Nörotübül - Neurotubule
Neurotubules olan mikrotübüller bulunan nöronlar , sinir dokusunda. İle birlikte nörofilamentler ve mikrofilamentlerin , onlar oluştururlar hücre iskeleti nöronların. Nörotübüller, tübülin protein polimerlerinden oluşan bölünmemiş içi boş silindirlerdir ve nöronlarda plazma zarına paralel dizilerdir. Nörotübüller yaklaşık 23 nm'lik bir dış çapa ve aynı zamanda merkezi çekirdek olarak da bilinen yaklaşık 12 nm'lik bir iç çapa sahiptir. Nörotübüllerin duvarı yaklaşık 5 nm genişliğindedir. Nörotübülü çevreleyen opak olmayan berrak bir bölge vardır ve çapı yaklaşık 40 nm'dir. Mikrotübüller gibi, nörotübüller de büyük ölçüde dinamiktir ve bunların uzunluğu , tübülinin polimerizasyonu ve depolimerizasyonu ile ayarlanabilir .
Benzer mekanik özelliklere sahip olmalarına rağmen, nörotübüller, işlevleri ve hücre içi düzenlemeleri açısından diğer hücre tiplerinde bulunan mikrotübüllerden farklıdır. Çoğu nörotübül, geleneksel mikrotübüllerin yaptığı gibi mikrotübül düzenleme merkezinde (MTOC) sabitlenmez . Bunun yerine, onların ardından dendrit ve akson içine taşınması için serbest bırakılır çekirdeklenme içinde sentrozomun . Bu nedenle, nörotübüllerin her iki ucu bunun yerine sitoplazmada sonlanır .
Nörotübüller, nöronlardaki çeşitli hücresel işlemlerde çok önemlidir . Nörofilamentlerle birlikte , bir nöronun şeklini korumaya ve mekanik destek sağlamaya yardımcı olurlar. Nörotübüller ayrıca bir nöron içindeki organellerin, nörotransmiterler içeren veziküllerin , mesajcı RNA'nın ve diğer hücre içi moleküllerin taşınmasına yardımcı olur.
Yapı ve dinamikler
Kompozisyon
Mikrotübüller gibi, nörotübüller de α-tübülin ve β-tübülinin protein polimerlerinden oluşur . α-tübülin ve β-tübülin, yakından ilişkili olan küresel proteinlerdir. Tubulin adı verilen bir dimer oluşturmak için bir araya gelirler . Nörotübüller genellikle tübülin dimerlerinden polimerize edilen 13 protofilament tarafından birleştirilir. Bir tübülin dimer bir α-tübülin ve bir β-tübülinden oluştuğundan, nörotübülün bir ucu α-tübülin ve diğer ucu β-tübülin ile açığa çıktığı için, bu iki uç nörotübülün polaritesine katkıda bulunur - artı (+) sonu ve eksi (-) sonu. Β-tübülin alt birimi artı (+) uçta açığa çıkar. İki uç, büyüme hızlarında farklılık gösterir: artı (+) uç hızlı büyüyen uç, eksi (-) uç ise yavaş büyüyen uçtur. Her iki uç da tübülin dimerlerinin kendi polimerizasyon ve depolimerizasyon hızlarına sahiptir, net polimerizasyon tübülinin birleşmesine, dolayısıyla nörotübüllerin uzunluğuna neden olur.
Dinamik istikrarsızlık
Nörotübüllerin büyümesi dinamik kararsızlıkla düzenlenir . Farklı büyüme aşamaları ve hızlı büzülme ile karakterizedir. Büyümeden hızlı küçülmeye geçişe 'felaket' denir. Tersine 'kurtarma' denir.
