FOSB - FOSB
Protein FosB olarak da bilinen, FosB ve G0 / G1 düzenleyici protein 3 anahtarı (G0S3), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını FBJ murin osteosarkoma viral onkogen homologu B ( FosB ) geni .
FOS gen ailesi dört üyeden oluşur: FOS , FOSB, FOSL1 ve FOSL2 . Bu genler , JUN ailesinin proteinleri (örn., c-Jun , JunD ) ile dimerize olabilen lösin fermuar proteinlerini kodlar , böylece transkripsiyon faktörü kompleksi AP-1'i oluşturur . Bu haliyle, FOS proteinleri, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve transformasyonunun düzenleyicileri olarak gösterilmiştir. FosB ve kesik ekleme varyantları , ΔFosB ve ayrıca kesilmiş Δ2ΔFosB , tüm katılan osteoskleroz Δ2ΔFosB bilinen yoksun olmasına rağmen, transaktivasyon alanına etkilemesini engelleyen sırayla, transkripsiyonu AP-1 kompleksi aracılığıyla.
ΔFosB ek varyantının , bağımlılığın geliştirilmesi ve sürdürülmesinde merkezi, çok önemli ( gerekli ve yeterli ) bir rol oynadığı tespit edilmiştir . ΔFosB aşırı ekspresyonu (yani, belirgin bir gen ile ilgili fenotip üreten anormal ve aşırı derecede yüksek bir ΔFosB ekspresyonu ) , ödül sistemi boyunca bağımlılıkla ilgili nöroplastisitenin gelişimini tetikler ve bir bağımlılığın özelliği olan davranışsal bir fenotip üretir . ΔFosB, tam uzunluktaki FosB'den farklıdır ve bu etkileri üretme kapasitesinde Δ2ΔFosB'yi daha da kısaltır, çünkü yalnızca biriken ΔFosB aşırı ekspresyonu, ilaçlara patolojik tepkilerle ilişkilidir.
DeltaFosB
DeltaFosB daha yaygın olarak yazılır - ΔFosB - bir kesilmiş olan ekleme varyantı arasında FosB geni. ΔFosB, neredeyse tüm davranışsal ve uyuşturucu bağımlılığı biçimlerinin geliştirilmesinde kritik bir faktör olarak yer almıştır . Beynin ödül sisteminde , CREB ve sirtuinler gibi bir dizi başka gen ürünündeki değişikliklerle bağlantılıdır . Vücutta, ΔFosB mezenkimal kararlılığını düzenler öncü hücreler için adiposit veya osteoblast soyundan.
Olarak nucleus accumbens'inde olarak ΔFosB fonksiyonları bir gelişmesinde ve "ana kontrol proteini", "moleküler değişimi sürekli" bağımlılığı . Başka bir deyişle, bir kez "açıldığında" (yeterince aşırı ifade edildiğinde) ΔFosB , nihayetinde bir bağımlılık durumu üreten bir dizi transkripsiyon olayını tetikler (yani, belirli bir uyaranı içeren zorlayıcı ödül arayışı); Bu durum, ΔFosB izoformlarının anormal ve istisnai derecede uzun yarılanma ömrü nedeniyle ilaç kullanımının kesilmesinden sonra aylarca devam eder . D1 tipi çekirdekteki ΔFosB ifadesi, orta dikenli nöronları doğrudan ve pozitif olarak düzenler ve ilacın kendi kendine tatbikatını düzenler ve kaçınma duyarlılığını azaltırken pozitif takviye yoluyla duyarlılığı ödüllendirir . Birikmiş kanıtlara dayanarak, 2014'ün sonlarına ait bir tıbbi inceleme, birikmiş ΔFosB ifadesinin bir bağımlılık biyobelirteç olarak kullanılabileceğini ve bir ilaç tarafından biriktirilen ΔFosB indüksiyonunun derecesinin, diğerlerine göre ne kadar bağımlılık yaptığının bir ölçüsü olduğunu savundu.
Bağımlılıkta Rolü
| Bağımlılık ve bağımlılık sözlüğü | |
|---|---|
| |
 |
Kronik ilaç bağımlılığı kullanımı içinde değişikliklere neden olmakta, gen ekspresyonu içinde mezokortikolimbik projeksiyon aracılığıyla ortaya çıkan, transkripsiyonel ve epigenetik mekanizmalar. Bu değişiklikleri üreten en önemli transkripsiyon faktörleri ΔFosB, siklik adenosin monofosfat ( cAMP ) yanıt elemanı bağlayıcı protein ( CREB ) ve nükleer faktör kappa B'dir ( NF-κB ). ΔFosB için bağımlılığı en önemli biyomoleküler bir mekanizma olduğu aşırı içinde ΔFosB arasında D1 tipi orta spinal nöronların içinde nucleus accumbens olan gerekli ve yeterli sinir uyarlamanın birçok ve davranışsal etkileri (ilaç, örneğin, ekspresyon bağımlı artışlar , kendileri Uyuşturucu bağımlılığında görülen uygulama ve ödül duyarlılığı . ΔFosB aşırı ekspresyonu, diğerleri arasında alkol (etanol) , kannabinoidler , kokain , metilfenidat , nikotin , opioidler , fensiklidin , propofol ve ikame edilmiş amfetaminlere olan bağımlılıklarla ilişkilendirilmiştir . ΔJunD , bir transkripsiyon faktörü ve G9A , bir histon metiltransferaz , hem ifade ΔFosB fonksiyonunu ve inhibe artar karşı. Çekirdekteki artışlar ΔJunD ekspresyonunu ( viral vektör aracılı gen transferi yoluyla ) veya G9a ekspresyonunu (farmakolojik yollarla) azaltır veya büyük bir artışla, kronik ilaç kötüye kullanımında (örn. ΔFosB'nin aracılık ettiği değişiklikler). Sonuç olarak ΔFosB ifadesini daha da indükleyen ΔFosB tarafından c-Fos'un bastırılması, bağımlılık durumunu süresiz olarak sürdürmeye hizmet eden pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur.
ΔFosB ayrıca lezzetli yiyecekler, seks ve egzersiz gibi doğal ödüllere davranışsal tepkileri düzenlemede önemli bir rol oynar . Kötüye kullanım ilaçlarına benzer doğal ödüller, ΔFosB'nin accumbens çekirdeğinde gen ekspresyonunu indükler ve bu ödüllerin kronik olarak edinilmesi, ΔFosB aşırı ekspresyonu yoluyla benzer bir patolojik bağımlılık durumuna neden olabilir. Sonuç olarak, ΔFosB, doğal ödüllere (yani davranışsal bağımlılıklar) bağımlılıklarda da yer alan kilit mekanizmadır; özellikle, accumbens çekirdeğindeki ΔFosB, cinsel ödülün pekiştirici etkileri için kritik öneme sahiptir . Doğal ve ilaç ödülleri arasındaki etkileşim üzerine yapılan araştırmalar, dopaminerjik psikostimulanların (örneğin, amfetamin ) ve cinsel davranışın, çekirdekte ΔFosB'yi indüklemek için benzer biyomoleküler mekanizmalar üzerinde hareket ettiğini ve ΔFosB aracılığıyla aracılık edilen çift yönlü ödül çapraz duyarlılaştırma etkilerine sahip olduğunu göstermektedir. Bu fenomen, insanlarda, dopaminerjik ilaçlar alan bazı kişilerde, doğal ödüllere (özellikle cinsel aktivite, alışveriş ve kumar) ilaca bağlı kompulsif katılım ile karakterize edilen bir dopamin düzensizliği sendromu gözlendiğinden dikkate değerdir .
ΔFosB inhibitörleri (etkisine karşı çıkan veya ifadesini azaltan ilaçlar veya tedaviler), bağımlılık ve bağımlılık bozuklukları için etkili bir tedavi olabilir. Laboratuar hayvanlarını içeren araştırmaların mevcut tıbbi incelemeleri, uzun süreli kullanımdan sonra çekirdekte accumbens'te G9a ekspresyonunu indükleyerek, işlevi dolaylı olarak inhibe eden ve ΔFosB ekspresyonunu daha da artıran bir ilaç sınıfı - sınıf I histon deasetilaz inhibitörleri - tanımlamıştır . Butirik asidin sodyum tuzunun veya diğer sınıf I HDAC inhibitörlerinin uzun bir süre boyunca oral veya intraperitoneal olarak uygulanmasını kullanan bu incelemeler ve müteakip ön kanıtlar , bu ilaçların etanol bağımlılığı geliştirmiş laboratuvar hayvanlarında bağımlılık davranışını azaltmada etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. psikostimulanlar (yani amfetamin ve kokain), nikotin ve afyonlar; ancak, Ağustos 2015 itibariyle, insanlarda tedavi etkinliğini test etmek veya optimal bir doz rejimi belirlemek için bağımlılığı olan insanları ve herhangi bir HDAC sınıf I inhibitörünü içeren birkaç klinik çalışma yapılmıştır.
Kokain bağımlılığında plastisite
|
Aşırı ilaç kullanımından ΔFosB birikimi
Üst: Bu bağımlılık yapan bir ilaca yüksek doz maruz kalmanın başlangıç etkilerini göstermektedir gen ifadesi de akumbens çekirdeğin çeşitli Fos ailesi proteinleri (yani, c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 ve FRA2 ).
Alt: bu çekirdekte ΔFosB ifade progresif artış, bu burada, günde iki kez ilaç binges tekrarlayıcı akumbens göstermektedir fosforile (35-37 kilodalton ) ΔFosB izoformları inat D1 tipi orta spinal nöronların çekirdeğinin 2 aya kadar için accumbens . |
ΔFosB seviyelerinin kokain kullanımı üzerine arttığı bulunmuştur. Sonraki her bir kokain dozu, görünürde bir tolerans tavanı olmaksızın ΔFosB seviyelerini artırmaya devam eder. Yüksek ΔFosB seviyeleri, beyin kaynaklı nörotrofik faktör ( BDNF ) seviyelerinde artışa yol açar ve bu da, beynin nükleus akumbens ve prefrontal korteks bölgeleriyle ilgili nöronlarda bulunan dendritik dalların ve dikenlerin sayısını artırır . Bu değişiklik oldukça hızlı bir şekilde belirlenebilir ve ilacın son dozundan haftalar sonra devam edebilir.
ΔFosB'nin esas olarak çekirdekte akumbens ve dorsal striatumda indüklenebilir ekspresyonu sergileyen transgenik fareler , kokaine duyarlı davranışsal tepkiler sergiler . Kokaini kontrolden daha düşük dozlarda kendi kendilerine uygularlar, ancak ilaç bırakıldığında daha büyük bir nüks olasılığına sahiptirler . ΔFosB ifadesini arttırır AMPA reseptör alt-birimi GluR2 ve ekspresyonunu azaltır dinorfin böylece ödül duyarlılığı artırıcı.
| hedef gen |
Hedef ifade |
sinirsel etkiler | davranışsal etkiler |
|---|---|---|---|
| c-Fos | ↓ | ΔFosB'nin kronik indüksiyonunu sağlayan moleküler anahtar |
- |
| dinorfin | ↓ |
• κ-opioid geri besleme döngüsünün aşağı regülasyonu | • İlaca karşı kendi kendine sönen tepkide azalma |
| NF-κB | ↑ | Ve • Genişletme NACC dendritik süreçler içinde • NF-KB inflamatuar yanıt NACC içinde • NF-KB inflamatuar yanıt CP |
• Artan ilaç ödülü • Lokomotor duyarlılığı |
| GluR2 | ↑ | • Azalmış duyarlılık için glutamat | • