Otizmin epigenetiği - Epigenetics of autism

Otizm spektrum bozukluğu (ASD), otizm , Asperger bozukluğu , çocuklukta parçalanma bozukluğu ve başka türlü tanımlanmayan yaygın gelişimsel bozukluğu içerir . ASD'nin kesin nedeni bir şekilde bir gizem olarak kalsa da, kökeni genetik gibi görünüyor. Çoğu veri, poligenik , epistatik bir modeli destekler ; bu, bozukluğa iki veya daha fazla genin neden olduğu ve bu genlerin karmaşık bir şekilde etkileşime girdiği anlamına gelir. Sayısı iki ila on beş arasında olan birkaç gen tanımlanmıştır ve potansiyel olarak hastalığa yatkınlığa katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, OSB'nin nedeninin kesin bir tespiti henüz keşfedilmemiştir ve muhtemelen herhangi bir belirli bozukluk grubunun tek bir genetik nedeni yoktur, bu da birçok araştırmacının genomik damgalama veya epimutasyonlar gibi epigenetik mekanizmaların bir rol oynayabileceğine inanmasına neden olur. büyük rol.

Epigenetik mekanizmalar hastalık fenotiplerine katkıda bulunabilir . Epigenetik modifikasyonlar, DNA sitozin metilasyonunu ve histonlara translasyon sonrası modifikasyonları içerir . Bu mekanizmalar, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunun düzenlenmesine katkıda bulunur ve çevresel faktörlere maruz kalmaktan etkilenebilir ve ebeveynlerden kalıtsal olabilir. Rett sendromu ve Fragile X sendromu (FXS), yetersiz nörolojik gelişim, bozulmuş dil ve iletişim, sosyal etkileşimlerde zorluklar ve basmakalıp el hareketlerini içeren örtüşen semptomlarla ASD ile ilgili tek gen bozukluklarıdır. Bir hastaya hem ASD hem de Rett sendromu ve/veya FXS teşhisi konması nadir değildir. Bu iki hastalığın patogenezinde epigenetik düzenleyici mekanizmalar merkezi rol oynamaktadır. Rett sendromuna, gen ekspresyonunun temel epigenetik düzenleyicilerinden biri olan metil-CpG bağlayıcı proteini ( MECP2 ) kodlayan gendeki bir mutasyon neden olur . MeCP2, DNA'daki metillenmiş sitozin kalıntılarını bağlar ve kromatini baskılayıcı yapılara yeniden şekillendiren komplekslerle etkileşime girer. Öte yandan, FXS'ye hem genetik hem de epigenetik mutasyonlar neden olur. FMR1 genlerinin 5'-çevrilmemiş bölgesinde CGG tekrarının genişlemesi, epigenetik susturma duyarlılığına yol açarak gen ekspresyonunun kaybına yol açar.

Genomik damgalama da ASD'ye katkıda bulunabilir. Genomik damgalama, gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinin bir başka örneğidir. Bu örnekte, epigenetik modifikasyon(lar), yavruların bir genin annesel kopyasını veya bir genin babasal kopyasını ifade etmesine neden olur, ancak her ikisini birden değil. Damgalanmış gen, epigenetik mekanizmalarla susturulur. Otizm için aday genler ve duyarlılık alelleri, fonksiyonel ve/veya konumsal aday genlerin ilişkilendirme çalışmaları ve iletim dengesizliği testi (TDT) ve inceleme kullanılarak, genom çapında ve kardeş çiftlerdeki alel paylaşımının hedefli analizleri dahil olmak üzere tekniklerin bir kombinasyonu kullanılarak tanımlanır. yeni ve tekrarlayan sitogenetik sapmaların Sayısız çalışmadan elde edilen sonuçlar, damgalamaya, aday genlere ve gen-çevre etkileşimlerine tabi olduğu bilinen birkaç genomik bölgeyi tanımlamıştır. Özellikle, 15q ve 7q kromozomları, ASD'ye katkıda bulunmada epigenetik sıcak noktalar gibi görünmektedir. Ayrıca, Rett Sendromunda olduğu gibi X kromozomundaki genler de önemli bir rol oynayabilir.

kromozom 15

İnsanlarda kromozom 15q11-13 , Otizm spektrum bozuklukları (ASD) ile ilişkilendirilmiş bir dizi mutasyonun yeridir.

