TLR2 - TLR2
Toll-benzeri reseptör 2 olarak da bilinir TLR2 a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını TLR2 geni . TLR2 ayrıca CD282 olarak da belirlenmiştir ( farklılaşma kümesi 282). TLR2, geçiş ücreti benzeri reseptörlerden biridir ve bağışıklık sisteminde rol oynar . TLR2, belirli hücrelerin yüzeyinde ifade edilen ve yabancı maddeleri tanıyan ve bağışıklık sisteminin hücrelerine uygun sinyalleri ileten bir reseptör olan bir zar proteinidir .
İşlev
Bu gen tarafından kodlanan protein , patojen tanıma ve doğuştan gelen bağışıklığın aktivasyonunda temel bir rol oynayan Toll benzeri reseptör (TLR) ailesinin bir üyesidir . TLR'ler, Drosophila'dan insanlara yüksek oranda korunur ve yapısal ve işlevsel benzerlikleri paylaşır. Enfeksiyöz ajanlar üzerinde eksprese edilen patojenle ilişkili moleküler paternleri (PAMP'ler) tanırlar ve etkili bağışıklığın gelişimi için gerekli sitokinlerin üretimine aracılık ederler . Çeşitli TLR'ler, farklı ifade modelleri sergiler. Bu gen, en bol olarak periferik kan lökositlerinde eksprese edilir ve NF-κB'nin uyarılması yoluyla Gram-pozitif bakterilere ve mayaya konakçı yanıtına aracılık eder .
TLR2, bağırsakta, benzo(a)piren gibi kanserojen polisiklik aromatik hidrokarbonların detoksikasyonunda anahtar enzim olan CYP1A1'in ekspresyonunu düzenler .
Arka plan
Bağışıklık sistemi yabancı patojenleri tanır ve ortadan kaldırır. Bu birkaç aşamada gerçekleşir. Olarak , erken iltihaplanma faz , patojenler tarafından tanınan antikorlar (ayrıca bakınız doğuştan veya enfeksiyon öncesinde yoluyla elde edilen, mevcut olan çapraz-reaktivite ). Bağışıklık sistemi bileşenleri (örn. kompleman ) antikorlara bağlanır ve çöpçü hücreler (örn. makrofajlar ) tarafından fagositoz yoluyla onları etkisiz hale getirmek için yedekte tutulur . Dendritik hücreler de aynı şekilde fagosite etme yeteneğine sahiptir, ancak bunu doğrudan patojen eliminasyonu amacıyla yapmazlar. Bunun yerine, dalak ve lenf düğümlerine sızarlar ve her biri orada bir antijenin bileşenlerini sunar , bunun sonucunda o antijeni tam olarak tanıyan spesifik antikorlar oluşur.
Ancak bu yeni oluşan antikorlar, akut bir enfeksiyonda çok geç ulaşır, bu nedenle "immünoloji" olarak düşündüğümüz şey, sürecin sadece ikinci yarısını oluşturur. Bu aşama, savunma sürecinde önemli bir rol oynamak için her zaman çok geç başlayacağından, öncesinde daha hızlı hareket eden bir ilke uygulanır, bu yalnızca filogenetik olarak daha yüksek düzeyde gelişmiş yaşam formlarında meydana gelen bir ilkedir .
Kalıp tanıma reseptörleri denen şey burada devreye girer. Bu, konakçı organizmada doğuştan olmayan moleküllerin büyük, esas olarak yapısal özelliklerini tanıyan reseptörlere atıfta bulunur. Bunlar, örneğin, tamamen farklı bir temel kimyasal yapıya sahip lipidleri içerir . Bu tür reseptörler, doğrudan bağışıklık sisteminin hücrelerine bağlıdır ve ilgili spesifik olmayan bağışıklık hücrelerinin hemen aktivasyonuna neden olur.
Böyle bir yabancı ligandın başlıca örneği , etkileri nesillerdir bilinen bakteriyel endotoksindir . Kan dolaşımına girdiğinde, septik şokun tüm yan etkileriyle birlikte erken faz yanıtının sistematik olarak aktivasyonuna neden olur . Bu, laboratuvarda Shwartzman fenomeni olarak bilinir . Amaçlanan etki, organizmayı deyim yerindeyse savaş için harekete geçirmek ve patojenlerin çoğunu ortadan kaldırmaktır.
