İyodotironin deiyodinaz - Iodothyronine deiodinase

Tip III tiroksin 5-deiyodinaz
PDB girişi 4TR3'ten oluşturulan fare iyodotironin deiyodinaz 3 katalitik çekirdeği
tanımlayıcılar
AB numarası	1.97.1.11
CAS Numarası.	74506-30-2
veritabanları
IntEnz	IntEnz görünümü
BRENDA	BRENDA girişi
ExPASy	NiceZyme görünümü
fıçı	Fıçı girişi
MetaCyc	metabolik yol
PRİAM	profil
PDB yapıları	RCSB PDB PDBe PDB toplamı
Gen ontolojisi	AmiGO / QuickGO
Arama PMC nesne PubMed nesne NCBI proteinler

İyodotironin deiyodinazlar ( EC 1.21.99.4 ve EC 1.21.99.3 ) tiroid hormonlarının aktivasyonu ve deaktivasyonunda önemli olan deiyodinaz enzimlerinin bir alt ailesidir . Tiroksin (T ₄ ), 3,5,3'- prekürsör triiyodotironin (T ₃ ), T dönüşür ₃ deiyodinaz etkinliği ile tanımlanabilir. T ₃ , nükleer bağlanma yoluyla tiroid hormon reseptörü , hemen hemen her omurgalı hücresinde gen ekspresyonunu etkilemektedir. İyodotironin deiyodinazlar, bu enzimlerin , aksi takdirde nadir görülen bir amino asit selenosistein formunda selenyum içermesi bakımından olağandışıdır .

Bu enzimler, aynı zamanda deiyodinazlar olan ancak iyodotironin ailesinin üyeleri olmayan iyodotirozin deiyodinazlarla karıştırılmamalıdır . (İyodotironinin deiodinases aksine) iyodotirosin deiodinases do not selenosistein veya selenyum kullanın. İyodotirozin enzimleri, iyodu temizlemek için iyotlu tek tirozin kalıntı molekülleri üzerinde çalışır ve çeşitli iyodo tironinlerin çift ​​tirozin kalıntı moleküllerini substrat olarak kullanmaz .

Aktivasyon ve inaktivasyon

Dokularda, deiyodinazlar tiroid hormonlarını aktive edebilir veya inaktive edebilir:

• Aktivasyon dönüştürülmesiyle meydana prohormon tiroksin (T ₄ aktif hormon için) , triiyodotironin (T ₃ , bir uzaklaştırılması yoluyla) iyot dış halkada atomu.
• İnaktivasyonu tiroid hormonlarının bir çıkarılmasıyla oluşur iyot inaktif tiroksin dönüştürür iç halka üzerinde atomu, ters triiyodotironin (rT ₃ ), ya da aktif dönüştüren triiyodotironin için diiodothyronine (T ₂ ).

Tiroksin deiyodinasyonunun büyük kısmı hücreler içinde gerçekleşir.

Deiodinaz 2 aktivitesi ubiquitination ile düzenlenebilir:

• Ubiquitin'in kovalent bağlanması, dimerizasyonu bozarak D2'yi inaktive eder ve onu proteozomda bozunmayı hedefler .
• Ubiquitin'i D2'den uzaklaştıran deubiquitination, aktivitesini geri yükler ve proteozomal bozulmayı önler.
• Hedgehog kaskadı, WSB1 etkinliği aracılığıyla D2 yaygınlaşmasını artırarak D2 etkinliğini azaltır.

D-propranolol inhibe tiroksin deiyodinaz, böylece T dönüşmesini bloke ₄ T ₃ , en az bir terapötik etki bazı olsa sağlar.

Reaksiyonlar

Spesifik deiyodinaz izoformları tarafından katalize edilen reaksiyonlar

İyodotironin deiyodinaz aktivitesi ve düzenlenmesi

Yapı

Üç deiyodinaz enzimi, sekans özdeşlikleri %50'den düşük olmasına rağmen belirli yapısal özellikleri paylaşır. Her enzimin ağırlığı 29 ile 33 kDa arasındadır. Deiyodinazlar, tek transmembran segmentleri ve büyük küresel kafaları olan dimerik integral membran proteinleridir (aşağıya bakınız). Nadir selenosistein amino asidi ve iki histidin kalıntısını içeren aktif bölgeyi içeren bir TRX katını paylaşırlar . Selenosistein, genellikle bir peptidin bir durdurma kodonu yoluyla sonlandırıldığını gösteren bir UGA kodonu tarafından kodlanır. Deiyodinaz 1 ile yapılan nokta mutasyon deneylerinde UGA'nın stop kodonu TAA'ya değiştirilmesi tam bir fonksiyon kaybı ile sonuçlanırken, UGA'nın sistein (TGT) olarak değiştirilmesi enzimin yaklaşık %10 normal verimlilikte çalışmasına neden olmuştur. UGA'nın bir durdurma kodonu yerine bir selenosistein amino asidi olarak okunması için, SECIS bağlayıcı protein-2 (SBP-2) ile bağlanmak üzere bir akış aşağı kök döngü dizisinin, selenosistein yerleştirme dizisinin (SECIS) mevcut olması gerekir. ) uzama faktörü EFsec ile bağlanır. Selenosisteinin translasyonu, enzimin işleyişi için önemli olmasına rağmen verimli değildir. Deiyodinaz 2, ER zarına lokalize olurken, Deiyodinaz 1 ve 3, plazma zarında bulunur.

Deiodinaz 1-3'ün ilgili katalitik alanları, tioredoksinle ilişkili bir peroksiredoksin kıvrımı içerir. Enzimler, iyotun indirgeyici bir şekilde ortadan kaldırılmasını katalize eder, böylece kendilerini Prx'e benzer şekilde oksitler, ardından enzimin indirgeyici bir geri dönüşümü izler.

Türler

Çoğu omurgalıda, tiroid hormonlarını deiyodinat edebilen üç tip enzim vardır :

İşlev

1 deiyodinaz hem T aktive ₄ T üretmek için ₃ ve T pasif hale ₄ . Extrathyroid T üretiminde artan işlevinin yanı sıra ₃ hastalarda hipertiroidizm , işlevi daha iyi ER membranında bulunan, D2 veya D3 deiyodinaz 2 den anlaşılmaktadır, T dönüştürür ₄ T içine ₃ ve sitoplazmik T önemli bir kaynağıdır ₃ havuz . 3 önler T deiyodinaz ₄ aktivasyonu ve T pasif hale ₃ . D2 ve D3 yine T korunmasında homeostatik düzenlenmesinde önemli olan ₃ plazma ve hücre seviyelerinde seviyeleri. Hipertiroidizmde D2 aşağı regüle edilir ve D3 ilave T temizlemek için yukarı doğru düzenlenir ₃ ise, hipotiroidizm D2 yukarı doğru düzenlenir ve D3 sitoplazmik yine T geliştirmek için aşağı regüle edilmesi ₃ seviyeleri.

Serum T ₃ seviyeleri, sağlıklı bireylerde oldukça sabit kalır, ancak D2 ve D3 T dokuya spesifik hücre içi seviyelerini düzenleyen ₃ korumak için homeostazı T beri ₃ ve T ₄ seviyeleri organı göre değişebilir. Deiyodinazlar ayrıca tiroid hormon düzeylerinin uzaysal ve zamansal gelişimsel kontrolünü sağlar. D3 seviyeleri gelişimin erken safhalarında en yüksektir ve zamanla azalır, D2 seviyeleri ise dokularda önemli metamorfik değişim anlarında yüksektir. Böylece D2 yeterli T üretilmesini sağlar ₃ D3 T aşırı maruz doku koruması da ise gerekli zaman noktalarında ₃ .

Ayrıca, iyodotironin deiyodinazlar (sırasıyla tip 2 y 3; DIO2 ve DIO3), fotoperiyot kaynaklı melatonin salgılanmasındaki mevsimsel değişikliklere yanıt verir ve prohormon tiroksinin (T4) peri-hipotalamik katabolizmasını yönetir. Uzun yaz günlerinde, T4'ün biyolojik olarak aktif hormona DIO-2 aracılı dönüşümü nedeniyle hipotalamik T3 üretimi artar. Bu süreç, üreme yetkinliğini koruyan ve vücut ağırlığını artıran aktif anabolik nöroendokrin yollarına izin verir. Ancak üremeyi inhibe eden fotoperiyotlara adaptasyon sırasında, T4 ve T3'ü reseptör inaktif aminlere katabolize eden peri-hipotalamik DIO3 ekspresyonu nedeniyle T3 seviyeleri azalır.

