Ailesel hemiplejik migren - Familial hemiplegic migraine
Ailesel hemiplejik migren | |
---|---|
uzmanlık | Nöroloji |
Ailevi hemiplejik migrenin ( FHM ) bir bir otozomal dominant tür hemiplejik migrenin tipik olarak içeren yarı gövdenin zayıf saatler, günler veya haftalar sürebilir. Ataksi , koma ve felç gibi diğer semptomlar eşlik edebilir . Migren atakları minör kafa travması ile tetiklenebilir. Hemiplejik migrenli hastalarda bazı küçük kafa travması vakaları, yaşamı tehdit eden tıbbi bir acil durum olan gecikmiş beyin ödemine dönüşebilir . Epizodik ataksi tip 2 ve spinoserebellar ataksi tip 6, benign ailesel infantil epilepsi ve değişen çocukluk çağı hemiplejisi olan bazı FHM hastalarında klinik örtüşme meydana gelir .
FHM için üç genetik lokus bilinmektedir. FHM hastalarının yaklaşık %50'sini oluşturan FHM1, P/Q tipi kalsiyum kanalı a alt birimi CACNA1A'yı kodlayan bir gendeki mutasyonlardan kaynaklanır . FHM1 ayrıca serebellar dejenerasyonla da ilişkilidir. Vakaların az% 25'ine karşılık FHM2, mutasyonlardan kaynaklanır Na+
/ K+
-ATPase geni ATP1A2 . FHM3, FHM'nin nadir bir alt tipidir ve bir sodyum kanalı a-alt birim kodlama geni olan SCN1A'daki mutasyonlardan kaynaklanır . Bu üç alt tip, tüm FHM vakalarını hesaba katmaz, bu da en az bir başka lokusun (FHM4) varlığını düşündürür.
Ayrıca, sporadik hemiplejik migren olarak adlandırılan ailesel olmayan hemiplejik migren vakaları da görülür . Bu vakalar, ailevi vakalarla aynı nedenlere sahip gibi görünmektedir ve de novo mutasyonları temsil etmektedir . Sporadik vakalar, bilinen aile atak öyküsünün olmaması dışında, klinik olarak ailevi vakalarla aynıdır.
Belirti ve bulgular
FHM belirtileri , auralı migreninkilerle önemli ölçüde örtüşür . Kısacası, FHM, hemiparezi ile ilişkili auralı migren ve FHM1'de epizodik veya ilerleyici ataksi ile sonuçlanabilen serebellar dejenerasyon ile karakterize edilir . FHM ayrıca benign ailesel infantil konvülsiyonlar ve değişen çocukluk çağı hemiplejisi ile aynı belirtilerle ortaya çıkabilir . Diğer semptomlar değişmiş bilinçtir (aslında, bazı vakalar kafa travmasıyla ilgili görünmektedir), bakışla uyarılan nistagmus ve komadır . Uyuşma ve görme bulanıklığı gibi aura semptomları tipik olarak 30-60 dakika sürer, ancak haftalar ila aylarca sürebilir. Bir saldırı felce benzer, ancak felçten farklı olarak zamanla düzelir. Bu işaretler tipik olarak ilk olarak yaşamın ilk veya ikinci on yılında kendini gösterir.
nedenler
Ana migren makalesindeki eşdeğer bölüme bakın .
FHM mutasyonlarının, kortikal yayılma-depresyon oluşturma eşiğini düşürerek migren duyarlılığına yol açtığına inanılmaktadır. FHM1 ve FHM3 mutasyonları , nöronlarda ifade edilen iyon kanallarında meydana gelir . Bu mutasyonlar, kortikal yayılan depresyonun altında yatan hiper ve hipoeksitabl nöronlara yol açabilir. FHM2'de mutasyona uğramış gen öncelikle astrositlerde eksprese edildiğinden, FHM2 hastalarında görülen mutasyonların FHM semptomlarına nasıl yol açabileceği daha da belirsizdir . Bir öneri , ATP1A2 Na'nın haploin yetmezliğinden kaynaklanan astrositlerin depolarizasyonunun+
/ K+
-ATPase , astrositlerden adenozin gibi bileşiklerin salınımının artmasına neden olur . Bu bileşikler daha sonra komşu nöronlarla etkileşir, uyarılabilirliklerini değiştirir ve kortikal yayılma depresyonuna ve migrene yol açar.
