Boğmaca toksini - Pertussis toxin
| Boğmaca toksini, alt birim 1 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Boğmaca toksininin kristal yapısı,
| |||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | boğmaca_S1 | ||||||||
| Pfam | PF02917 | ||||||||
| InterPro | IPR003898 | ||||||||
| SCOP2 | 1bcp / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Boğmaca toksini, alt birim 2 ve 3 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Boğmaca_S2S3 | ||||||||
| Pfam | PF02918 | ||||||||
| InterPro | IPR003899 | ||||||||
| SCOP2 | 1bcp / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Boğmaca toksini, alt birim 4 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Boğmaca-S4-toksik | ||||||||
| Pfam | PF09275 | ||||||||
| InterPro | IPR015355 | ||||||||
| SCOP2 | 1prt / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Boğmaca toksini, alt birim 5 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Boğmaca-S5-toksik | ||||||||
| Pfam | PF09276 | ||||||||
| InterPro | IPR015356 | ||||||||
| SCOP2 | 1prt / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Pertussis toksin ( PT ), bir protein bazlı AB 5 tipi eksotoksini üretilen bakteri Bordetella pertussis , neden olan boğmaca . PT, solunum yollarının kolonizasyonunda ve enfeksiyon oluşumunda rol oynar . Araştırmalar, PT'nin hipertansiyon, viral enfeksiyon ve otoimmünite dahil olmak üzere bir dizi yaygın insan rahatsızlığının tedavisinde terapötik bir rolü olabileceğini düşündürmektedir.
Tarih
PT , boğmaca patogenezinde açıkça merkezi bir rol oynar, ancak bu yalnızca 1980'lerin başında keşfedilmiştir. Boğmacanın ortaya çıkışı, diğer salgın bulaşıcı hastalıklarla karşılaştırıldığında oldukça yenidir. Boğmaca ya da boğmacadan en erken söz, 1414'te Paris'te görülen bir salgındır. Bu, Moulton'un The Mirror of Health, 1640'ında yayınlandı. 1578'de Paris'te bir başka boğmaca salgını yaşandı ve çağdaş bir gözlemci tarafından, Guillaume de Baillou. Boğmaca, 18. yüzyılın ortalarında Avrupa çapında iyi biliniyordu. Jules Bordet ve Octave Gengou 1900'de boğmacalı 6 aylık bir bebeğin balgamında yeni bir "ovoid basil" bulgusunu tanımladılar. Onlar da yetiştirmek için ilk edildi Bordetella pertussis de Pasteur Enstitüsü 1906 yılında Brüksel'de.
Bordetella'nın farklı türleri arasındaki bir fark , B. pertussis'in PT üretmesi ve diğer türlerin üretmemesidir. Bordetella parapertussis , B. pertussis'e en çok benzerliği gösterir ve bu nedenle, tipik boğmaca semptomlarına neden olmada PT'nin rolünü belirleyen araştırmalar için kullanılmıştır. Sıçan çalışmaları, B. pertussis ile enfekte olmuş sıçanlarda boğmaca öksürüğünün bir özelliği olan paroksismal öksürüğün geliştiğini göstermiştir . B. parapertussis veya PT-eksik B. pertussis mutantı ile enfekte olmuş sıçanlar bu semptomu göstermedi; bu iki suşun hiçbiri PT üretmedi.
Yapı
Büyük bir grup bakteriyel ekzotoksin , özünde iki alt birimden oluştukları için "A/B toksinleri" olarak adlandırılır. "A" alt birimi enzim aktivitesine sahiptir ve zara bağlı taşıma "B" alt birimindeki bir konformasyonel değişikliğin ardından konakçı hücreye aktarılır. Pertussis toksin (adı altı alt birimleri ile bir eksotoksin olan S1 vasıtasıyla S5 -her kompleksinin iki kopyasını içerir S4 ). Alt birimler AB yapısında düzenlenmiştir : A bileşeni enzimatik olarak aktiftir ve S1 alt biriminden oluşur, B bileşeni ise reseptör bağlayıcı kısımdır ve S2-S5 alt birimlerinden oluşur. Alt birimler, Ptl proteinlerini kodlayan ek genleri de içeren büyük bir PT operonunda kodlanan ptx genleri tarafından kodlanır . Birlikte, bu proteinler PT salgılama kompleksini oluşturur.