2 deiyodinaz aynı zamanda önemli bir rol oynamaktadır termojenez olarak kahverengi adipoz doku (BAT). Sempatik stimülasyona, sıcaklığın düşmesine veya aşırı besleme BAT'a yanıt olarak, D2, yağ asitlerinin oksidasyonunu arttırır ve proteini ayırarak oksidatif fosforilasyonu ayırarak mitokondriyal ısı üretimine neden olur. T hücre içi D2 BAT soğuk stres sırasında artar ve artar ₃ seviyeleri. D2 eksikliği olan modellerde titreme, soğuğa davranışsal bir adaptasyondur. Bununla birlikte, ısı üretimi, lipid oksidasyonunu ayırmaktan çok daha az verimlidir.

hastalık alaka

In kardiyomiyopati fetal gen programlamaya kalp döner sebebiyle kalbin aşırı yüklenmesine. Fetal gelişim sırasında olduğu gibi, yerel bir hipotiroid durumunda aşırı yüklenmiş kalp dokusunda tiroid hormon seviyeleri düşüktür, düşük seviyelerde deiyodinaz 1 ve deiyodinaz 2 bulunur. Normal bir kalpte deiyodinaz 3 seviyeleri genellikle düşük olmasına rağmen, kardiyomiyopatide deiyodinaz 3 aktivitesi artar. enerji dönüşümünü ve oksijen tüketimini azaltmak için.

Hipotiroidizm, serum tiroksin (T ₄ ) düzeylerinde azalma ile teşhis edilen bir hastalıktır . Yetişkinlerde sunum, metabolizmanın azalmasına, kilo alımının artmasına ve nöropsikiyatrik komplikasyonlara yol açar. Gelişim sırasında, hipotiroidizm daha şiddetli olarak kabul edilir ve kretinizm veya diğer insan bilişsel bozuklukları, değişmiş metabolizma ve az gelişmiş organlar gibi nörotoksisiteye yol açar . İlaç ve çevresel maruziyetler, deiyodinaz enzim aktivitesinde değişikliklerle birlikte hipotiroidizme neden olabilir. İlaç iyopanoik asit (IOP) T dönüşüm indirgeme deiyodinaz enzim tip 1 veya 2'nin önlenmesine göre deri hücresi çoğalmasının azaldığını, ₄ T ₃ . Bir PBDE pentaBDE bromlu alev geciktirici olan çevresel kimyasal DE-71, hipotiroidizmi olan yenidoğan sıçanlarda hepatik deiyodinaz I transkripsiyonunu ve enzim aktivitesini azaltmıştır .

Enzim aktivitesini ölçmek

İn vitro , aşağıdakileri içeren hücre kültürü deneyleri, deiyodi- nasyon aktivitesi hücreleri veya inkübe edilerek tespit edilir homojenatları etiketli tiroksin yüksek miktarda (T ile ₄ ) ve gerekli cosubstrates . Deiyodi- nasyon bir ölçüsü, üretimi de radyoaktif iyot ve diğer fizyolojik metabolitleri , özellikle T, ₃ ya da ters T ₃ , belirlenmiş ve ifade edilmiştir (örneğin fmol / mg protein / dakika olarak).

İn vivo olarak , deiyodi- nasyon aktivitesinin tahmin edilmektedir denge serbest T seviyeleri ₃ ve serbest T ₄ . Basit bir yaklaşım T ₃ / T ₄ oranında, daha ayrıntılı bir yaklaşım, hesaplama olan çevresel deiodinases toplamı aktivitesi serbest T'den (GD) ₄ , serbest T ₃ ve parametreleri bağlayıcı protein , ayrışma ve hormon kinetikleri. Atipik durumlarda, bu son yaklaşım TBG ölçümlerinden faydalanabilir , ancak genellikle sadece TSH, fT3 ve fT4 ölçümünü gerektirir ve bu nedenle aynı ölçümün yanı sıra ek laboratuvar gereksinimleri yoktur.

Ayrıca bakınız

• iyodotirozin deiyodinaz
• Selenyum, Biyolojide Evrim bölümü

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Deiyodinaz