 1 ve H 2 esas olarak periferik işlemleri, ancak neden olan reseptörler sedasyon beyindeki bloke edilmişse, H 3 reseptörleri esas olarak beyinde bulunur, ve serbest bırakılmasını modüle histaminerjik sinir terminalleri üzerinde bulunduğu inhibitör-oto vardır edilir histamin . Beyindeki histamin salgısını uyarıcı ikincil salınmasını tetikler nörotransmitterlerin gibi glutamat ve asetil kolin , H uyarılması yoluyla 1 reseptör serebral korteks . Sonuç olarak, H farklı 1 antagonisti antihistaminler sedatif, H 3 antagonistleri, uyarıcı ve nootropik etkiler ve bu gibi nörodejeneratif durumların tedavisinde potansiyel ilaç olarak araştırılmaktadır Alzheimer hastalığı .

Seçici H örnekleri, 3 antagonistleri dahil klobenpropit , ABT-239 , ciproxifan , conessine , A-349.821 , betahistin , ve pitolisant .

Tarih

Histamin H 3 alıcısı (lH 3 R) 1983 yılında keşfedilmiş ve geleneksel kullanılarak keşfedildi son reseptörlerinin biri oldu farmakolojik yöntemler. Yapısı daha sonra merkezi sinir sisteminde (CNS) yaygın olarak ifade edilen bir G-protein-bağlı reseptörü (GPCR) tanımlama çabasının bir parçası olarak keşfedildi . H 3 R'nin farmakolojisi, ilaç geliştirmeyi zorlaştıran çok karmaşıktır. Birçok farklı fonksiyonel izoformları H 3 teorik özellikle tek bir izoformu hedef mümkün olabilir terimi, R nin mevcuttur. Bununla birlikte, izoformların genetik değişkenliği ve her birinin farklı işlevselliği nedeniyle bu zor olabilir.

H 3 R ligandları artık olarak sınıflandırılmıştır agonistleri , antagonistleri ya da ters agonistler kullanılan sinyal denemeye bağlı olarak,.

Hareket mekanizması

H 3 Ra GPCR ve bir presinaptik olarak tarif edilmiştir otoreseptör bir şekilde, aynı zamanda, histamin salgılanmasını ve düzenleyen, heteroreseptördür asetilkolin gibi nörotransmitterlerin düzenleyen, dopamin , serotonin , norepinefrin ve GABA . Reseptör, bir agonist tarafından aktive edilmeden sinyal verebildiği anlamına gelen yüksek bir oluşturucu aktiviteye sahiptir. H 3 R, hücre içi miktarını etkileyerek nörotransmitter salımını regüle kalsiyum . Aktive edildiğinde, nörotransmitterlerin salınımının inhibisyonuna yol açan kalsiyum akışını bloke eder. Reseptörlerin antagonistleri, uyanmayı teşvik eden bu nörotransmitterlerin sentezine ve salınmasına neden olur. H 3 Rs daha çok ifade edilir histaminerjik nöronların CNS'nin değil, aynı zamanda farklı alanlarda bulunabilir periferal sinir sistemi . H 3 R, yüksek yoğunlukları bulunmuştur bazal gangliyonlar , hipokampus ve kortikal ile bağlantılı bütün beyin bölgelerinde alanlarda biliş . Histaminerjik sistemin Alzheimer, şizofreni ve narkolepsi gibi hastalıkların bilişsel semptomlarının patofizyolojisinde rolü olduğu açıklanmıştır .

Gelişim

Erken Farmakofor

H için gelişme Başlangıçta 3 R odak noktası, içeren agonisti histamin oldu ligandları imidazol yapısında bir halka oluştururlar. H arasındaki yapısal çeşitliliği 3 R ile sınırlıdır ve bilinen tüm lH 3 R agonistleri, bugün bir imidazol halkası içerir. İmidazol içeren bileşiklerle ilgili sorun , ciddi ilaç etkileşimleriyle sonuçlanan sitokrom P450 izoenzimlerinin inhibisyonuydu . Ayrıca kan-beyin bariyerini geçmekte zorlandılar. Birçok bileşik test edildi, ancak faydalı olamayacak kadar zehirliydiler.

Hedef ile işlev dışı H 4 R ve diğer reseptör da imidazol esaslı antagonistleri ile ilgili bir sorun olmuştur. H potansiyel patofizyolojisi çok çeşitli 3 beyin bozukluklarında R, H yapar 3 için ilginç R antagonistleri , ilaç geliştirme .

tiyoperamid

Geliştirilen ilk imidazol bazlı antagonist , çok güçlü ve seçici olan ancak hepatotoksisite nedeniyle ilaç olarak kullanılamayan tioperamiddi . Başlangıçta uyanıklığı ve biliş eksikliğini iyileştirmek için tasarlandı. Yakın tarihli bir çalışma, parkinson hastalığı olan hastaların sirkadiyen ritminin potansiyel tioperamid tedavisini gösterdi .