patofizyoloji
FHM1 ( CACNA1A )
İlk keşfedilen FHM lokusu olan CACNA1A geni (orijinal olarak adlandırılan CACNL1A4 P / Q tipi kodlayan), kalsiyum kanalı Ca V 2.1. Şu anda bu kanaldaki 17 mutasyon bilinmektedir (tablo 1) ve bu mutasyonlar kanal boyunca dağılmıştır. Bu mutasyonların bazıları, bir mutasyon ( S218L ) dahil olmak üzere, belirgin serebellar dejenerasyon veya diğer işlev bozukluğu olan hastalarda sonuçlanır; bu , hafif sarsıntıya , gecikmiş serebral ödem , koma ve ölüme kadar varan ciddi yanıtlarla ilişkili olabilir . Bu mutantların on beşi, FHM1 fenotipine nasıl yol açabileceklerini belirlemeye çalışmak için elektrofizyolojik düzeyde en azından biraz daha fazla analiz aldı . Bu mutasyonların kanal kinetiği ve nöronal uyarılabilirlik üzerindeki sonuçları konusunda literatürde çelişkiler artmaktadır.
Bu çelişkiye güzel bir örnek, R192Q mutasyonu ile ilgili literatürde görülebilir . Oositlerde ifade edilen kanalın tavşan izoformu kullanılarak bu mutasyonun ilk araştırması, ölçülen kanal özelliklerini değiştirmediğini buldu. HEK293 hücrelerinde ifade edilen insan kanallarını kullanan müteakip bir rapor, FHM1 mutantları arasında yaygın bir sonuç olan aktivasyon için orta noktada küçük, hiperpolarize bir kayma buldu. Bu kayma, kanalların daha negatif potansiyellerde açılmasıyla sonuçlanır, dolayısıyla çoğu potansiyelde vahşi tip kanallardan daha yüksek bir açık olasılığı vardır. Bu rapor ayrıca, R192Q mutantının, vahşi tip kanallara kıyasla neredeyse iki kat daha fazla tam hücre akımı ürettiğini buldu . Bu, tek kanal iletkenliğindeki bir değişiklikten değil, kanal yoğunluğundaki eşdeğer bir artıştan kaynaklanmaktadır. Bir sonraki grup, bu mutasyonun, G protein-bağlı reseptörler (GPCR'ler) tarafından modülasyon için önemli bir bölgede olduğunu fark etti . Vahşi tip Ca inhibisyonuna GPCR aktivasyon açar V 2.1 akımları. R192Q mutant kanal akımları da GPCR aktivasyonu ile azaltılır, ancak daha küçük bir miktarda. Daha yeni bir grup, bu sonuçların bazılarını bir R192Q takmalı fare oluşturarak doğruladı . R192Q mutantının daha negatif potansiyellerde aktive olduğunu ve bu kanalları üreten nöronların çok daha büyük tam hücre akımına sahip olduğunu doğruladılar . Bu, çok daha büyük bir nicel içerik ( aksiyon potansiyeli başına salınan nörotransmiter paketlerinin sayısı ) ve vahşi tipe karşı R192Q eksprese eden nöronlarda genel olarak gelişmiş nörotransmiter salınımı ile sonuçlandı . Sonuç olarak, bu mutant fareler, vahşi tipteki muadillerine göre kortikal yayılma depresyonuna daha duyarlıydı. Bununla birlikte, bu mutant üzerinde yapılan en son deneyler, bu sonuçların bazılarıyla çelişmiştir. Ca V 2.1 nakavt nöronlar insan kanalları transfekte mutant kanallardan P / Q türü akımları kendi vahşi tip muadilleri aslında daha küçüktür. Ayrıca depolarizasyon sırasında kalsiyum akışında önemli bir azalma buldular, bu da mutantta vahşi tip eksprese eden nöronlara karşı kuantal içeriğin azalmasına yol açtı. Mutant kanalları ifade eden nöronlar ayrıca inhibitör girdiye aracılık etmede daha az yetenekliydi ve P/Q tipi kanallar aracılığıyla daha küçük inhibitör postsinaptik akımlara sahipti . İnsan fizyolojisi üzerindeki son etkilerini belirlemek için bu ve diğer mutantlarla daha fazla test yapılması gerekir.
