G proteini - G protein

Phosducin - transducin beta-gama kompleksi. G-proteininin beta ve gama alt birimleri sırasıyla mavi ve kırmızı ile gösterilir.

G proteinleri olarak da bilinen, guanin nükleotid bağlayıcı proteinler , bir olan bir protein ailesi olarak hareket bu moleküllere hücrelerin içinde ve dışında çeşitli uyaranlara karşı gelen sinyallerin iletilmesi katılan hücre kendi iç. Aktiviteleri, guanozin trifosfata (GTP) guanozin difosfata (GDP) bağlanma ve hidrolize etme yeteneklerini kontrol eden faktörler tarafından düzenlenir . GTP'ye bağlı olduklarında 'açık' ve GSYİH'ya bağlı olduklarında 'kapalı'dırlar. G proteinleri, GTPaz adı verilen daha büyük enzim grubuna aittir .

İki sınıf G proteini vardır. İlki monomerik küçük GTPazlar (küçük G-proteinleri) olarak işlev görürken, ikincisi heterotrimerik G protein kompleksleri olarak işlev görür . İkinci kompleks sınıfı, alfa (α), beta (β) ve gama (γ) alt birimlerinden oluşur . Ek olarak, beta ve gama alt birimleri, beta-gama kompleksi olarak adlandırılan kararlı bir dimerik kompleks oluşturabilir .

Hücre içinde bulunan heterotrimerik G proteinleri , hücre zarını kaplayan G protein-bağlı reseptörler (GPCR'ler) tarafından aktive edilir . Sinyal molekülleri, hücrenin dışında bulunan GPCR'nin bir alanına bağlanır ve hücre içi bir GPCR alanı, daha sonra belirli bir G proteinini aktive eder. Bazı aktif durumdaki GPCR'lerin ayrıca G proteinleri ile "önceden birleştiği" de gösterilmiştir. G proteini, sonunda hücre fonksiyonunda bir değişiklikle sonuçlanan bir dizi başka sinyal olayını aktive eder. G proteinine bağlı reseptör ve birlikte çalışan G proteinleri, birçok hormondan , nörotransmitterden ve diğer sinyal faktörlerinden sinyaller iletir . G proteinleri metabolik enzimleri , iyon kanallarını , taşıyıcı proteinleri ve hücre mekanizmasının diğer kısımlarını düzenler , transkripsiyon , hareketlilik , kasılma ve salgılamayı kontrol eder ve bunlar da embriyonik gelişim , öğrenme ve hafıza ve homeostaz gibi çeşitli sistemik işlevleri düzenler .

Tarih

G proteinleri, Alfred G. Gilman ve Martin Rodbell , hücrelerin adrenalin tarafından uyarılmasını araştırdıklarında keşfedildi . Adrenalin bir reseptöre bağlandığında, reseptörün enzimleri (hücre içinde) doğrudan uyarmadığını buldular. Bunun yerine, reseptör, daha sonra bir enzimi uyaran bir G proteinini uyarır. Bir örnek, ikinci haberci siklik AMP'yi üreten adenilat siklazdır . Bu keşif için 1994 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandılar .

G proteinleri ve GPCR'ler tarafından sinyallemenin birçok yönü için Nobel ödülleri verildi. Bunlar arasında reseptör antagonistleri , nörotransmiterler , nörotransmiter geri alımı , G proteinine bağlı reseptörler , G proteinleri, ikinci haberciler , cAMP'ye yanıt olarak protein fosforilasyonunu tetikleyen enzimler ve glikojenoliz gibi metabolik süreçler bulunur .

Öne çıkan örnekler arasında (kronolojik ödüllendirme sırasına göre):

İşlev

G proteinleri hücrelerde önemli sinyal ileten moleküllerdir. "GPCR [G Protein-Bağlı Reseptör] sinyal yollarının arızalanması, diyabet , körlük, alerji, depresyon, kardiyovasküler kusurlar ve belirli kanser türleri gibi birçok hastalıkta rol oynar . Modern ilaçların yaklaşık %30'unun olduğu tahmin edilmektedir. hücresel hedefler GPCR'lerdir." İnsan genomu , ışık fotonlarını, hormonları, büyüme faktörlerini, ilaçları ve diğer endojen ligandları tespit eden yaklaşık 800 G protein-bağlı reseptörleri kodlar . İnsan genomunda bulunan yaklaşık 150 GPCR'nin hala bilinmeyen işlevleri vardır.

