NMDA reseptör antagonisti - NMDA receptor antagonist
NMDA reseptör antagonistleri , N- Metil- D- aspartat reseptörünü ( NMDAR ) antagonize etmeye veya eylemini inhibe etmeye çalışan bir ilaç sınıfıdır . Hayvanlar ve insanlar için yaygın olarak anestezik olarak kullanılırlar ; indükledikleri anestezi durumuna dissosiyatif anestezi denir .
Birkaç sentetik opioid, petidin , levorfanol , metadon , dekstropropoksifen , tramadol ve ketobemidon gibi NMDAR antagonistleri olarak ek olarak işlev görür .
Gibi bazı NMDA reseptör antagonistleri, ketamin , dekstrometorfan (DXM), fensiklidin (PCP), methoxetamine (MXE) ve azot oksit (N 2 O) olan eğlence ilaçlar kendi disosiyasyon için kullanılan, halüsinojen ve euphoriant özellikleri. Eğlence amaçlı kullanıldıklarında, dissosiyatif ilaçlar olarak sınıflandırılırlar .
Kullanımları ve etkileri
NMDA reseptör antagonistleri , katalepsi , amnezi ve analjezi ile işaretlenmiş, dissosiyatif anestezi adı verilen bir durumu indükler . Ketamin, diğer anesteziklere göre solunum ve dolaşımı daha az baskıladığı için tıbbi geçmişi bilinmeyen acil hastalar ve yanık mağdurlarının tedavisinde tercih edilen bir anesteziktir. Dekstrometorfanın bir metaboliti olan dekstrorfanın (dünyada en yaygın kullanılan öksürük baskılayıcılardan biri), bir NMDA reseptör antagonisti olduğu bilinmektedir.
Deprese NMDA reseptör işlevi, bir dizi negatif semptomla ilişkilidir. Örneğin, beyin yaşlandıkça ortaya çıkan NMDA reseptör hipofonksiyonu, yaşlanma ile ilişkili hafıza eksikliklerinden kısmen sorumlu olabilir . Şizofreni ayrıca düzensiz NMDA reseptör işleviyle de ilgili olabilir (şizofreninin glutamat hipotezi ). Başka bir NMDA antagonisti olan kinurenik asidin artan seviyeleri , "kinurenik hipoteze" göre şizofreni semptomlarını şiddetlendirebilir. NMDA reseptör antagonistleri bu sorunları taklit edebilir; bazen " psikotomimetik " yan etkilere, psikoza benzeyen semptomlara neden olurlar . NMDA reseptör inhibitörlerinin neden olduğu bu tür yan etkiler arasında halüsinasyonlar , paranoid sanrılar , kafa karışıklığı , konsantrasyon güçlüğü , ajitasyon , duygudurum değişiklikleri , kabuslar , katatoni , ataksi , anestezi ve öğrenme ve hafıza açıkları bulunur.
Bu psikotomimetik etkilerden dolayı, NMDA reseptör antagonistleri, özellikle fensiklidin , ketamin ve dekstrometorfan , eğlence amaçlı ilaçlar olarak kullanılır. Subanestetik dozlarda, bu ilaçlar hafif uyarıcı etkilere sahiptir ve daha yüksek dozlarda, bu etkiler ve bunların gücü ilaçtan ilaca değişse de, ayrışma ve halüsinasyonları indüklemeye başlar.
Çoğu NMDA reseptör antagonisti karaciğerde metabolize edilir . Çoğu NMDA reseptör antagonistinin sık uygulanması toleransa yol açabilir , bu sayede karaciğer NMDA reseptör antagonistlerini kan dolaşımından daha hızlı ortadan kaldırır.
NMDA reseptör antagonistleri de antidepresanlar olarak araştırılmaktadır. Özellikle ketaminin, klinik bir ortamda uygulamadan sonra kalıcı antidepresan etkiler ürettiği gösterilmiştir . 2019'da , bir NMDA antagonisti ketamin enantiyomeri olan esketamin , Amerika Birleşik Devletleri'nde bir antidepresan olarak kullanım için onaylandı.
nörotoksisite
NMDA antagonistlerinin bir zamanlar insanlarda Olney lezyonları şeklinde güvenilir bir şekilde nörotoksisiteye neden olduğu düşünülse de, son araştırmalar aksini gösteriyor. Olney lezyonları, kemirgenlerde gözlenen nöronların toplu vakuolizasyonunu içerir. Bununla birlikte, birçoğu bunun geçerli bir insan kullanımı modeli olmadığını öne sürüyor ve primatlar üzerinde yapılan çalışmalar, kullanımın nörotoksisiteye neden olması için ağır ve kronik olması gerektiğini göstermiştir. 2009'da yapılan bir inceleme, insanlarda ketamin kaynaklı nöron ölümüne dair hiçbir kanıt bulamadı. Bununla birlikte, NMDA antagonistleri PCP ve ketaminin uzun süreli veya ağır insan kullanıcılarında geçici ve kalıcı bilişsel bozuklukların meydana geldiği gösterilmiştir. Büyük ölçekli, boylamsal bir çalışma, mevcut sık ketamin kullanıcılarının mütevazı bilişsel eksikliklere sahip olduğunu, seyrek veya eski ağır kullanıcıların ise olmadığını buldu. NMDA reseptör antagonistlerinden kaynaklanan nörotoksisite riskini azaltan birçok ilaç bulunmuştur. Klonidin ve guanfasin gibi merkezi etkili alfa 2 agonistlerinin , NMDA nörotoksisitesinin etiyolojisini en doğrudan hedef aldığı düşünülmektedir . NMDA antagonisti nörotoksisitesini inhibe ettiği bilinen çeşitli nörotransmitter sistemleri üzerinde etkili olan diğer ilaçlar arasında şunlar yer alır: antikolinerjikler , diazepam , barbitüratlar , etanol , 5- HT2A serotonin reseptör agonistleri , antikonvülsanlar ve muscimol .
Aşırı eksitotoksisitenin tedavisi için potansiyel
NMDA reseptör aşırı aktivasyonu, eksitotoksisite ile ilişkilendirildiğinden , NMDA reseptör antagonistleri, benzodiazepin yoksunluğu, travmatik beyin hasarı , felç ve Alzheimer , Parkinson ve Huntington gibi nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere eksitotoksisiteyi içeren durumların tedavisi için çok söz vermiştir . Bu, yalnızca kemirgenlerde gözlemlenen Olney lezyonlarının gelişme riski ile dengelenir ve çalışmalar bu nörotoksisiteyi önleyen ajanlar bulmaya başlamıştır. NMDA reseptör antagonistlerini içeren çoğu klinik deney, ilaçların istenmeyen yan etkileri nedeniyle başarısız olmuştur; reseptörler normal glutamaterjik nörotransmisyonda da önemli bir rol oynadığından , onları bloke etmek yan etkilere neden olur. Bununla birlikte, bu sonuçlar henüz insanlarda yeniden üretilmemiştir. Amitriptilin gibi hafif NMDA reseptör antagonistlerinin benzodiazepin kesilmesinde yardımcı olduğu bulunmuştur.
Hareket mekanizması
NMDA reseptörü, beyindeki ve omurgadaki nöronlar arasında elektrik sinyallerinin transferine izin veren iyonotropik bir reseptördür . Elektrik sinyallerinin geçmesi için NMDA reseptörü açık olmalıdır. Açık kalmak için glutamat ve glisin NMDA reseptörüne bağlanmalıdır. Kendisine bağlı glisin ve glutamat bulunan ve açık bir iyon kanalına sahip olan bir NMDA reseptörüne "aktive edilmiş" denir.
NMDA reseptörünü devre dışı bırakan kimyasallara antagonistler denir. NMDAR antagonistleri dört kategoriye ayrılır: nörotransmiter glutamatın bağlanma bölgesini bağlayan ve bloke eden rekabetçi antagonistler ; glisin sitesine bağlanan ve onu bloke eden glisin antagonistleri; allosterik bölgelere bağlanarak NMDAR'ları inhibe eden rekabetçi olmayan antagonistler ; ve içindeki bir bölgeye bağlanarak iyon kanalını bloke eden rekabetçi olmayan antagonistler.
Örnekler
rekabetçi antagonistler
- AP5 (APV, R-2-amino-5- fosfonopentanoat ).
- AP7 (2-amino-7-fosfonoheptanoik asit).
- CGP-37849
- CPPen (3-[(R)-2-karboksipiperazin-4-il]-prop-2-enil-1-fosfonik asit).
- Selfotel : anksiyolitik, antikonvülsan ama olası nörotoksik etkileri olan.
- Aspartam : Yapay bir tatlandırıcı, ancak amino asit Aspartik asit kadar güçlü değil .
Rekabetçi olmayan kanal engelleyiciler
- 3-MeO-PCP : PCP'nin bir analogu
- 8A-PDHQ : yüksek afiniteli bir PCP yapısal analogu.
- Amantadin : Parkinson hastalığı , grip ve Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılır .
- Atomoksetin : DEHB tedavisinde kullanılan bir norepinefrin geri alım inhibitörü .
- AZD6765 .
- Agmatin : NMDA reseptörlerini ve diğer katyon ligand kapılı kanalları bloke eder. Ayrıca opioid analjezisini güçlendirebilir.
- Kloroform : erken anestezi.
- Delucemine : ayrıca nöroprotektif özelliklere sahip bir SSRI.
- Dekstralorfan : dekstrometorfanın daha güçlü bir analoğu.
- Dekstrometorfan : OTC öksürük ilaçlarında bulunan bir antitussif .
- Dekstrorfan : dekstrometorfanın aktif metaboliti.
- Difenidin : İnternette satılan bir tasarımcı ilacı ve PCP analoğu .
- Dizosilpin (MK-801): Bilimsel araştırmalarda kullanılan deneysel bir ilaçtır.
- Etanol : Alkol olarak da bilinir , yaygın olarak kullanılan bir sarhoş edicidir.
- Eticyclidine : Fensiklidine göre biraz daha güçlü bir dissosiyatif anestetik, ancak daha fazla mide bulantısı/hoş olmayan tada sahip, bu sindirim şikayetleri nedeniyle gelişiminin başlarında durduruldu.
- Gacyclidine : Nöroproteksiyon için geliştirilmiş deneysel bir ilaç.
- Ketamin : İnsanlarda ve hayvanlarda anestezi olarak kullanılan antidepresan özelliklere sahip bir dissosiyatif psychedelic, Tedaviye dirençli depresyonu olan bipolar bozukluk hastalarında olası bir tedavi ve CNS üzerindeki etkileri için eğlence amaçlı kullanılır.
- Magnezyum .
- Memantin : Alzheimer hastalığı tedavisi.
- Metoksetamin : İnternette satılan yeni bir tasarımcı ilacı.
- minosiklin .
- Nitromemantin : yeni bir memantin türevi.
- Nitröz oksit : özellikle diş hekimliğinde anestezi için kullanılır.
- PD-137889 : Ketaminin kabaca 30 katı potansiyele sahip güçlü NMDA reseptör antagonisti. Hayvan çalışmalarında PCP için ikameler.
- Fensiklidin : daha önce tıpta kullanılan bir dissosiyatif anestezik, ancak nispeten yüksek psikotomimetik etki insidansı nedeniyle 1960'larda halefi ketamin lehine gelişimi durduruldu. Suistimal edilen eğlence amaçlı ve çoğu ülkede yasal olarak kontrol ediliyor.
- Rolicyclidine : Fensiklidin'in daha az güçlü bir analoğudur, ancak nadiren suistimal edilmiş gibi görünmektedir.
- Tenosiklidin : daha güçlü olan bir fensiklidin analoğu.
- Metoksidin : 4-meo-pcp.
- Tiletamin : bir hayvan anestezik.
- Nerameksan : nootropik, antidepresan özelliklere sahip bir memantin analoğu. Ayrıca bir nikotinik asetilkolin antagonistidir.
- Eliprodil : nöroprotektif özelliklere sahip bir antikonvülsan ilaç.
- Etoxadrol : PCP'ye benzer güçlü bir dissosiyatif.
- Deksoksadrol : etoksadrol'e benzer.
- WMS-2539 : deksoksadrolün güçlü florlu türevi.
- NEFA : orta derecede bir afinite antagonisti.
- Remacemid : düşük afiniteli bir antagonist aynı zamanda bir sodyum kanal blokeri.
Rekabetçi olmayan antagonistler
- Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): NMDA reseptörünün kanalı içindeki Mg2 + bağlanma bölgesini bağlar .
- HU-211 : güçlü kannabinoid HU-210'un kannabinoid etkileri olmayan ve bunun yerine güçlü bir rekabetçi olmayan NMDA antagonisti olarak işlev gören bir enantiyomeri .
- Huperzine A .
- Dipeptid D-Phe-L-Tyr. muhtemelen ifenprodil benzeri mekanizma ile NMDA/Gly kaynaklı akımları zayıf bir şekilde inhibe eder.
- İbogain : Apocynaceae familyasının bitkilerinde bulunan doğal olarak oluşan bir alkaloid . Sınırlı kanıtlara rağmen opioid ve diğer bağımlılıkları tedavi etmek için kullanılmıştır.
- Remacemid : ana metabolit , bağlanma bölgesi için düşük afiniteye sahip, rekabetçi olmayan bir antagonisttir.
- Rhynchophylline , Kratom ve Rubiaceae'de bulunan bir alkaloid.
- Gabapentin : diyabetik nöropatide yaygın olarak kullanılan bir kalsiyum a2-d ligandı .
glisin antagonistleri
Bu ilaçlar glisin bağlanma bölgesinde etki eder:
- Rapastinel (GLYX-13) (zayıf kısmi agonist; IA = ~%20).
- NRX-1074 (zayıf kısmi agonist).
- 7-Klorokinürenik asit .
- 4-Klorokinürenin (AV-101) ( 7-klorokinürenik asit için ön ilaç ).
- 5,7-Diklorokinürenik asit .
- Kinurenik asit (doğal olarak oluşan bir antagonist).
- TK-40 (GluN1 glisin bağlanma sahasındaki rekabetçi antagonist).
- 1-Aminosiklopropankarboksilik asit (ACPC).
- L-Fenilalanin . doğal olarak oluşan bir amino asidi (denge ayrışma sabiti (K B Schild gerilemesinin gelen) 573 uM'dir).
- Ksenon : bir anestezik.
güçler
Rekabetçi olmayan kanal engelleyiciler
Birleştirmek | IC 50 (nM) | K i (nM) |
---|---|---|
(+)-MK-801 | 4.1 | 2.5 |
klorofenidin | 14.6 | 9.3 |
difenidin | 28.6 | 18.2 |
metoksifenidin | 56.5 | 36.0 |
Fensiklidin | 91 | 57.9 |
ketamin | 508.5 | 323.9 |
memantin | 594.2 | 378.4 |