Tioperamidin kimyasal yapısı. Erken farmakofor bir imidazol halkası içeriyordu.
Tioperamidin kimyasal yapısı. Erken farmakofor bir imidazol halkası içeriyordu.

Yeni Farmakofor

Odak imidazol dışı H döndü 3 R antagonistlerinin. Bunlar imidazol esaslı H ile aynı seviyede, CYP ailesi ile etkileşim görünmemektedir 3 R antagonistleri ve daha kolay bir şekilde merkezi sinir sistemini ulaşabilir. Ne yazık ki, hERG K + kanalına güçlü bağlanma , fosfolipidoz ve P-gp substratı ile ilgili problemler gibi başka problemler de ortaya çıkmıştır . hERG K + kanalına güçlü bağlanma, QT uzamasına yol açabilir .

pitolizan

Pitolisant , klinik deneylere devam eden ilk antagonist/ ters agonisttir ve ABD ve Avrupa'daki düzenleyici otoriteler tarafından onaylanan tek ilaçtır. Bu, H için son derece seçici olan 3 reseptörü. Pitolisant yüksek oral biyoyararlanıma sahiptir ve beyne kolayca ulaşır . Bağırsaktaki CYP4A4 enzimi aracılığıyla kapsamlı ilk geçiş etkilerine maruz kalır . Metabolik yolun tamamı henüz kurulmamıştır, ancak birkaç CYP enzimini içerir. Narkolepsisi olan kişiler için gündüz uyanıklık durumunu korumak için yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Klinik çalışmalarda karşılaşılan yan etkilerin doza bağımlı olduğu bulunmuştur. Beklendiği gibi, bazı yan etkiler nöropsikiyatrik karakterdeydi ve bunların en yaygınları uykusuzluk , baş ağrısı ve anksiyeteydi . Pitolisant ayrıca potansiyel olarak uzun bir QT aralığına neden olabilir, bu nedenle kalp hastalarında dikkatli olunması önerilir. Dozları mümkün olduğunca düşük tutmak, advers olay riskini en aza indirebilir.

Wakix ticari adı altında bulunabilir ve yetim bir ilaç olarak kabul edilir . Avrupa Komisyonu tarafından 31 Mart 2016 tarihinde onaylanmıştır. 4.5 mg ve 18 mg tabletlerde mevcuttur.

Pitolisant'ın kimyasal yapısı. Yeni farmakofor, bir piperidin halkası olan Pitolisant durumunda imidazol olmayan bileşikler içerir.
Pitolisant'ın kimyasal yapısı. Yeni farmakofor, bir piperidin halkası olan Pitolisant durumunda imidazol olmayan bileşikler içerir.

Yapı Aktivite İlişkisi

H yönelik antagonist afinite için gerekli olan bir genel yapısal model 3 R tarif edilmiştir. Bir H 3 R antagonisti ihtiyacı bir bazik olması amin bir bağlı grup , aromatik / lipofilik bir polar grup ya da başka bir bazik grubu ya da bir lipofilik bölge ya da bağlantılı bölge.

H3R antagonistleri için yapı aktivite ilişkisi

Klinik Önem

H 3 R antagonistleri / ters agonistleri, örneğin, Alzheimer hastalığı için CNS (AD) ve bir muamele hastalıklara olası bir yol göstermek dikkat eksikliği hiperaktivite sendromu (DEHB), şizofreni (SCH), ağrı ve narkolepsi.

narkolepsi

Narkolepsi, kronik uyku hali ile karakterize bir uyku bozukluğudur. Narkolepside katapleksi , hipnogojik halüsinasyonlar ve uyku felci de bulunabilir. H 3 R antagonizmi , uyanıklığı destekleyen beyin omurilik sıvısına histamin salınımına yol açar . Bu nedenle, H 3 R antagonistleri narkolepsi tedavisinde umuduyla çalışılmıştır. Pitolisant narkolepsi ve diğer H tedavisi için onaylanmıştır 3 klinik çalışmalarda R antagonistleri.

Alzheimer hastalığı (AH)

Alzheimer hastalığı, beynin ilerleyici bir nörodejeneratif hastalığıdır. Histamin, AD'de iyi belgelenmiş bir rol oynar, ancak beynin farklı bölgelerindeki değişen histamin seviyeleri, histaminerjik nörotransmisyon ve AD patolojisi arasında doğrudan bir bağlantı göstermeyi zorlaştırır. In vivo çalışmalar, bir dizi H3R antagonistinin öğrenmeyi ve hafızayı kolaylaştırdığını göstermiştir. Tioperamid blok H 3 R ve nöronal histamin salınımı bir artışa neden olur ve H yoluyla daha sonra değiştirir biliş süreçleri 1 R ve H 2 R ve diğer reseptör (örneğin, kolinerjik ve GABA). AD histaminerjik nöronların Dejenerasyon H için ilişkili değildir 3 H büyük bir bölümünde bu yana R ifadeleri 3 beyinde R başka yerde derin kortikal ve bulunan talamokortikal diğerleri arasında nöronlar.