mutasyon | Konum | Etki | serebellar işaretler | Referans | |
---|---|---|---|---|---|
nükleotid | Amino asit | ||||
c.G575A | R192Q | D1S4 | G-protein aracılı inhibisyonu azaltır, daha negatif potansiyellerde aktive olur, ekspresyon artar, inaktivasyondan daha hızlı iyileşme. Farelerde: daha yüksek akım, daha fazla negatif potansiyelde etkinleşir, verici salınımını artırır | ? | |
c.G584A | R195K | D1S4 | Numara | ||
c.C653T | S218L | D1S4-5 | Alt iletkenlere olan bekleme sürelerini artırır, daha negatif potansiyellerde etkinleştirir, yavaş inaktivasyonu azaltır, hızlı inaktivasyonu artırır | Evet | |
c.G1748A | R583Q * | D2S4 | Daha fazla negatif potansiyelde etkinleşir, daha hızlı akım azalması, daha hızlı inaktivasyon, inaktivasyondan daha yavaş kurtarma | Evet | |
c.C1997T | T666M | D2-gözenek | Daha negatif potansiyellerde aktive olur, daha hızlı akım düşüşü, inaktivasyondan daha yavaş iyileşme, daha küçük tek kanal iletkenliği, daha yüksek i*Po, inaktivasyondan daha yavaş iyileşme, Artan G-protein aracılı inhibisyon, azaltılmış geçit yükü (açılabilecek daha az kanal) | Evet | |
c.T2141C | V714A | D2S6 | Daha negatif potansiyellerde aktive olur, daha hızlı akım bozulması, inaktivasyondan daha hızlı iyileşme, ekspresyonu azaltır, inaktivasyondan daha hızlı iyileşme, G-protein aracılı inhibisyonu arttırır | Numara | |
c.C2145G | D715E | D2S6 | Daha fazla negatif potansiyelde etkinleşir, daha hızlı akım azalması, daha hızlı inaktivasyon | Evet | |
c.A4003G | K1335E | D3S3-4 | Daha negatif potansiyellerde aktive olur, daha negatif potansiyellerde inaktive olur, inaktivasyondan kurtarmayı yavaşlatır, frekansa bağlı yıkımı arttırır | Numara | |
c.G4037A | R1346Q | D3S4 | Evet | ||
c.A4151G | Y1384C | D3S5 | Evet | ||
c.G4366T | V1456L | D3-gözenek | Daha negatif potansiyellerde etkinleşir, daha yavaş akım düşüşü, inaktivasyondan daha yavaş toparlanma | Numara | |
c.C4636T | R1546X ** | D4S1 | Azaltılmış akım | Evet | |
c.C4999T | R1667W | D4S4 | Evet | ||
c.T5047C | W1683R | D4S4-5 | Daha negatif potansiyellerde aktive olur, daha negatif potansiyellerde inaktive olur, inaktivasyondan kurtarmayı yavaşlatır, frekansa bağlı yıkımı arttırır | Evet | |
c.G5083A | V1695I | D4S5 | İnaktivasyondan yavaş kurtarma, artan frekansa bağlı yıkım | Numara | |
c.T5126C | I1709T | D4S5 | Evet | ||
c.A5428C | I1810L | D4S6 | Daha negatif potansiyellerde aktive olur, inaktivasyondan daha hızlı iyileşme, azalmış ekspresyon, inaktivasyondan daha hızlı iyileşme, Artan G-protein aracılı inhibisyon | Evet | |
*
** |
Ayrıca spinoserebellar ataksi tip-6 teşhisi kondu Ayrıca epizodik ataksi tip-2 teşhisi kondu |
||||
NCBI referans dizisi NM_000068.2'ye göre dizi numaralandırma . Serebellar belirtiler, klinik muayenede serebellar dejenerasyon veya ataksi bulgularını ifade eder. |
FHM2 ( ATP1A2 )