Polarize nörotübül dizileri
Nöronların polarize bir nörotübül ağı vardır. Çoğu nöronun aksonları , diğer hücre tiplerindeki mikrotübüllerin genel oryantasyonuna benzer şekilde, artı (+) ucu akson terminaline doğru düzgün bir şekilde işaret eden ve eksi (-) ucu hücre gövdesine doğru yönlendirilen nörotübüller içerir. Öte yandan, dendritler karışık kutuplara sahip nörotübüller içerir. Bunların yarısı artı (+) uçlarını dendritik tepeye doğru ve diğer yarısı hücre gövdesine doğru işaret ederek mitotik milin anti-paralel mikrotübül dizisini anımsatır .
Polarize nörotübül ağı, aksonlara ve dendritlere seçici kargo trafiğinin temelini oluşturur. Mutasyon meydana Örneğin, dinein , bir motor proteinlerinden aksonal neurotubules düzgün yönelimini sağlamak açısından çok önemlidir, akson neurotubule polarite karışık hale gelir. Sonuç olarak, dendritik proteinler yanlış aksonlara aktarılır.
Polarize olmayan nöronlar için nöritler, artı (+) ucu terminale bakan% 80 nörotübül içerir.
Aksonal Taşıma
Nörotübüller, hücre içi materyallerin ticaretinden sorumludur. Yükler, nörotübülleri bir 'yol' olarak kullanan motor proteinleri tarafından taşınır. Aksonal taşıma hızlı veya yavaş, ve yön göre - - hızına göre sınıflandırılabilir anterograd veya retrograd.
Hızlı ve yavaş aksonal taşıma
Kargolar hızlı veya düşük oranda taşınır. Hızlı aksonal taşınmanın hızı günde 50-500 mm iken, yavaş aksonal taşınmanın japon balıklarında günde 0.4 mm, memeli sinirinde günde 1-10 mm olduğu bulunmuştur. Çözünmeyen proteinin taşınması, hızlı harekete katkıda bulunurken, yavaş taşıma% 40 -% 50 çözünebilir proteini taşır. Taşıma hızı, taşınacak kargo türlerine bağlıdır. Nörotrofinler , nöronun hayatta kalması için önemli proteinler, hem de bir aile organellerin gibi, mitokondri ve endosomes , hızlı bir oranda taşınır. Aksine, tübülin ve nörofilaman alt birimleri gibi yapısal proteinler daha düşük oranlarda taşınır. Omurilikten ayağa taşınan proteinlerin yolculuğu tamamlaması bir yılı bulabilir.
Anterograd taşıma ve retrograd taşıma
Anterograd taşımacılığı, yüklerin eksi (-) uçtan artı (+) uca taşınması anlamına gelirken, retrograd taşımacılık, yüklerin ters yönde taşınmasıdır. İleriye dönük taşınım genellikle hücre gövdesinden nöronun çevresine taşınmadır, oysa retrograd nakil organelleri ve vezikülleri akson terminalinden hücre gövdesine götürür .
İleriye taşıma düzenlenir kinesinlerin , motor proteinlerinin bir sınıfı. Kinesinlerin ayaklar gibi birlikte çalışan iki kafa alanı vardır - biri nörotübüllere bağlanır ve daha sonra birincisi ayrışırken diğeri bağlanır. ATP'nin bağlanması, kinesinlerin nörotübüllere afinitesini yükseltir. ATP bir baş alanına bağlandığında, baş bölgesinde konformasyonel bir değişiklik indüklenerek nörotübül üzerinde sıkıca bağlanmasına neden olur. Daha sonra başka bir ATP, başka bir kafa alanına bağlanırken, eski ATP hidrolize edilir ve baş bölgesi ayrıştırılır. Süreç kendini döngüler halinde tekrar eder, böylece kinesinler nörotübüller boyunca taşıdıkları organeller ve veziküler yüklerle birlikte hareket eder.
Retrograd taşıma , aynı zamanda bir motor protein sınıfı olan dyneinler tarafından düzenlenir . Benzer yapıları kinesinlerle ve taşıma mekanizmasıyla paylaşır. Nöronlardaki kargoları çevreden hücre gövdesine taşır.