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB)

DEHB, çocuklarda en belirgin olan nörogelişimsel bir bozukluktur. Mevcut farmakolojik tedaviler, uyarıcı ilaçlar (örn. metilfenidat), uyarıcı olmayan ilaçlar (örn. atomoksetin) ve a2 agonistlerinden oluşur . Bu ilaçlar yan etkilere neden olabilir ve bazı türleri bağımlılık yapma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle alternatif tedavilerin geliştirilmesi arzu edilir. İn vivo olarak çalışmalar, H kullanmanın potansiyel göstermektedir 3 gibi asetilkolin ve dopamin gibi nörotransmitterlerin salınımını yükseltmek yoluyla dikkat ve bilişsel aktiviteye yardımına DEHB R antagonistleri.

Şizofreni

In şizofreni , dopaminerjik yolaklar , diğer nörotransmitter sistemleri arasında, hastalığın gelişmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Mevcut tedaviler birinci ve ikinci nesil antipsikotiklere dayanmaktadır. Bu ilaçlar temel olarak dopamin antagonistleridir ve birçok istenmeyen yan etkiye neden olabilirler. Histaminerjik nöronlar şizofreni bir rol oynamaktadır, ve H 3 reseptörleri ko-lokalize dopamin reseptörleri ile olan GABAerjik nöronlar. H 3 reseptör antagonistleri pozitif semptomların tedavisinde etkili olmasa da, negatif şizofreni, bilişsel semptomların tedavisinde de faydalı olabilir.

