Kanal engelleyici - Channel blocker

Tetrodotoksin, bir kanal blok molekülünün bir örneği.

Bir kanal blokeri , belirli bir molekül, bir üretilmesi amacıyla, iyon kanallarının açılmasını önlemek için kullanıldığı biyolojik mekanizması olan fizyolojik bir hücre içinde bir yanıt. Kanal blokajı, katyonlar, anyonlar, amino asitler ve diğer kimyasallar gibi farklı molekül türleri tarafından gerçekleştirilir. Bu blokerler , normalde kanalın açılmasıyla sağlanan yanıtı önleyerek iyon kanalı antagonistleri olarak işlev görür .

İyon kanalları , elektrik yükünün hücre içine ve dışına geçişine izin veren gözenekler olarak işlev gören proteinleri kullanarak iyonların hücre zarlarından seçici geçişine izin verir. Bu iyon kanalları çoğunlukla geçitlidir, yani kanalın açılıp kapanmasına neden olmak için belirli bir uyarana ihtiyaç duyarlar. Bu iyon kanalı türleri, yüklü iyonların zar boyunca akışını düzenler ve bu nedenle hücrenin zar potansiyeline aracılık eder.

İlaç tasarımının büyük bir kısmı fizyolojik yanıtı düzenlemede iyon kanalı antagonistlerinin kullanılması olduğundan, kanal blokerleri olarak görev yapan moleküller farmakoloji alanında önemlidir. Belirli kanallardaki kanal blok moleküllerinin özgüllüğü, onu çok sayıda bozukluğun tedavisinde değerli bir araç haline getirir.

Arka fon

iyon kanalları

Ana madde: İyon kanalı
Değişen iyon konsantrasyonlarına göre voltaja bağlı potasyum iyon kanalı örneği

Kanal blokerlerinin mekanizmasını anlamak için iyon kanallarının bileşimini anlamak çok önemlidir. Ana işlevleri, bir hücre zarından iyonların akışı yoluyla bir hücrenin dinlenme zar potansiyeline katkıda bulunmaktır . Bu görevi gerçekleştirmek için iyonlar , olumsuz bir süreç olan lipid çift katmanlı bir zarın hidrofobik bölgesini geçebilmelidir . İyon taşınımına yardımcı olmak için iyon kanalları, zar boyunca hidrofilik moleküllerin genellikle elverişsiz transferine izin veren hidrofilik bir gözenek oluşturur. Çeşitli iyon kanalları farklı işlev mekanizmalarına sahiptir. İçerirler:

İyon kanal blokerleri olarak hareket eden moleküller, bu çeşitli kanalların herhangi biri ile ilişkili olarak kullanılabilir. Örneğin aksiyon potansiyellerinin üretimi için gerekli olan sodyum kanalları birçok farklı toksinden etkilenir. Kirpi balıklarında bulunan bir toksin olan Tetrodotoksin (TTX), kanalın seçicilik filtre bölgesini bloke ederek sodyum iyonu taşınmasını tamamen bloke eder. İyon kanallarının gözeneklerinin yapısının çoğu, kanal fonksiyonunu inhibe etmek için toksinlerin kullanıldığı çalışmalardan açıklanmıştır.

Kimlik

X-ışını kristalografisi ve elektrofizyoloji gibi araçlar , açık kanal blok moleküllerinin bağlanma yerlerinin belirlenmesinde esas teşkil etmiştir. Araştırmacılar, iyon kanallarının biyolojik ve kimyasal yapısını inceleyerek, belirli bölgelere bağlanan moleküllerin yapısını belirleyebilirler. X-ışını kristalografisi, söz konusu kanal ve molekülün yapısal bir görüntüsünü sağlar. Hidrofobiklik grafikleri aracılığıyla kanal alanlarının hidrofobikliğinin belirlenmesi, aynı zamanda, molekülün kimyasal yapısı ve neden belirli bir bölgeye bağlandığı hakkında da ipuçları sağlar. Örneğin, bir protein kanalın hidrofobik bir bölgesine bağlanırsa (ve dolayısıyla bir transmembran bölgesine sahipse), söz konusu molekül , hepsi hidrofobik oldukları için alanin , lösin veya fenilalanin amino asitlerinden oluşabilir . Elektrofizyoloji, kanal aktivasyonuna yol açan iyonik faktörlerin analiz edilmesi, açık kanal blok moleküllerinin inhibe edici hareketlerini anlamak için kritik olabileceğinden, kanal yapısının belirlenmesinde de önemli bir araçtır.

fizyoloji

Bir NMDA reseptörünün bu diyagramı, reseptör fonksiyonunu etkileyebilecek çeşitli moleküller dizisi için bağlanma noktalarını gösterir. Açıklama: 1. Hücre zarı 2. Blok yerinde Mg 2+ tarafından bloke edilen kanal (3) 3. Mg 2+ tarafından blok yeri 4. Halüsinojen bileşikleri bağlanma yeri 5. Zn 2+ için bağlanma yeri 6. Agonistler için bağlanma yeri( glutamat) ve/veya antagonist ligandlar (APV) 7. Glikosilasyon bölgeleri 8. Proton bağlanma bölgeleri 9. Glisin bağlanma bölgeleri 10. Poliaminler bağlama bölgesi 11. Hücre dışı boşluk 12. Hücre içi boşluk

reseptör antagonisti

Kanal blokerleri, hücrelerde normal fizyolojik fonksiyon üretmek için gerekli kanallar için antagonistlerdir. Birçok kanal, hücre ve organizma içindeki gereksinimlere bağlı olarak normal işlevi destekleyebilen veya baskılayabilen düzenleyici elemanlar için bağlayıcı noktalara sahiptir. Agonist bağlanmasının normal işlevi, çeşitli akış aşağı etkilere yol açan hücresel değişikliklerin üretilmesidir; bu etkiler, membran potansiyelini değiştirmekten sinyal kaskadlarının başlamasına kadar uzanır . Tersine, açık kanal blokerleri hücreye bağlandığında, agonist bağlanmasının normal işlevini engellerler. Örneğin, voltaj kapılı kanallar membran potansiyeline bağlı olarak açılır ve kapanır ve iyonların belirlenmiş gradyanlardan aşağı akmasına izin vererek aksiyon potansiyellerinin üretilmesinde kritik öneme sahiptir. Bununla birlikte, açık kanal blokerleri, iyonların akmasını önlemek için bu kanallara bağlanabilir, böylece bir aksiyon potansiyelinin başlatılmasını engelleyebilir.

Moleküllerin özgüllüğü

Birçok farklı organik bileşik , kanal özgüllüğüne rağmen kanal blokerleri olarak hareket edebilir. Kanallar, zarları kapsayan bölgeleri nedeniyle çeşitli iyonlar veya bileşikler arasında ayrım yapabilen yapılar geliştirmiştir. Örneğin, bazı nesneler, bir sodyum kanalına sığmaya çalışan bir potasyum iyonu gibi daha küçük nesneleri taşımak için yapısal olarak belirtilen kanallara sığmayacak kadar büyüktür. Tersine, bazı nesneler, örneğin bir potasyum kanalından geçmeye çalışan bir sodyum iyonu gibi belirli kanal gözenekleri tarafından düzgün bir şekilde stabilize edilemeyecek kadar küçüktür. Her iki durumda da kanal akışına izin verilmez. Bununla birlikte, belirli bir bileşik bir kanala yeterli kimyasal afiniteye sahip olduğu sürece, bu bileşik kanal gözenekini bağlayabilir ve bloke edebilir. Örneğin, TTX, sodyum iyonlarından çok daha büyük ve kimyasal olarak farklı olmasına rağmen, voltaj kapılı sodyum kanallarını bağlayabilir ve etkisiz hale getirebilir. TTX ve bir sodyum iyonu arasındaki boyut ve kimyasal özelliklerdeki farklılıklar göz önüne alındığında, bu, genellikle belirli kanalları bloke etmek için kullanılan bir yapı örneğidir.

kinetik

Bir kanal bloğu, hedef kanalın gözeneklerinin bir kısmına bağlanabildikleri sürece, birçok farklı organik bileşik türü tarafından indüklenebilir. Kanal blokerlerinin kinetiği, öncelikle anestezik olarak kullanımlarına rağmen anlaşılır . Lokal anestezikler, hedeflenen nöronlarda bir fazik blok durumu indükleyerek çalışır. Başlangıçta, açık kanal blokerleri, birkaç kanal bloke edildiğinden ve blokerin kendisi, özelliklerine bağlı olarak kanaldan hızlı veya yavaş bir şekilde serbest bırakılabileceğinden, aksiyon potansiyellerini etkili bir şekilde engellemez. Bununla birlikte, tekrarlayan depolarizasyon, blokerlerin nörondaki kanallara olan afinitesini arttırdığı için fazik bloklar meydana gelir. Bu eylemden, mevcut kanallardaki bir artışın ve bloker bağlanma afinitesini artırmak için kanal konformasyonundaki değişikliğin kombinasyonu sorumludur.

Klinik önemi

terapötik kullanımlar

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar , kalsiyuma bağımlı nörotoksisiteye aracılık etmesi amaçlanan aşırı NMDA reseptör aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir . Araştırmacılar birçok farklı NMDA antagonistini ve bunların terapötik etkinliğini incelediler, bunların hiçbiri hem güvenli hem de etkili olmadığı sonucuna vardı. Yıllardır araştırmacılar, nörotoksisite için bir tedavi seçeneği olarak açık bir kanal bloğu olan memantinin etkilerini araştırıyorlar . Memantinin daha hızlı bloke etme ve bloke kaldırma oranlarının ve genel kinetiğinin, klinik toleransın altında yatan neden olabileceğini varsaydılar. Rekabetçi olmayan bir antagonist olarak memantin, yüksek glutamat konsantrasyonuna rağmen NMDA seviyelerini normale yaklaştırmalıdır . Bu bilgilere dayanarak, araştırmacılar, bir gün memantinin, nörotoksisite ile ilişkili glutamat seviyelerinin artmasını önlemek için diğer tedavi seçeneklerine kıyasla çok az veya hiç yan etki olmaksızın açık kanal bloğu olarak kullanılabileceğini tahmin ettiler.

Alzheimer hastalığı

Alzheimer hastalığı , belirli bir nörodejeneratif bozukluk, bağlı olduğu glutaminerjik nörotransmisyon Alzheimer zımba bilişsel belirtilere neden olduğuna inanılmaktadır kesintileri. Araştırmacılar, rekabetçi olmayan NMDA reseptör agonistlerinin, ciddi yan etkiler üretmeden bu semptomların yönetimine yardımcı olmak için kullanılabileceğini öne sürüyorlar. Alzheimer tedavisi için onaylanan tek ilaçlardan biri olan memantinin, uyarıcı sinaptik sonrası akımların etkilenmeden kalmasına izin verirken, inhibitör post-sinatpik akımların insidansını ve genliğini azalttığı gösterilmiştir. Kanıtlar, memantinin hem güçlü voltaj bağımlılığının hem de hızlı kinetiğinin, azalan yan etkilerden ve bilişsel ilerlemeden sorumlu olabileceği hipotezini desteklemektedir.

Kistik fibrozis

Kistik fibroz , CF transmembran düzenleyici ( CFTR ) işlev bozukluğuna bağlı ilerleyici, genetik bir hastalıktır . Bu kanalın belirli sitoplazmik, negatif yüklü maddeler tarafından bloke edilmesi, klorür iyonu ve bikarbonat anyon taşınmasının azalmasına ve ayrıca sıvı ve tuz salgısının azalmasına neden olur. Bu, kistik fibrozun özelliği olan kalın mukus birikmesine neden olur.

Farmakoloji

anestezikler

Kanal blokerleri anestezi alanında çok önemlidir. Sodyum kanalı inhibitörlerinin olarak kullanılan antiepileptik ve antiaritmikler bir hastada hiper Uyarılabilir dokular inhibe gibi. Bir dokuya spesifik sodyum kanalı blokerlerinin verilmesi, blokerin sodyum kanallarına tercihli bağlanmasına izin verir, bu da dokuya sodyum akışının nihai olarak engellenmesiyle sonuçlanır. Zamanla, bu mekanizma doku eksitasyonunda genel bir azalmaya yol açar. Uzun süreli hiperpolarizasyon normal kanal iyileşmesini kesintiye uğratır ve belirli bir ayarda anesteziklerin dinamik kontrolünü sağlayarak sürekli inhibisyona izin verir.

Alzheimer hastalığı

Glutamat'a aşırı maruz kalma, Alzheimer hastalığı olan hastalarda nörotoksisiteye yol açar. Spesifik olarak, NMDA tipi glutamat reseptörlerinin aşırı aktivasyonu, nöral hücre eksitotoksisitesi ve hücre ölümü ile ilişkilendirilmiştir. Bunun için olası bir çözüm, klinik yan etkilere neden olacak kadar büyük ölçüde müdahale etmeden NMDA reseptör aktivitesinde bir azalmadır.

Daha fazla nörodejenerasyonu önlemek için araştırmacılar, bir tedavi şekli olarak açık bir kanal bloğu olan memantini kullandılar. Şimdiye kadar, Alzheimer hastalığı olan hastalarda memantin kullanımı, birçok farklı semptomda hızlı bir şekilde klinik ilerleme ile sonuçlanmaktadır. Memantinin, kanalda birikmeyi önleyen ve normal sinaptik iletime izin veren kinetiğini hızlı bir şekilde değiştirme yeteneği nedeniyle etkili bir şekilde çalıştığı düşünülmektedir. Diğer kanal blokerlerinin, tüm NMDA reseptör aktivitesini bloke ederek, olumsuz klinik yan etkilere yol açtığı bulunmuştur.

CFTR kanal işlev bozukluğu

Kistik Fibrozis transmembran düzenleyicileri (CFTR'ler) klorür iyonu, bikarbonat anyonu ve sıvı taşınmasında işlev görür. Esas olarak solunum, pankreas, gastrointestinal ve üreme dokularındaki epitel hücrelerinin apikal zarlarında eksprese edilirler . Anormal derecede yükselmiş CFTR işlevi, aşırı sıvı salgılanmasına neden olur. CFTR inh -172 ve GlyH-101 gibi yüksek afiniteli CFTR inhibitörlerinin salgı ishallerinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Teorik olarak, CFTR kanal blokerleri erkek kontraseptifleri olarak da faydalı olabilir. CFTR kanalları, sperm kapasitasyonu için gerekli olan bikarbonat anyon girişine aracılık eder .

Çeşitli maddelerin CFTR klorür iyon kanallarını bloke ettiği bilinmektedir. En iyi bilinen ve üzerinde çalışılan maddelerden bazıları sülfonilüreler, arilaminobenzenoatlar ve disülfonik stilbenlerdir. Bu blokerler, gözeneklere yalnızca sitoplazmik taraftan girdiklerinden yana bağımlıdır, hiperpolarize zar potansiyelleri, sitoplazmik taraftan gözenek içine negatif yüklü madde girişini desteklediğinden voltaja bağımlıdır ve elektrostatik olarak yüksek hücre dışı klorür iyonları olarak klorür iyonu konsantrasyonuna bağımlıdır. Negatif yüklü blokerleri sitoplazmaya geri itin.

Türler

Aşağıdakiler de dahil olmak üzere birkaç farklı ana kanal engelleyici sınıfı vardır:

Gözeneklerine bağlanma yoluyla ligand kapılı iyon kanalları (LGIC'ler) üzerinde etkili olan aşağıdaki tipler de mevcuttur:

Kanal blokerlerinin ayrıca AMPA reseptörleri , Glisin reseptörleri , Kainate reseptörleri , P2X reseptörleri ve Çinko (Zn 2+ ) ile aktive olan kanallarda da etki ettiği bilinmektedir . Kanal blokerlerinin aracılık ettiği inhibisyon tipi, rekabetçi olmayan veya rekabetçi olmayan olarak adlandırılabilir .

Ayrıca bakınız

Referanslar