G proteinleri, G proteinine bağlı reseptörler tarafından aktive edilirken, RGS proteinleri tarafından inaktive edilirler ("G protein sinyalinin Düzenleyicisi" için). Reseptörler GTP bağlanmasını uyarır (G proteinini açar). RGS proteinleri GTP hidrolizini uyarır (GSYİH yaratır, böylece G proteinini kapatır).

Çeşitlilik

18 insan G a proteini arasındaki dizi ilişkisi .

Tüm ökaryotlar, sinyal vermek için G proteinlerini kullanır ve çok çeşitli G proteinleri geliştirmiştir. Örneğin, insanlar 18 farklı G α proteini, 5 G β proteini ve 12 G γ proteini kodlar .

sinyalizasyon

G proteini, iki farklı protein ailesine atıfta bulunabilir. Bazen "büyük" G proteinleri olarak adlandırılan heterotrimerik G proteinleri , G proteinine bağlı reseptörler tarafından aktive edilir ve alfa (α), beta (β) ve gama (y) alt birimlerinden oluşur . "Küçük" G proteinleri (20-25kDa) , küçük GTPazların Ras süper ailesine aittir . Bu proteinler, heterotrimerlerde bulunan alfa (a) alt birimine homologdur , ancak aslında monomeriktir ve yalnızca tek bir birimden oluşur. Bununla birlikte, daha büyük akrabaları gibi, GTP ve GDP'yi de bağlarlar ve sinyal iletiminde yer alırlar .

heterotrimerik

Farklı tipte heterotrimerik G proteinleri ortak bir mekanizmayı paylaşır. GPCR'deki konformasyonel bir değişikliğe yanıt olarak aktive olurlar , GDP'yi GTP ile değiştirirler ve belirli bir sinyal iletim yolundaki diğer proteinleri aktive etmek için ayrılırlar . Bununla birlikte, spesifik mekanizmalar protein türleri arasında farklılık gösterir.

Ortak mekanizma

Bir ligand (kırmızı) alan bir G-protein-bağlı reseptör (GPCR, açık mavi) tarafından G-proteinlerinin (pembe) aktivasyon döngüsü. GPCR'lere (2) bağlanan ligand, heterotrimerik kompleksin (3-4) a alt biriminde GTP için GDP değişimini kolaylaştıran bir konformasyon değişikliğini indükler. Hem aktif formdaki GTP'ye bağlı Gα hem de salınan Gβγ dimer daha sonra bir dizi aşağı akış efektörünü uyarmaya devam edebilir (5). Gα üzerindeki GTP GDP'ye (6) hidrolize edildiğinde orijinal reseptör (1) restore edilir.

Reseptörle aktive olan G proteinleri, hücre zarının iç yüzeyine bağlanır . Bu G oluşur a ve sıkı bir şekilde bağlantılı G βγ alt birimleri. G α alt birimlerinin birçok sınıfı vardır : G s α (G uyarıcı), G i α (G inhibitörü), G o α (G diğer), G q/11 α ve G 12/13 α bazı örneklerdir. Efektör molekülün tanınmasında farklı davranırlar, ancak benzer bir aktivasyon mekanizmasını paylaşırlar.

aktivasyon

Bir ligand G protein-bağlı reseptörü aktive ettiğinde , reseptörün GTP için GDP'yi değiştiren bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev görmesine izin veren reseptörde konformasyonel bir değişikliği indükler - böylece GPCR'yi "açar". GTP (veya GDP), heterotrimerik GPCR aktivasyonunun geleneksel görünümünde G a alt birimine bağlıdır . Bu değiş tokuş, G ayrılmasını tetikler α G'den (GTP bağlı olduğu) alt birimi βγ dimer veya bir bütün olarak reseptör. Bununla birlikte, efektör moleküllerin moleküler yeniden düzenlenmesini, yeniden düzenlenmesini ve ön-kompleksleşmesini öneren modeller kabul edilmeye başlandı. Her iki G α GTP ve G, βγ daha sonra farklı aktive edebilir sinyalleme olay (ya da ikinci haberci yolları reseptör sonraki G proteinini aktive etmek için mümkün iken) ve efektör proteinler.