Referanslar

  1. ^ Yoneyama H, Shimoda A, Araki L, et al. (Mart 2008). "S-alkil-N-alkilizotiyoürelere etkili yaklaşımlar: histamin H3 antagonisti klobenpropit ve analoglarının sentezleri". Organik Kimya Dergisi . 73 (6): 2096–104. doi : 10.1021/jo702181x . PMID  18278935 .
  2. ^ Fox GB, Esbenshade TA, Pan JB, Radek RJ, Krueger KM, Yao BB, Browman KE, Buckley MJ, Ballard ME, Komater VA, Miner H, Zhang M, Faghih R, Rueter LE, Bitner RS, Drescher KU, Wetter J, Marsh K, Lemaire M, Porsolt RD, Bennani YL, Sullivan JP, Cowart MD, Decker MW, Hancock AA (Nisan 2005). ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Metilpirrolidinil]etil}-benzofuran-5-il)benzonitril] farmakolojik özellikleri: II. Nörofizyolojik karakterizasyon ve bilişsel ve şizofrenide geniş klinik öncesi etkinlik güçlü ve seçici bir histamin Hı 3 reseptör antagonisti". Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi . 313 (1): 176-90. doi : 10.1124/jpet.104.078402 . ISSN  1521-0103 . PMID  15608077 . S2CID  15430117 .
  3. ^ Ligneau X, Lin J, Vanni-Mercier G, Jouvet M, Muir JL, Ganellin CR, Stark H, Elz S, Schunack W, Schwartz J (Kasım 1998). "Nörokimyasal ve ciproxifan davranışsal etkileri, etkili bir histamin Hı 3 reseptör antagonisti" . Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi . 287 (2): 658-66. PMID  9808693 .
  4. ^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA (1 Eylül 2004). "Seçici ve güçlü bir insan histamin H3 reseptör antagonisti olan A-349821'in farmakolojik ve davranışsal özellikleri". Biyokimyasal Farmakoloji . 68 (5): 933–45. doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . PMID  15294456 .
  5. ^ Ligneau X, Perrin D, Landais L, Camelin JC, Calmels TP, Berrebi-Bertrand I, Lecomte JM, Parmentier R, Anaclet C, Lin JS, Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, d'Aniello F, Rouleau A, Gbahou F, Arrang JM, Ganellin CR, Stark H, Schunack W, Schwartz JC (Ocak 2007). "BF2.649 [1-{3-[3-(4-Klorofenil)propoksi]propil}piperidin, hidroklorür], insan histamin H3 reseptöründe bir nonimidazol ters agonisti/antagonisti: Klinik öncesi farmakoloji". Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi . 320 (1): 365–75. doi : 10.1124/jpet.106.111039 . PMID  17005916 . S2CID  7489564 .
  6. ^ a b c d Schwartz, Jean-Charles (2011-06-01). "Histamin H3 reseptörü: keşiften pitolisant ile klinik deneylere" . İngiliz Farmakoloji Dergisi . 163 (4): 713-721. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01286.x . ISSN  1476-5381 . PMC  3111674 . PMID  21615387 .
  7. ^ Bir b c d e f g h i Sadek, bassem; Saad, Ali; Sadık, Adel; Celal, Fakhreya; Stark, Holger (2016). "Nöropsikiyatrik hastalıklarda bilişsel semptomlar için potansiyel bir hedef olarak histamin H3 reseptörü". Davranışsal Beyin Araştırması . 312 : 415-430. doi : 10.1016/j.bbr.2016.06.051 . PMID  27363923 . S2CID  40024812 .
  8. ^ a b Berlin, Michael; Boyce, Christopher W.; de Lera Ruiz, Manuel (2011-01-13). "Bir İlaç Keşif Hedefi Olarak Histamin H3 Reseptörü". Tıbbi Kimya Dergisi . 54 (1): 26–53. doi : 10.1021/jm100064d . ISSN  0022-2623 . PMID  21062081 .
  9. ^ a b Wijtmans, Maikel; Leurs, Rob; Esch, Iwan de (2007-07-01). "Histamin H3 reseptör ligandları, dikkate değer sayıda terapötik alanda çığır açıyor". Araştırma Uyuşturucuları Hakkında Uzman Görüşü . 16 (7): 967-985. doi : 10.1517/13543784.16.7.967 . ISSN  1354-3784 . PMID  17594183 . S2CID  21914430 .
  10. ^ a b c d e Celanire, Sylvain; Wijtmans, Maikel; Talaga, Patrice; Leurs, Rob; Esch, Iwan JP de (2005). "Açılış notu incelemesi: Histamin H3 reseptör antagonistleri kliniğe uzanıyor". Bugün İlaç Keşfi . 10 (23-24): 1613-1627. doi : 10.1016/s1359-6446(05)03625-1 . PMID  16376822 .
  11. ^ a b c d Gemkow, Mark J.; Davenport, Adam J.; Hariç, İpek; Ellenbroek, Bart A.; Cesur, Andrea; Hallett, David (2009). "CNS rahatsızlıkları için terapötik bir ilaç hedefi olarak histamin H3 reseptörü". Bugün İlaç Keşfi . 14 (9-10): 509-515. doi : 10.1016/j.drudis.2009.02.011 . PMID  19429511 .
  12. ^ Ledneczki, İstvan; Tapolcsányi, Pal; Gabor, Eszter; Eles, Janos; Greiner, István; Schmidt, Eva; Nemethy, Zsolt; Kedves, Rita Soukupne; Balazs, Ottilia (2017). "Yeni steroidal histamin H3 reseptör antagonistlerinin/ters agonistlerin keşfi". Biyoorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları . 27 (19): 4525–4530. doi : 10.1016/j.bmcl.2017.08.060 . PMID  28888822 .
  13. ^ Masini, D.; Lopes-Aguiar, C.; Palamut-Oliva, A.; Papadia, D.; Anderson, R.; Fisahn, A.; Fisone, G. (2017-04-11). "Histamin H3 reseptör antagonisti tioperamid, deneysel parkinsonizmde sirkadiyen ritmi ve hafıza fonksiyonunu kurtarır" . Çeviri Psikiyatrisi . 7 (4): e1088. doi : 10.1038/tp.2017.58 . PMC  5416699 . PMID  28398338 .
  14. ^ a b Kollb-Sielecka, Marta; Demolis, Pierre; Emmerich, Joseph; Marky, Greg; Somonson, Tomas; Haas, Manuel (2017). "Avrupa İlaç Ajansı narkolepsi tedavisi için pitolizan incelemesi: Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi tarafından yapılan bilimsel değerlendirmenin özeti". Uyku Tıbbı . 33 : 125-129. doi : 10.1016/j.sleep.2017.01.002 . PMID  28449891 .
  15. ^ "Avrupa İlaç Ajansı - İlaç bul - Wakix" . www.ema.europa.eu . 2017-09-27 alındı .
  16. ^ a b c d e Vohora, Divya; Bhowmik, Malayca (2012). "Histamin H3 reseptör antagonistleri/bilişsel ve motor süreçlerde ters agonistler: Alzheimer hastalığı, DEHB, şizofreni ve ilaç kötüye kullanımı ile alaka" . Sistem Sinirbiliminde Sınırlar . 6 : 72. doi : 10.3389/fnsys.2012.00072 . ISSN  1662-5137 . PMC  3478588 . PMID  23109919 .
  17. ^ Scammell, Thomas E. (2015-12-30). "Narkolepsi". New England Tıp Dergisi . 373 (27): 2654-2662. doi : 10.1056/nejmra1500587 . PMID  26716917 .