mekanizma
Bir membran yüzey reseptörü olarak TLR2, birçok bakteriyel , fungal , viral ve belirli endojen maddeleri tanır . Genel olarak bu , bağlı moleküllerin endozomlar / fagozomlar tarafından alınması (içselleştirme, fagositoz ) ve hücresel aktivasyon ile sonuçlanır ; böylece makrofajlar, PMN'ler ve dendritik hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklığın unsurları, spesifik olmayan bağışıklık savunması işlevlerini üstlenir, B1a ve MZ B hücreleri ilk antikorları oluşturur ve süreçte spesifik antikor oluşumu başlar. Buna katılan sitokinler arasında tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) ve çeşitli interlökinler ( IL-1a , IL- 1p , IL-6 , IL-8 , IL-12 ) yer alır. TLR'ler bilinmeden önce, bahsedilen maddelerin birçoğu modulinler olarak sınıflandırılıyordu . T h 1'e daha yakın karşılık gelen sitokin deseni nedeniyle , çoğu deneysel modelde T h 2 özelliklerinden uzakta bu yönde bir immün sapma görülür . Konjugatlar aşı olarak geliştirilmekte veya önceden bilgi sahibi olmadan halihazırda kullanılmaktadır.
İlk olarak 2006'da tanınan bir özellik , hem TCR kontrollü proliferasyon hem de fonksiyonel inaktivasyon yaşayan Treg'ler (bir tür T hücresi) üzerinde TLR2 ifadesidir . Bu, erken inflamasyon fazının ve spesifik antikor oluşumunun disinhibisyonuna yol açar . Patojen sayısında bir azalmanın ardından, artık bir TLR2 sinyali olmadan aktif hale gelen ve spesifik ve inflamatuar immün reaksiyonları inhibe eden birçok patojene özgü Treg mevcuttur (ayrıca bakınız TNF-β , IL-10 ). TLR2 aracılığıyla belirli bir moleküle doğrudan bir bağışıklık uyarıcı etki atfeden eski literatür, kullanılan TLR2 nakavtlarının tipik olarak çok az Treg'e sahip olduğu gerçeği ışığında yorumlanmalıdır.
Fonksiyonel bozulmaya neden olan ve dolayısıyla özellikle Gram pozitif bakterilerle enfeksiyonlar/sepsislerde genel olarak hayatta kalma oranlarının azalmasına neden olan fonksiyonel olarak ilgili polimorfizmler rapor edilmiştir.
Sinyal iletimi Toll-like reseptör altında gösterilmektedir .
İfade
TLR2 olduğu ifade ile mikroglia , Schwann hücreleri , monositler , makrofajlar, dendritik hücreler, polimorfonükleer lökositler (PMNler veya PMLs), B hücreleri (B1a, MZ, B, B2) ve T hücreleri de dahil olmak üzere, Treg'ler ( CD4 + CD25 + regülatör T hücreleri ). Bazı durumlarda, örneğin TLR-1 veya TLR-6 ile eşleştirilmiş bir heterodimerde (kombinasyon molekülü) meydana gelir . TLR2 da bulunan epitelyumun ait hava geçitlerinin , akciğer alveoller , böbrek tüplerindeki ve Bowman'ın kapsüller halinde böbrek yuvarlar . TLR2 ayrıca bağırsak epitel hücreleri ve gastrointestinal sistemdeki lamina propria mononükleer hücrelerinin alt grupları tarafından da eksprese edilir. In cilt , bu bulunur keratinositler ve yağ bezleri ; SPC1 bakterisidal sağlayan, burada indüklenir , sebum oluşturulacak.
Yengeç Burcu
TLR2 geninin, farklı malignite seviyelerinde uterin servikal preneoplastik lezyonlardan türetilen İnsan papilloma virüsü pozitif neoplastik keratinositlerinde aşamalı olarak aşağı regüle edildiği gözlemlenmiştir . Bu nedenle TLR2'nin tümörijenez ile ilişkili olması muhtemeldir ve uterin servikal preneoplastik lezyonların ilerlemesi için potansiyel bir prognostik belirteç olabilir .