Sonlandırma

G α alt birimi eninde sonunda hidrolize kendine özgü tarafından GSYİH'ya bağlı GTP enzimatik yeniden ilişkilendirmek G ile sağlayan aktivitesi βγ ve yeni bir döngü başlamadan. G protein sinyalleme Düzenleyicisi (RGS'ler) olarak adlandırılan ve GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) olarak işlev gören bir grup protein , G a alt birimleri için spesifiktir . Bu proteinler, GTP'nin GDP'ye hidrolizini hızlandırır, böylece iletilen sinyali sona erdirir. Bazı durumlarda, efektörün kendisi , daha sonra yolun devre dışı bırakılmasına yardımcı olabilecek içsel GAP aktivitesine sahip olabilir. Bu, C-terminal bölgesinde GAP aktivitesine sahip olan fosfolipaz C- beta durumunda doğrudur . Bu, alt birimi için alternatif bir düzenleme şeklidir . Bu tür G a GAP'ler, G a proteinini aktive etmek için katalitik kalıntılara (spesifik amino asit dizileri) sahip değildir . Bunun yerine reaksiyonun gerçekleşmesi için gerekli aktivasyon enerjisini düşürerek çalışırlar.

Spesifik mekanizmalar

G αs

G as , ATP'den siklik AMP (cAMP)üretimini uyararak cAMP'ye bağlı yolu aktive eder. Bu, zarla ilişkili enzim adenilat siklazın doğrudan uyarılmasıyla gerçekleştirilir. cAMP daha sonra protein kinaz A (PKA)ile etkileşime giren ve onu aktive eden ikinci bir haberci olarak hareket edebilir. PKA, sayısız aşağı akış hedefi fosforile edebilir.

CAMP bağımlı yolu da dahil olmak üzere pek çok hormonlar için bir sinyal transdüksiyon yolu olarak kullanılır:

G αi

G ai , ATP'den cAMP üretimini engeller. örneğin somatostatin, prostaglandinler

G αq/11

G αq/11 , zara bağlı fosfolipaz C beta'yıuyarır, bu daha sonra PIP 2'yi (küçük bir zar fosfoinositol ) iki ikinci haberciye, IP3 ve diasilgliserol (DAG) olarakayırır. İnositol Fosfolipid Bağımlı Yol, aşağıdakiler dahil birçok hormon için bir sinyal iletim yolu olarak kullanılır:

G α12 / 13
  • G a12/13 , Rho ailesi GTPaz sinyalleşmesinde yer alır (bkz. Rho GTPaz ailesi ). Bu,proteinlerin yapılarının RhoGEF alanını içeren RhoGEF süper ailesinden geçer). Bunlar, hücre hücre iskeletinin yeniden şekillenmesinin kontrolünde ve dolayısıyla hücre göçünün düzenlenmesinde yer alır.
G β

Küçük GTPazlar

Küçük G-proteinleri olarak da bilinen küçük GTPazlar, GTP ve GDP'yi benzer şekilde bağlar ve sinyal iletiminde yer alır . Bu proteinler, heterotrimerlerde bulunan alfa (a) alt birimine homologtur, ancak monomerler olarak bulunurlar. Guanozin trifosfata ( GTP ) bağlanan küçük (20-kDa ila 25-kDa) proteinlerdir . Bu protein ailesi, Ras GTPazlarla homologdur ve Ras süper ailesi GTPazlar olarak da adlandırılır .

Lipidasyon

Plazma zarının iç broşürü ile birleşmek için birçok G proteini ve küçük GTPaz lipidlenir, yani lipid uzantıları ile kovalent olarak modifiye edilir. Bunlar olabilir miristoillenmi.ş , palmitoillenmemiştir veya prenile .

Referanslar

Dış bağlantılar