Patogenez mekanizması
PT, B. pertussis'ten aktif olmayan bir biçimde salınır . PT'nin bir hücre zarı reseptörüne bağlanmasını takiben , bir endozoma alınır , ardından trans-Golgi ağına ve endoplazmik retikuluma retrograd taşınmaya uğrar . Bu taşıma sırasında bir noktada, A alt birimi (veya protomer), belki de glutatyon ve ATP'nin etkisiyle aktive olur . PT katalize ADP-ribosilasyon arasında α i alt-birimden heterotrimerik ait G proteininin . Bu, G proteinlerinin hücre zarı üzerindeki G proteinine bağlı reseptörlerle etkileşime girmesini engeller , böylece hücre içi iletişime müdahale eder. Gi alt birimleri, GDP'ye bağlı, aktif olmayan durumlarında kilitli kalır, bu nedenle adenilat siklaz aktivitesini inhibe edemez, bu da artan hücresel cAMP konsantrasyonlarına yol açar.
Artan hücre içi cAMP, normal biyolojik sinyalleşmeyi etkiler. Toksin , hipoglisemiye neden olan insülin salınımının artması da dahil olmak üzere çeşitli sistemik etkilere neden olur . Paroksismal öksürükten boğmaca toksininin etkilerinin sorumlu olup olmadığı bilinmemektedir.
Bu benzersiz mekanizmanın bir sonucu olarak, PT, sinyal iletimi çalışmasında ADP-ribosilat GTP-bağlayıcı proteinler için biyokimyasal bir araç olarak da yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca yeni hücresiz aşıların önemli bir bileşeni haline gelmiştir.
Bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler
PT'nin doğuştan gelen bağışıklık tepkisini etkilediği gösterilmiştir. Nötrofillerin ve makrofajların erken alımını engeller ve erken kemokin üretimine ve nötrofil kemotaksisinin inhibisyonuna müdahale eder . Kemokinler, enfekte hücreler tarafından üretilen ve nötrofilleri ve makrofajları çeken sinyal molekülleridir. Nötrofil kemotaksisinin, G i proteinlerinin ADP-ribosilasyonu ile G-protein-bağlı kemokin reseptörlerini inhibe ederek bozulduğu düşünülmektedir .
Bozulan sinyal yolları nedeniyle kemokinlerin sentezi etkilenecektir. Bu, enfekte olmuş hücrenin onları üretmesini ve böylece nötrofillerin toplanmasını önleyecektir. Normal şartlar altında alveolar makrofajlar ve diğer akciğer hücreleri çeşitli kemokinler üretir. PT'nin keratinosit türevli kemokin, makrofaj inflamatuar protein 2 ve LPS ile indüklenen CXC kemokinin erken transkripsiyonunu inhibe ettiği bulunmuştur. Sonunda, PT boğmacanın sistemik belirtilerinden biri olan lenfositoza neden olur .
B. pertussis'in belirleyici bir virülans belirleyicisi olan PT, geçirgenliğini artırarak kan-beyin bariyerini geçebilir. Sonuç olarak, PT ciddi nörolojik komplikasyonlara neden olabilir; ancak son zamanlarda Boğmaca toksininin tıbbi kullanımının düzenleyici T hücrelerinin gelişimini destekleyebildiği ve multipl skleroz gibi merkezi sinir sistemi otoimmün hastalıklarını önleyebildiği bulunmuştur.
Metabolizma
PT'nin endoplazmik retikulumda (ER) iki kısma ayrıldığı bilinmektedir: enzimatik olarak aktif A alt birimi (S1) ve hücre bağlayıcı B alt birimi. İki alt birim, proteolik bölünme ile ayrılır. B alt birimi, 26S proteazomu tarafından ubikuitine bağlı bozunmaya uğrayacaktır . Bununla birlikte, A alt birimi , ubikuitine bağlı bozunma için gerekli olan lizin kalıntılarından yoksundur . Bu nedenle, PT alt birimi A, diğer birçok protein gibi metabolize edilmeyecektir.
PT ısıya dayanıklı ve proteaza dirençlidir, ancak A ve B ayrıldığında bu özellikler değişir. B alt birimi, 60 °C'ye kadar sıcaklıklarda ısıya karşı kararlı kalacaktır, ancak protein bozulmasına karşı hassastır. Öte yandan PT alt birimi A, ubikuitine bağlı bozunmaya daha az duyarlıdır, ancak 37 °C sıcaklıkta kararsızdır. Bu, ER'deki proteinin açılmasını kolaylaştırır ve hücreyi A alt birimini sitozole taşıması için kandırır, burada normalde açılmamış proteinler bozulma için işaretlenir. Böylece, katlanmamış konformasyon , PT A'nın sitozole ERAD aracılı translokasyonunu uyaracaktır . Sitozole girdikten sonra NAD'ye bağlanabilir ve tekrar stabil, katlanmış bir protein oluşturabilir. Termal olarak kararsız olmak aynı zamanda PT alt birimi A'nın Aşil topuğudur. Her zaman olduğu gibi, katlanmış ve katlanmamış durumlar arasında bir denge vardır. Protein katlandığında, yalnızca katlanmamış proteinleri bozabilen 20S proteazomu tarafından bozunmaya karşı hassastır.