15q11-13 çoğaltma

15q11-13'ün kopyaları , OSB'li hastaların yaklaşık %5'i ve klasik Otizm teşhisi konan hastaların yaklaşık %1'i ile ilişkilidir. İnsanlarda 15q11-13, normal nörogelişim için önemli olan , genetik olarak damgalanmış genlerin bir kümesini içerir . (Tablo 1) Diğer genetik olarak damgalanmış genler gibi, orijin ebeveyni, 15q11-13 kopyaları ile ilişkili fenotipleri belirler . "Ebeveyn kökenli etkiler", gen ifadesinin , bireylerin ebeveynlerinden aldıkları iki alel kopyasından yalnızca birinden gerçekleşmesine neden olur . (Örneğin, MKRN3 bir ebeveyn orijin etkisi gösterir ve baba tarafından damgalanmıştır. Bu, yalnızca baba tarafından alınan MKRN3 alelinin ifade edileceği anlamına gelir.) Babadan veya anneden 15q11-13 alelleri eksik olan genler Prader-Willi ile sonuçlanır. veya sırasıyla Angelman sendromları ve anne kopyasındaki kopyalar, genellikle otizmi içeren farklı bir duruma yol açar. Maternal olarak damgalanmış genlerin aşırı ekspresyonunun , 15q11-13'te anne tarafından eksprese edilen genlere odaklanan otizme neden olduğu tahmin edilmektedir, ancak hem baskılanmış hem de ikili olarak eksprese edilmiş genlerin ekspresyonundaki değişikliklerin bu bozukluklara katkıda bulunması hala mümkündür . Yaygın olarak kopyalanan kromozom 15 bölgesi, ASD için aday olarak kabul edilebilecek baba tarafından damgalanmış genleri de içerir. (Bkz. Tablo 1)

tablo 1

Gen Baskılı mı? Ebeveyn Kopya Baskılı (Pat/Mat) Otizm veya Otizm Spektrum Bozukluklarıyla İşlevsel İlişki
MKRN3 Evet Pat Antisens iplikten kopyalanan ZNF127AS'nin intron-eksonunda bulunur . Bir RING Çinko parmak proteini için kodlama .
ZNF127AS Evet Pat MKRN3 geninin antisens transkripti
MAGEL2 Evet Pat Beyinde ifade edilir (özellikle hipotalamusta ). Prader-Willi sendromunda önemlidir.
NDN Evet Pat Nörit büyümesini ve GABAerjik nöronal farklılaşmayı destekleyen bir nöral büyüme baskılayıcı için kodlar . Prader-Willi sendromunda önemlidir.
SNRPN - SNURF Evet Pat Küçük nükleolar RNA bağlayıcı protein N'yi ve ayrıca bir grup snRNA'yı kodlar .
UBE3A Evet Mat E6-AP ubiquitin protein ligazını kodlar . Angelman sendromu için aday gen. Düzensizlik ASD ile ilişkilidir. ASD'de bu gene bağlantı saptandı, ancak küçük bir denek grubunda hiçbir mutasyon tanımlanmadı.
ATP10A Evet Mat Bir aminofosfolipid translokaz üretir . Hipokampusta ve koku ampulünde ifade edilir . ASD'ye bağlandı.
GABRA5 Çakışan veriler - GABAA reseptörünün alfa 5 alt birimini kodlar . GABRA5 içeren reseptörler, hipokampal nöronlarda tonik inhibisyona aracılık eder. Bu genin nakavt edilmesi farelerde öğrenmeyi ve hafızayı arttırır.
GABRB3 Hayır - GABAA reseptörünün beta 3 alt birimini kodlar. ASD ile ilişkisi hakkında bazı çelişkili sonuçlar. Rett , Otizm ve Angelman Bozukluklarında düzensizlik göstermiştir .
GABRG3 Çakışan veriler - GABAA reseptörünün gama 3 alt birimi için kodlar. OSB ile ilişkisi konusunda çelişkili sonuçlar, ancak çoğunlukla olumsuz. Nakavtlarda önemli fenotip değişikliği yok.

Tablo 1- Schanen'den Değiştirilmiştir (2006)

15q11-13 üzerindeki genler üç ana kategoride sınıflandırılabilir:

  • GABA A reseptör genleri:

GABA reseptör ailesinin üyeleri, özellikle GABRB3, sinir sistemindeki işlevleri nedeniyle Otizm için çekici aday genlerdir. Gabrb3 boş fareler, otizmle tutarlı davranışlar sergiler ve çoklu genetik çalışmalar, ilişki için önemli kanıtlar bulmuştur. Ayrıca, AS, AUT ve RTT hastalarının beyninde GABRB3 bolluğunda önemli bir azalma bildirilmiştir. Farklı kromozomlarda bulunan diğer GABA reseptörleri de otizmle ilişkilendirilmiştir (örneğin kromozom 4p üzerinde GABRA4 ve GABRB1).

  • Anne tarafından basılmış genler:

15q11-13, UBE3A ve ATP10A (Tablo 1)'de maternal olarak damgalanmış iki gen vardır ve her ikisi de sentromerik uca doğru uzanır . Bu genlerin her ikisi de ASD için önemli adaylardır. AUT, AS ve RT hastalarından alınan ölüm sonrası beyin örneklerinde UBE3A bolluğunda önemli azalma gözlenmiştir . Otizmli hastalarda da UBE3A CpG adasının metilasyonunda anormallikler görülmüştür .

  • Baba tarafından damgalanmış genler:

15q11-13'teki genlerin çoğu baba tarafından ifade edilir. Baba tarafından eksprese edilen damgalanmış genlerin gen ekspresyonu analizi, bazı durumlarda maternal 15q11-13 dozunun fazlasının baba tarafından eksprese edilen genlerin anormal gen ekspresyonuna neden olabileceğini ortaya çıkarmıştır (baba 15q11-13 normal olsa bile).

  • 15q11-13'te gen ekspresyonunun düzenlenmesi:

15q11-13'te gen ekspresyonunun düzenlenmesi oldukça karmaşıktır ve DNA metilasyonu , kodlamayan ve anti-sens RNA gibi çeşitli mekanizmaları içerir .

15q11-13'ün damgalanmış genleri, damgalama kontrol bölgesi (ICR) olan ortak bir düzenleyici dizinin kontrolü altındadır . ICR, SNRPN'nin 5' ucundaki diferansiyel olarak metillenmiş bir CpG adasıdır . Sessiz anne alelinde yoğun şekilde metillenir ve aktif baba alelinde metillenmez.

Rett sendromu için aday bir gen olan MeCP2'nin 15q11-13'te ekspresyon regülasyonunu etkilediği gösterilmiştir. UBE3A ve GABRB3'ün değişmiş (azalmış) ifadesi, MeCP2 eksikliği olan farelerde ve ASD hastalarında gözlenir. Bu etki, MeCP2'nin UBE3A ve GABRB3'ün destekleyicilerine doğrudan bağlanmadan gerçekleştiği görülmektedir. (Mekanizma bilinmiyor) Bununla birlikte, kromatin immünopresipitasyon ve bisülfit dizilimi , MeCP2'nin GABRB3 içindeki metillenmiş CpG bölgelerine ve SNRPN/SNURF promotörüne bağlandığını göstermiştir.

Ayrıca RTT ve otizm hastalarında bozulan nöronlardaki homolog 15q11-13 eşleşmesinin MeCP2'ye bağlı olduğu gösterilmiştir. Kombine olarak, bu veriler, 15q11-13'te damgalanmış ve bialelik genlerin düzenlenmesinde MeCP2'nin bir rolü olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, açıkça, baskının sürdürülmesinde bir rol oynamaz.

kromozom 7

Genom çapında bir tarama yaklaşımı, ASD'lerin ve otizmin çok sayıda kromozomla olası bağlantısını ortaya çıkardı. Bu bağlantı çalışmaları başlangıçta kromozom 7'nin uzun kolunu içeriyordu ve dizi analizleri özellikle 7q21.3 ve 7q32.2 bölgelerinde iki duyarlılık lokusunu hedef aldı. Menşe ebeveyni bağlantı modellemesi, aşağıdaki tabloda özetlendiği gibi, baba tarafından ifade edilen iki gen, anne tarafından ifade edilen iki gen ve bir önceden belirlenmiş maternal olarak ifade edilen geni içeren damgalanmış gen kümesi 7q21.3'ü tanımladı. (Tablo 2)

Tablo 2: Kromozom 7q21.3 üzerindeki baskılı bölgenin Paternal/Maternal gen ifadesi

Gen Ebeveyn Kopya Baskılı (Pat/Mat) Otizm veya Otizm Spektrum Bozukluklarıyla İşlevsel İlişki
SGCE Pat Baba mutasyonları, obsesif-kompulsif bozukluk ve panik ataklarda rol oynayan miyoklonus-distoni sendromu ile ilişkilidir. MECP2'nin (fare) bağlayıcı hedefi.
PEG10 Pat Örtüşen okuma çerçeveleri , dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) Tip I reseptörü ve aktivin reseptörü benzeri kinaz I (AlkI) sinyalini engelleyebilen iki protein verir . Bu transkript beyinde bol miktarda bulunur. MECP2'nin (fare) bağlayıcı hedefi.
PPP1R9A Mat İle ortakları karmaşık bir protein fosfataz neurabin içinde dendritik gelişim ve olgunlaşma. Kompleks bozulma , hipokampal nöronlarda glutamat reseptörlerinin yüzey ekspresyonunu değiştirir . Aday ASD geni.
DLX5 Mat GABAerjik nöronların farklılaşması için ön beyinde kritik bir aracı görevi gören transkripsiyon faktörü DLX5'i kodlar . Bitişik ile birlikte hareket eder DLX6 Rett ilişkili gen, regüle edilen bir genin, MECP2 . Aday ASD geni.
HESAPLAMA Mat(Ön veriler) Kalsitonin için G-proteinine bağlı reseptör , kalsiyum metabolizmasında rol oynar

Tablo 2- Schanen'den Değiştirilmiştir (2006)

DLX5 ve DLX2 direkt olarak ekspresyonunu düzenleyen glutamik asit dekarboksilaz , bir enzim üreten nörotransmiter GABA . Bununla birlikte, bu genlerin yeni dizi varyantları nedeniyle otizme yatkınlığın kesin kanıtı henüz net olarak tanımlanmamıştır. Bugüne kadar, bu lokuslar kesinlikle otizm ile ilişkilendirilemez, ancak düzenleme yoluyla Mecp2 ile olan bağlantıları, epigenetik etkilerin yeniden değerlendirilmesi gerektiğini düşündürür.

7q32.2 kromozomu üzerindeki ikinci bölge, bir anne tarafından ifade edilen ve dört baba tarafından ifade edilen gen ile başka bir damgalanmış alanı kapsar. (Tablo 3)

Tablo 3- Kromozom 7q32.2 üzerinde damgalanmış gen kümesi

Gen Ebeveyn Kopya Baskılı (Pat/Mat) Otizm veya Otizm Spektrum Bozukluklarıyla İşlevsel İlişki
EBM4 Mat Histon deasetilaz inhibitörleri tarafından yukarı regüle edilen transkript . Bariz bir aday otizm geni değil.
EBTB Pat Ekspresyonun düzensizliği, hücre büyümesini değiştirir ve dişi homozigot nakavt fareler, anne davranışlarını damgaladı.
MESTIT1 Pat Testiste eksprese edilen antisens intronik transkript.
COPG2 Pat γ2 alt biriminin doğrudan dopamin reseptörleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
COPG2IT1 Pat COPG2 intronik transkript

Tablo 3- Schanen'den Değiştirilmiştir (2006)

X kromozomu

OSB'nin dağılımında kesin bir cinsiyet yanlılığı vardır. ASD popülasyonunda etkilenen erkeklerin yaklaşık dört katı var. X'e bağlı genlerde ( MECP2 ve FMR1 ) mutasyonları olan hastalar hariç tutulduğunda bile cinsiyet yanlılığı devam eder. Bununla birlikte, yalnızca en şiddetli bilişsel bozukluğu olan hastalara bakıldığında, cinsiyet yanlılığı o kadar aşırı değildir. En bariz sonuç, X'e bağlı majör etkiye sahip bir genin OSB'ye katkıda bulunması olmasına rağmen, mekanizmanın çok daha karmaşık ve belki de epigenetik kökenli olduğu görülmektedir.

Turner sendromlu kadınlar üzerinde yapılan bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak, OSB'nin cinsiyet yanlılığını tanımlamaya yardımcı olmak için epigenetik mekanizmaları içeren bir hipotez önerildi. Turner sendromu hastaları, hem anneden hem de babadan kaynaklanabilen yalnızca bir X kromozomuna sahiptir. Monozomi X'li 80 kadın , sosyal biliş ölçümleri için test edildiğinde, babadan türetilen X kromozomu olan hastalar, anneden türetilen X kromozomu olanlardan daha iyi performans gösterdi. Erkeklerin annelerinden türetilen sadece bir X kromozomu vardır. Babanın X kromozomu üzerindeki bir gen, gelişmiş sosyal beceriler sağlıyorsa, erkekler gende eksiktir. Bu, erkeklerin neden OSB tanısı alma olasılığının daha yüksek olduğunu açıklayabilir.

Önerilen modelde aday gen, X kromozomunun maternal kopyası üzerinde susturulur. Bu nedenle, erkekler bu geni ifade etmez ve daha sonra sosyal ve iletişim becerilerindeki bozulmalara daha duyarlıdır. Kadınlar ise OSB'ye daha dirençlidir. Son zamanlarda fare X kromozomu üzerinde bir dizi damgalanmış gen keşfedildi; baba alel, dişi kopya basılıp susturulurken ifade edildi. Daha ileri çalışmalar, bu genlerin davranışa doğrudan katkıda bulunup bulunmadığını ve insanlarda muadili genlerin damgalanıp damgalanmadığını keşfetmeyi amaçlamaktadır.

Rett Sendromunun Bağlantısı

Gibi genlerin metilasyon durumlarının epigenetik değişiklikler MECP2 ve EGR2 otizm ve otizm spektrum bozuklukları olarak bir rol oynadığı gösterilmiştir. MECP2 anormalliklerinin çok çeşitli fenotipik değişkenliğe ve moleküler karmaşıklıklara yol açtığı gösterilmiştir. Bu değişkenlikler, Rett sendromu ve otizm arasındaki klinik ve moleküler yakınlaşmanın araştırılmasına yol açmıştır .

Uyku ve dil bozuklukları , nöbetler ve gelişimsel zamanlama hem otizmde hem de Rett sendromunda (RTT) yaygındır. Bu fenotipik benzerlikler nedeniyle, bu iki yaygın gelişimsel bozukluk arasındaki spesifik genetik benzerlikler üzerine araştırmalar yapılmıştır. MECP2, RTT'de yer alan baskın gen olarak tanımlanmıştır. Ayrıca MECP2 gen ekspresyonunun düzenlenmesinin otizmde rol oynadığı da gösterilmiştir. Rett sendromu beyin örnekleri ve otizm beyin örnekleri, dendrit dikenlerinin olgunlaşmamışlığını ve MECP2 ve EGR2 arasındaki birleştirilmiş düzenlemedeki hatalar nedeniyle hücre gövdesi boyutunun küçüldüğünü göstermektedir. Bununla birlikte, otizmdeki çoklu gen katılımı nedeniyle, MECP2 geni sadece otizmde bir kırılganlık faktörü olarak tanımlanmıştır. MECP2'yi gösteren en güncel model, transkripsiyonel aktivatör modeli olarak bilinir.

Bir başka potansiyel moleküler yakınsama, erken büyüme yanıtı gen-2'yi (EGR2) içerir. EGR2, EGR ailesindeki merkezi sinir sistemi ile sınırlı olan ve serebral gelişim ve sinaptik plastisite ile ilgili olan tek gendir . EGR2 ekspresyonunun hem otizmli hem de RTT'li bireylerin kortekslerinde azaldığı gösterilmiştir. MECP2 ifadesinin RTT ve otizmli bireylerde de azaldığı gösterilmiştir. MECP2 ve EGR2'nin nöronal olgunlaşma sırasında birbirini düzenlediği gösterilmiştir . RTT ve otizmde aktiviteye bağlı EGR2/MECP2 yolunun düzensizliği için bir rol önerilmiştir. Diğer moleküler bağlantılar incelenmektedir; bununla birlikte, MECP2 ve EGR2'nin keşfi, RTT, otizm ve fenotipik ifadedeki benzerlikler arasında ortak bir bağlantı sağlamıştır.

Referanslar

daha fazla okuma