Ailesel hemiplejik migrenin ikinci alt tipi olan FHM2 , bir Na kodlayan ATP1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.+
/ K+
-ATPaz . Bu Na+
/ K+
-ATPase, astrositlerde yoğun bir şekilde ifade edilir ve tersine çevrilme potansiyellerini ayarlamaya ve sürdürmeye yardımcı olur. Bu gende bilinen 29 mutasyon FHM2 ile ilişkilidir (tablo 2), çoğu membranı kapsayan segmentler 4 ve 5 arasındaki büyük hücre içi döngüde kümelenir (şekil 1). Bu mutasyonların on ikisi, model hücrelerde ekspresyonla incelenmiştir. Biri hariç hepsi ya tam fonksiyon kaybı ya da ATPaz aktivitesinde veya potasyum duyarlılığında daha karmaşık düşüşler göstermiştir. Bu mutant iyon pompalarını eksprese eden astrositler , çok daha yüksek dinlenme potansiyellerine sahip olacak ve tam olarak anlaşılmayan bir mekanizma yoluyla hastalığa yol açtığına inanılıyor.
mutasyon | Konum | fizyolojik sonuç | Referanslar) |
---|---|---|---|
E174K | M2-3 | Değişiklik yok | |
T263M | M2-3 | ||
G301R | M3 | ||
T345A | M4-5 | Azaltılmış K akışı | |
T376M | M4-5 | ||
R383H | M4-5 | ||
T378N | M4-5 | ||
C515Y | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
R548H | M4-5 | ||
R593W | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
A606T | M4-5 | ||
G615R | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
V628M | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
R689Q | M4-5 | Azaltılmış katalitik ciro | |
E700K | M4-5 | ||
D718N | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
M731T | M4-5 | Azaltılmış katalitik ciro | |
R763H | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
L764P | M4-5 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
P796R | M5-6 | ||
M829R | M6-7 | ||
R834Q | M6-7 | ||
W887R | M7-8 | İşlev kaybı (haploinsufficiency) | |
E902K | M7-8 | ||
935K_940SdelinsI | M8-9 | ||
R937P | M8-9 | ||
S966LfsX998 | M9 | ||
P979L | M9-10 | ||
X1021RextX28 | C-Terminus | ||
NCBI referans dizisi NM_000702.2'ye göre numaralandırma . |
FHM3 ( SCN1A )
Bilinen son lokus FHM3, bir sodyum kanalı a alt birimini kodlayan SCN1A genidir . Şimdiye kadar bu gende mutasyonlar bulan tek çalışma, aynı Q1489K mutasyonunu 20 ailenin üçünde (%15) ve 11 diğer akrabada (%55) zaten CACNA1A veya ATP1A2'de mutasyona sahip olduğunu keşfetti . Bu mutasyon, üç ve dördüncü alanları birbirine bağlayan bir hücre içi döngünün yüksek oranda korunmuş bir bölgesinde bulunur. Bu mutasyon, vahşi tipe kıyasla inaktivasyondan büyük ölçüde hızlandırılmış (iki ila dört kat) bir iyileşme ile sonuçlanır. Bu kanal nöronlarda aksiyon potansiyeli oluşumu için önemli olduğundan, Q1489K mutantının hipereksitabl nöronlarla sonuçlanması beklenir.
FHM4 (1q31)
FHM için son lokus, kromozom 1'in q-koluna eşlenir . Bu alanda bir dizi çekici aday gen ortaya çıkar, ancak bunlarda henüz FHM4 ile bağlantılı hiçbir mutasyon yoktur.
