Pankreas progenitör hücresi - Pancreatic progenitor cell

Pankreas progenitör hücresi
Fare pankreas adacık.jpg
Fare pankreas adacıkları, Pankreatik progenitörlerin bulunduğu potansiyel bir bölge
Detaylar
haberci ön bağırsak endodermi
tanımlayıcılar
Latince Cellula pancreaticum praecursoria
NS H2.00.01.0.00005
Mikroanatominin anatomik terimleri

Pankreas progenitör hücreler olan çok potansiyelli kök hücreler gelişen ön-bağırsak kaynaklanan endoderm seri özgün farklılaşma yetisine sahip atalarıdır geliştirmekle sorumlu pankreas .

Hem endokrin hem de ekzokrin hücrelere yol açarlar. Ekzokrin hücreler asiner hücreleri ve duktal hücreleri oluşturur . Endokrin hücreleri oluşturan beta hücrelerinin yapmak insülin , alfa hücreleri olan salgılar glukagon , ö hücreleri, salgılar , somatostatin ve salgılayan PP-hücreleri pankreatik polipeptit .

Pankreatik progenitör hücrelerin, memeli gelişimi sırasında gelişen ön bağırsaktan kaynaklanan hücrelerden kaynaklandığı gösterilmiştir. Gelişmekte olan embriyoda E9.0 ila E9.5 aşamalarında pankreası oluşturan bir hücre kümesi olduğu görülmüştür. Bu kümeler, multipotent özellikler gösterecek şekilde karakterize edilmiştir.

Pankreas progenitör hücresinin gelişimi ve farklılaşması. İşaretçilerin değişen ifade düzenine dikkat edin

Gelişim

Pankreas endodermal kökenli bir organdır. Endoderm üç arasındadır germ gelişmekte makyaj embriyoyu . Pankreas dokusunun kökeni, arka ön bağırsağın dorsal ve ventral yönlerindendir. Embriyonik gelişim sırasında E9.0 ila E9.5 arasında gözlemlenebilirler . Bu tomurcukların füzyonu, gelişmekte olan bağırsağın dönüşü sırasında meydana gelir. Kaynaşmış ve gelişmiş pankreas, pankreatik enzim salgılayan hücrelerden ( ekzokrin hücreler), sindirim enzimi taşıyan hücrelerden (duktal hücreler) ve hormon üreten hücrelerden ( endokrin hücreler) oluşur. Bu endokrin hücreler, adacıklar olarak bilinen pankreas içinde ayrı alanlarda gelişir.

Dorsal ve ventral tomurcuklardan pankreasın gelişimini gösteren şema. Olgunlaşma sırasında ventral tomurcuk, tipik olarak dorsal lob ile birleştiği bağırsak tüpünün (ok) diğer tarafına döner. Genellikle gelişim sırasında gerileyen ek bir ventral lob atlanır.

İnsanlarda, dorsal tomurcuk, döllenmeden 26 gün sonra gözlemlenebilir. Bununla birlikte, adacık hücreleri yalnızca döllenmeden 52 gün sonra gözlemlenebilir. Beta hücrelerinin gelişimi, adacıklardaki diğer endokrin hücrelerinin gelişiminden önce gelir. İnsanda tüm adacık hücreleri ilk trimesterde gözlenebilir . Adacık hücresi alt tiplerinin gelişimindeki bu çeşitlilik , progenitör hücrelerin farklı gen ekspresyonu ve indüksiyon yollarından kaynaklanmaktadır.

Konumlar

Gelişmekte olan ön bağırsaktan kaynaklanan hücre kümelerinin PDX1 (Pankreatik ve duodenal homeobox 1) adı verilen bir transkripsiyon faktörünü ifade ettiğini göstermek için çeşitli araştırma grupları tarafından genetik soy izleme deneyleri yapılmıştır . Bu transkripsiyon faktörünün, pankreasın endokrin, ekzokrin ve duktal hücrelerine katkıda bulunan multipotent kök hücre soylarına yol açtığı gösterilmiştir. Bu hücrelerin, dallanan pankreas ağacının ucunda uzaysal olarak yer aldığı gösterilmiştir. Daha sonra bu hücrelerin gelişmekte olan pankreasın dorsal tomurcuğundan kaynaklandığı gösterilmiştir.

Pdx1, pankreas farklılaşması için en erken belirteç olarak kabul edilmektedir. Pdx1'in tüm pankreas ve orta bağırsak progenitör hücreleri için bir işaretleyici olduğu gösterilmiştir. Pdx1 ifadesi, olgunlaşmamış pankreasın iki tomurcuğunun (dorsal ve lateral) geliştiği tomurcuk aşamasından sonra gelişen pankreası yönlendirmek için ampiriktir. Çentik sinyalinin pankreastaki ekzokrin ve endokrin hücrelerinin sayısını düzenlediği gösterilmiştir, ancak Pdx1'in varlığı olmadan değil. Çentik sinyali, lateral inhibisyon süreci ile pankreas progenitörlerinin genişlemesine izin verir .

Bu hücrelerin, yukarı regüle edilecek hücre döngüsünü düzenleyen 28 gene sahip olduğu gösterilmiştir; bu, bunların pankreasta birden fazla hücre popülasyonunun yerini alma ve oluşturma yeteneğine sahip proliferatif hücreler olduklarını gösterir.

Endokrin farklılaşmayı dengelemede hücre döngüsüne bağlı dinamiklerin rolünü gösteren bir hızlandırılmış video
Faredeki pankreas soyları. Farelerde yapılan çalışmalar, ataların soyunun izlenmesine yardımcı oldu.

Şartname düzenlemesi

Pankreatik progenitörlerin, Mnx1 /Hlxb1 geninin (Motor Nöron ve pankreas homobox 1) erken ifadesinden kaynaklandığı gösterilmiştir . Mnx1 ekspresyonunun, dorsal Pdx1'in gelişimi için önemli olduğu, dolayısıyla ön bağırsak endoderminin pankreas progenitörlerini eksprese eden Pdx1'e spesifikasyonu için gerekli bir transkripsiyon faktörü olarak hareket ettiği gösterilmiştir. Benzer şekilde, gelişmekte olan pankreasın ventral tomurcuğunun gelişimi için başka bir Gata4 (GATA bağlayıcı protein 4) ve Hnf1b /Tcf2 (HNF homobox B geni) gen seti gereklidir. Bu genler ventral tomurcukta Mnx1 ekspresyonunu düzenler ve Pdx1 eksprese eden pankreatik progenitör hücrelerin gelişimsel spesifikasyonuna yol açar. Bir gen Onecut1 /Hnf6 (onecut alan aile üyesi 1 transkripsiyon faktörü), hem ventral hem de dorsal tomurcuklarda Pdx1'in zamanında ifadesinden de sorumludur. Dolayısıyla bu proteinin ifadesi, Pdx1'i ifade eden bu pankreas progenitörlerinin oluşumuna da katkıda bulunur. Burada gelişmekte olan dorsal ve ventral tomurcukların endoderm olarak nitelendirildiğini ve endodermden pankreas progenitör geçişinin Pdx1'in (kök hücre multipotent durumuna endodermin spesifikasyonu) ekspresyonuna kadar olmadığını belirtmek önemlidir.

Değişken sayıda gen, gelişen endodermin , içsel olarak endoderm içinde (örneğin, çentik sinyali) veya bitişik kardiyak mezodermden ( Fibroblast büyüme faktörü ile sonik dikenli protein inhibisyonu ) çoklu indüksiyon yollarını gösterir .

Pankreatik progenitörlerin hepatik progenitörlerden farklılığı da dikkate değerdir, çünkü Hhex1 (hematopoetik olarak eksprese edilen homeobox geni) pankreas progenitör hücrelerinin oluşumundan sorumludur. Hhex'in yokluğunda, (Hhex çift negatif farelerde) karaciğer gelişir ancak pankreas değil, bu da Hhex'in bir hepatik progenitör oluşumuna izin vermekten ziyade pankreas progenitörünün farklı spesifikasyonuna izin verdiğini gösterir.

Gelişen soylar

Pankreas progenitör hücreleri hem endokrin hem de ekzokrin öncüllerine farklılaşma yeteneğine sahiptir.

endokrin soy

Endokrin öncüleri, pankreastaki tüm endokrin hücrelerine dönüşen kararlı bir progenitör grubudur. Endokrin soylar Delta hücreleri , PP hücreleri, Epsilon hücreleri, Beta hücreleri ve Alfa hücreleri halinde gelişir . Alfa hücreleri glukagon üretir ve beta hücreleri insülin üretir . İnsülin ve glukagon, memeli vücudundaki glikoz homeostazını antagonistik olarak düzenler. PP hücreleri, pankreas ve bağırsakta endokrin ve ekzokrin salgıların düzenleyicisi olan pankreas polipeptidi üretir. Büyüme hormonu inhibe edici hormon olan somatostatini üreten ve ön hipofiz bezinden hormon üretiminin düzenlenmesinde önemli işlevi olan delta hücreleri . Epsilon hücreleri , beynin hipotalamik merkezine etki eden bir nöropeptid olan Ghrelin (açlık hormonu) üretir , burada GHSR (büyüme hormonu salgılatıcı reseptörleri) ile birleşir ve açlığa aracılık eder.

ekzokrin soy

Ekzokrin progenitör hücre, amilaz eksprese eden öncü hücrelere dönüşür. Bu hücreler daha sonra dokuda salgılayıcı olarak tanımlanabilir ve pankreas enzimlerinin üretimine katkıda bulunur.

duktal soy

Duktal progenitörler, pankreasta duktal hücrelere dönüşen bir grup öncüdür. Bu hücreler kanalları sıralar ve ayrıca pankreas progenitörlerinden kaynaklanır.

işaretçiler

Endodermal progenitörlerin Hnf6 ve Hnf1b'yi ifade ettiği gösterilmiştir, dolayısıyla Hnf6+/Hnf1b+ hücreleridir. Sonik kirpi sinyalinin baskılanması nedeniyle, pankreas progenitör hücreleri gelişir ve çoklu hücre soylarına yol açar. Pankreas progenitör hücreleri, Nkx2.2+/Nkx6.1+/P48+ hücreleridir.

Endokrin Hücreler

Endokrin progenitör hücreler, Ngn3'ün (nörogenin 3) etkisi altında Pankreatik Progenitör hücrelerden gelişir. Bu hücre kaderi taahhüdü, Sox9'un (Sry ile ilgili HMB kutusu transkripsiyon faktörü 9) ifadesinden ve Notch sinyalinin baskılanmasından kaynaklanmaktadır. Pankreatik Progenitör hücreler bu nedenle Ngn3+/NeuroD+/IA1+/Isl1+/ Pax6 + hücreleridir. Bu hücreler daha sonra Pax4'ün etkisi altında Beta hücresi öncüllerine dönüşür. Beta hücresi öncülleri MafB+/Pdx1+/Nkx2.2+ hücreleridir. Bu beta hücresi öncüllerinin, Pax1'i eksprese eden beta hücresi öncüllerini oluşturduğu belirlenir. Son olarak, beta hücresi öncüleri Pdx1+/Nkx2.2+/Nkx6.1+/Pax6+/NeuroD+/MafA+ olan olgun yetişkin beta hücrelerine olgunlaşır.

Endokrin progenitör hücreler ayrıca Pax4 ve Pax6'yı eksprese eden delta hücre öncüllerine dönüşür. Daha sonra Som+ delta hücre öncü hücrelerini oluştururlar. Bu delta hücresi öncüleri, Brn+/Pax6+ olan delta hücrelerine olgunlaşır.

Ek olarak endokrin progenitör hücreler, daha sonra PP+ (Pankreas polipeptidi) öncü hücreleri ve daha sonra PP-hücreleri oluşturduğu belirlenen Nkx2.2+ PP hücre öncüllerini de oluşturur. Endokrin progenitörleri de epsilon hücrelerinin oluşumundan sorumludur.

Ekzokrin Hücreler

Bu progenitör hücreler, pankreatik progenitör hücrelerden gelişir ve P48+ hücreleridir. Bu hücreler amilaz+/P48+ olgun ekzokrin hücrelere dönüşür.

duktal hücre

Bu hücreler Hnf6'yı eksprese eder ve pankreas progenitör hücrelerinden kaynaklanır. Morfolojileri ve özellikleri pankreatik progenitör hücreninkine benzer olduğu için tuhaftırlar. Duktal hücre öncüleri, pankreasın olgun duktal hücresine gelişmeden önce Hnf6'yı eksprese eder.

pankreas rejenerasyonu

Yetişkin pankreasının rejeneratif potansiyeli, tartışma için çok önemli bir nokta olmuştur. Alanında önde gelen araştırmacı bilim adamları da dahil olmak üzere birçok araştırma grubu, adlarından da anlaşılacağı gibi bu hücrelerin gerçek varlığına veya yokluğuna ve pankreas yenilenmesindeki işlevlerine karar veremedi. Bunun nedeni, deneysel bir ortamda rejeneratif potansiyellerinin kaybolmasıdır. Ancak yeni çalışmalar, TGF-beta süper ailesinin büyüme faktörlerinin pankreas hücrelerinin yenilenmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir. Duktal sindirimlerden izole edilen pankreas mezenkimal kök hücrelerinin de belirli büyüme faktörlerinin etkisi altında rejeneratif bir potansiyele sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, en az iki farklı germ tabakasının hücrelerine yol açtıkları da gösterilmiştir. Ancak bu, pankreas progenitör hücresinden ziyade endokrin öncüsü olarak yanlış yorumlanabilir. Bu, Zulweski ve çalışma arkadaşları tarafından gerçekleştirilen ve farelerin pankreas kanalında nöral kök hücreye özgü belirteçlerin varlığını gösteren bir çalışmadan kaynaklanmaktadır. Ancak bu hücreler, bir duktal hücre markörü olan CK19 (sitokeratin 19) için boyama göstermedi.

Araştırma

Progenitör hücrelerin programlanması

Yönlendirilmiş pankreas progenitörlerini içeren bir protokolün geliştirilmesi, hESC'ler ( insan embriyonik kök hücreleri ) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Diyabet gibi pankreasın metabolik hastalıklarının tedavisinde muazzam bir potansiyel gösteren bu hücreler, gelişmekte olan bir endodermin fonksiyonel pankreas dokusu oluşturmak için ihtiyaç duyacağı gelişimsel ipuçlarını taklit eden faktörler kullanılarak pankreas progenitörlerine programlanmıştır. hESC'ler matrigel üzerinde büyütülür ve daha sonra bFGF , EGF , BMP4'ün etkisi altında endoderm ve daha sonra tanımlanmış hücrelere farklılaşmasına izin verilir .

Ayrıca bakınız

Referanslar