Nörotübüllerle ilişkili proteinler
Mikrotübül ile ilişkili proteinler (MAP'ler), tübülin alt birimlerine bağlanarak ve stabilitelerini düzenleyerek mikrotübüllerle etkileşime giren proteinlerdir. MAP'ler nörotübüllerin yapısı, nöronal olmayan hücrelerin mikrotübüllerinden oldukça farklıdır. Örneğin, tip II MAP'ler yalnızca nöronlarda bulunur, diğer hücrelerde bulunmaz. En iyi çalışılmış olanlar dahil MAP2 ve tau .
MAP'ler nöronal sitoplazma içinde farklı şekilde dağılmıştır. Dağılımları, bir nöronun farklı gelişim aşamalarında da değişiklik gösterir. MAP2'nin genç bir izoformu, aksonların nörotübüllerinde ve gelişmekte olan nöronların dendritlerinde bulunur, ancak nöronlar olgunlaştıkça aşağı regüle olur . MAP2'nin yetişkin izoformu, dendritlerin nörotübüllerinde zenginleştirilmiştir ve aksonal nörotübüllerde neredeyse hiç yoktur. Aksine, dendritlerin nörotübüllerinde tau yoktur ve varlığı aksonal nörotübüllerle sınırlıdır. Fosforilasyon , belirli yerlerde tau'nun neurotubules bağlanmasına tau için gereklidir. Sağlıklı bir nöronda, bu süreç dendritlerde önemli derecede meydana gelmez ve dendritik nörotübüllerde tau yokluğuna neden olur. Farklı izoformların ve farklı fosforilasyon seviyelerinin tau'nun bağlanması, nörotübülün stabilitesini düzenler. Embriyonik merkezi sinir sistemindeki nöronların nörotübüllerinin, yetişkinlerdekinden daha yüksek oranda fosforile tau içerdiği bulunmuştur. Ek olarak, tau, nörotübül demetlenmesinden sorumludur.
Mikrotübül artı uç izleme proteinleri (+ TIP'ler) , mikrotübüllerin artı ucunda biriken MAP'lerdir. Nörotübüllerde + TIP'ler, nörotübül dinamiklerini, büyüme yönünü ve hücre korteksinin bileşenleriyle etkileşimi kontrol eder . Nörit uzantısında ve akson büyümesinde önemlidirler .
MAP1B ve MAP6 gibi birçok başka nörona özgü olmayan MAP'ler nörotübüllerde bulunur. Ayrıca, aktin ve bazı MAP'ler arasındaki etkileşim, nörotübüller ve aktin filamentleri arasında potansiyel bir bağlantı sağlar .
Nörotübüllerin bütünlüğünün ve dinamiklerinin bozulması, gerçekleştirdikleri hücresel işlevlere müdahale edebilir ve çeşitli nörolojik bozukluklara neden olabilir .
Alzheimer hastalığı
Olarak Alzheimer hastalığı , hiperfosforilasyonu bir tau proteini neurotubules ve tau gelen tau ayrılmasını neden yanlış katlanması . Yanlış katlanmış tau kümelenmesi, Alzheimer hastalığında karakteristik bir bulgu olan çözünmez nörofibriler yumaklar oluşturur. Bu patolojik değişikliğe tauopati denir . Tau ayrıştığında nörotübüller, mikrotübülü ayıran proteinler tarafından parçalanmaya yatkın hale gelir. Sonuç olarak, nöronda aksonal taşıma ve nöral iletişim gibi temel süreçler kesintiye uğrayarak nörodejenerasyonun temelini oluşturacak . Nörotübül parçalanmasının aksonlarda ve dendritlerde farklı mekanizmalarla meydana geldiği düşünülmektedir.
Tau'nun ayrılması, katanin tarafından aşırı kesilmesine izin vererek nörotübüllerin dengesini bozar ve parçalanmasına neden olur. Aksondaki nörotübüllerin parçalanması, mRNA'nın ve sinyal moleküllerinin akson terminaline taşınmasını bozar. Dendritler için, yeni kanıtlar, dendritlere anormal bir tau istilasının, dendritlerdeki nörotübüllerin poliglütamilasyon durumunu yükselten yüksek bir dendritik TTLL6 (Tubulin-Tirozin-Ligaz-Benzeri-6) seviyesine neden olduğunu göstermektedir . Çünkü Spastin polyglutamylated mikrotübül için görüntüler güçlü tercihi, dendritik neurotubules Spastin kaynaklı parçalanmaya duyarlı hale gelir. Dendritler ve aksonlardaki nörotübül ağlarının kaybı, nörofibriler yumakların oluşumu ile birlikte, hücre boyunca önemli yüklerin kaçakçılığının bozulmasına neden olur ve bu da sonunda apoptoza yol açabilir .
Lisensefali
Lissensefali , serebrumun kıvrımlarını ( girri ) ve oluklarını ( sulci ) kaybettiği ve beyin yüzeyinin pürüzsüz görünmesini sağlayan nadir bir konjenital durumdur . Arızalı nöron göçünden kaynaklanır . Post-mitotik nöronların uygun konumlarına ulaşmadaki başarısızlığı, normal altı katmanlı neokorteks yerine düzensiz ve kalınlaşmış dört katmanlı bir neokorteksin oluşumuna yol açar . Beyin tam kaybı lizensefali aralıkları şiddeti (kıvrımlar agiri kortikal kıvrımları (genel bir azalmaya bağlı olarak) pakigiri ).
Nörotübül, nöronların göç mekanizmasının merkezidir. Lisensefaliden etkilenen bireylerdeki kusurlu nöral göç, LIS1 ve DCX gibi nörotübül ile ilgili genlerle ilişkili mutasyonlardan kaynaklanır . LIS1 , nörotübül felaketini en aza indirerek nöronal göç sırasında nörotübülün stabilizasyonundan sorumlu olan bir adaptör protein Lis1'i kodlar. Ayrıca çekirdeğin nörotübül boyunca translokasyonunda çok önemli olan motor protein dynein'i düzenler. Bu eylem, sevkeden soma nöronal göç önemli bir adımdır ileri nöronun, bir. Ek olarak, LIS1'deki mutasyonların, hayvan modellerinde aksonlardaki tek tip artı-uç-distal polariteyi bozduğu ve dendritik proteinlerin aksonlara yanlış geçişine neden olduğu bulunmuştur. Öte yandan, DCX , nörotübülün 13 protofilament yapısını desteklemenin yanı sıra Lis1 ile etkileşime giren protein doublecortin'i kodlar .
Kemoterapiye bağlı periferik nöropati
Kemoterapi ile indüklenen periferik nöropati , nöronlarda kemoterapi ilaçları ile nörotübüllerin dinamiklerindeki bozulmanın neden olduğu, ağrı, uyuşma, karıncalanma hissi ve uzuvlarda kas güçsüzlüğü ile ortaya çıkan patolojik bir değişikliktir . Kemoterapi hastalarının yaklaşık üçte birini etkileyen geri dönüşü olmayan bir durumdur. Tubulin inhibitörleri , tümör büyümesini baskılayarak mitoz sırasında kromozom ayrışmasından sorumlu mitotik mili oluşturan mikrotübüllerin stabilitesini ve dinamiklerini etkileyerek kanser hücrelerinde mitozu inhibe eder .
Bununla birlikte, aynı ilaçlar nöronlardaki nörotübülleri de etkiler. Vinblastin serbest tubuline bağlanır ve neurotubule depolimerizasyonunu teşvik Polimerizasyon kapasitesini azaltabilir. Öte yandan, paklitaksel , nörotübüllerin başlığına bağlanarak, tübüline bağlı GTP'nin GDP'ye dönüştürülmesini önler, nörotübül depolimerizasyonunu teşvik eden bir süreçtir. İçin in vitro paklitaksel ile tedavi edilen nöron, neurotubule polaritesi desen, uzun süreli nöronal hasar meydana hangi bozulur. Ek olarak, nörotübüllerin aşırı stabilizasyonu, nöronlarda temel hücresel işlevleri yerine getirme yeteneklerine müdahale eder.