Diğer genetik ilişkiler
Bu durumla ilişkili dördüncü bir gen, prolinden zengin transmembran protein 2'dir ( PRRT2 geni) - ekzositoz kompleksi ile bağlantılı bir aksonal protein .
Bu durum ile bağlantılı bir beşinci gendir SLC4A4 elektrojenik NaHCO kodlayan, 3 kotransporter NBCe1.
Teşhis
FHM teşhisi şu kriterlere göre yapılır:
- Her birinin iki saldırısı:
-
- Ya tersine çevrilebilir görsel belirtiler (yanıp sönen ışıklar, noktalar, çizgiler vb.), tersine çevrilebilir duyusal belirtiler (iğnelenmeler, uyuşukluk vb.) ya da konuşma belirtilerinin eşlik ettiği motor zayıflığı olan aura
- En az iki olay:
- En az 5 dakika içinde gelişen bir veya daha fazla aura semptomu
- 5 dakikadan fazla ve 24 saatten az süren bu belirtiler
- Aura başlangıcından 60 dakika sonra başlayan baş ağrısı: Bu baş ağrıları 4-72 saat sürebilir, başın sadece bir tarafında ortaya çıkabilir, nabız atabilir, orta ila şiddetli yoğunlukta olabilir ve yürüme gibi yaygın fiziksel aktivitelerle şiddetlenebilir. Bu baş ağrılarına ayrıca bulantı /kusma, fonofobi (aşırı duyarlılık nedeniyle sesten kaçınma) ve/veya fotofobi (aşırı duyarlılık nedeniyle ışıktan kaçınma ) eşlik etmelidir .
- FHM ile en az bir yakın (birinci veya ikinci derece) akraba
- Başka olası neden yok
Sporadik formlar, aile öyküsü dışında aynı tanı kriterlerini takip eder.
Her durumda, tanı için aile ve hasta öyküleri kullanılır. MRI , CAT taraması ve SPECT gibi beyin görüntüleme teknikleri, CADASIL veya mitokondriyal hastalık gibi diğer ailevi durumların belirtilerini ve serebellar dejenerasyonun kanıtlarını aramak için kullanılır . Sebep olan genlerin keşfiyle, tanıyı doğrulamak için genetik dizileme de kullanılabilir (ancak tüm genetik lokuslar bilinmemekle birlikte).
Tarama
FHM için genellikle doğum öncesi tarama yapılmaz, ancak istenirse yapılabilir. As Penetransı yüksek, bireyler mutasyonlar hayatında bir noktada FHM belirtileri geliştirmeye beklenmelidir taşımak buldum.
Yönetmek
Ana migren makalesindeki eşdeğer bölüme bakın .
FHM'li kişiler, saldırılarını tetikleyebilecek faaliyetlerden kaçınmaya teşvik edilir. Küçük kafa travması yaygın bir saldırı tetikleyicisidir, bu nedenle FHM hastaları temas sporlarından kaçınmalıdır. Asetazolamid veya standart ilaçlar atakları tedavi etmek için sıklıkla kullanılır, ancak inme riskinden dolayı vazokonstriksiyona yol açanlardan kaçınılmalıdır .
epidemiyoloji
Migrenin kendisi, nüfusun %15-20'sinde görülen çok yaygın bir hastalıktır. Ailesel veya spontan hemiplejik migren, bir rapora göre %0.01 prevalansla daha az yaygındır. Kadınların etkilenme olasılığı erkeklerden üç kat daha fazladır.
Ayrıca bakınız
- kanalopati
- Çocuklukta devamsızlık epilepsisi
- Hipokalemik periyodik felç
- Juvenil miyoklonik epilepsi
- Malign hipertermi
- Timothy sendromu
Referanslar
Dış bağlantılar
- Ailesel Hemiplejik Migren ile ilgili GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- "Baş Ağrısı Bozukluklarının Uluslararası Sınıflandırması 2. Baskı" . Sefalalji . 24 (s1): 8–160. Mayıs 2004. ISSN 1468-2982 .
sınıflandırma | |
---|---|
Dış kaynaklar |