agonistler
Aşağıdaki ligandların , geçiş ücreti benzeri reseptör 2'nin agonistleri olduğu rapor edilmiştir :
| agonist | organizma |
| lipoteikoik asit | Gram pozitif bakteriler |
| atipik LPS | Leptospirosis ve Porphyromonas gingivalis |
| MALP-2 ve MALP-404 ( lipoproteinler ) | mikoplazma |
| - | Chlamydophila pnömoni |
| OspA | Borrelia burgdorferi ( Lyme hastalığı ) |
| porin | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
| antijen karışımları | Cutibacterium akneleri |
| LCRV | Yersinia |
| lipomannan | Mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis |
| GPI bağlantısı | tripanosoma cruzi |
| lizofosfatidilserin | Schistosoma mansoni |
| Lipofosfoglikan (LPG) | Leishmania majör |
| Glikofosfatidilinositol (GPI) | Plasmodium falciparum |
| Zymosan (bir beta-glukan ) | Saccharomyces cerevisiae |
| - | Malassezia ( ortak maya) |
| antijen karışımları | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
| hsp60 , antijen sunumu için peptit taşıyıcı ve adjuvan olarak | - |
| Glikoprotein (gH/gL, gB) | Uçuk virüsü |
| - | Varisella zoster virüsü |
| - | Sitomegalovirüs (CMV) |
| hemaglütinin | Kızamık |
Etkileşimler
Protein-protein etkileşimleri
TLR 2'nin TLR 1 ve TOLLIP ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
Protein-ligand etkileşimleri
TLR2 , lipoteikoik asit ve di- ve tri-açillenmiş sistein içeren lipopeptitler gibi lipid içeren PAMP'lere yanıt verdiği plazma zarında bulunur . Bunu plazma zarı üzerinde TLR 1 veya TLR6 ile dimerik kompleksler oluşturarak yapar . Sıtma ile TLR2 etkileşimleri glycophosphatidylinositols arasında Plasmodium falciparum gördü ve TL-GPI etkileşimlerinin detaylı yapısı sayısal olarak tahmin edilmiştir.
Gen polimorfizmleri
TLR2'nin çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmış ve bazıları için kritik hastalarda daha hızlı ilerleme ve daha şiddetli sepsis seyri ile bir ilişki rapor edilmiştir. Şiddetli stafilokok enfeksiyonu oluşumu ile bir ilişki bulunamadı. Ayrıca, yakın tarihli bir çalışma, HIV-1 hastalığının ilerlemesinde bir prognoz faktörü olarak bir TLR2 promotörü ekleme/silme polimorfizmi olan rs111200466'yı bildirdi. Yazarlar, delesyon alel taşıyıcıları için CD4+ < 200 hücre/μL sonucuna daha hızlı ilerleme ile polimorfizm arasında bir korelasyon gösterdiler.
Referanslar
daha fazla okuma
- Aderem A, Ulevitch RJ (Ağustos 2000). "Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin uyarılmasında geçiş ücreti benzeri reseptörler". Doğa . 406 (6797): 782–7. doi : 10.1038/35021228 . PMID 10963608 . S2CID 4410405 .
- Ey B, Eyking A, Klepak M, Salzman NH, Göthert JR, Rünzi M, Schmid KW, Gerken G, Podolsky DK, Cario E (Haziran 2013). "TLR2 kaybı, kommensal olarak indüklenen piroptoz yoluyla MDR1A eksikliğinde spontan koliti kötüleştirir" . J. İmmünol . 190 (11): 5676-88. doi : 10.4049/jimmunol.1201592 . PMC 3659955 . PMID 23636052 .
- Muzio M, Polentarutti N, Bosisio D, Manoj Kumar PP, Mantovani A (Ekim 2000). "Ücretli benzeri reseptör ailesi ve sinyal yolu". Biyokimya Derneği İşlemleri . 28 (5): 563–6. doi : 10.1042/bst0280563 . PMID 11044375 .
- Hallman M, Rämet M, Ezekowitz RA (Eylül 2001). "Patojen sensörleri olarak geçiş ücreti benzeri reseptörler" . Pediatrik Araştırma . 50 (3): 315–21. doi : 10.1203/00006450-200109000-00004 . PMID 11518816 . S2CID 24420705 .
- Dziarski R, Gupta D (2001). "Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilerin TLR2- ve TLR4-aracılı tanınması ve kemokin genlerinin aktivasyonunda MD-2'nin Rolü" . Endotoksin Araştırmaları Dergisi . 6 (5): 401–5. doi : 10.1177/09680519000060050101 . PMID 11521063 .
- Lien E, Ingalls RR (Ocak 2002). "Ücret benzeri reseptörler". Yoğun Bakım Tıbbı . 30 (1 Ek): S1-11. doi : 10.1097/00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 .
- Xu D, Komai-Koma M, Liew FY (Şubat 2005). "T hücreleri üzerinde Toll benzeri reseptörün ifadesi ve işlevi". Hücresel İmmünoloji . 233 (2): 85–9. doi : 10.1016/j.cellimm.2005.04.019 . PMID 15950961 .
- Lorenz E (2007). "Bakteriyel enfeksiyonlar sırasında TLR2 ve TLR4 ifadesi". Güncel Farmasötik Tasarım . 12 (32): 4185-93. doi : 10.2174/138161206778743547 . PMID 17100621 .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .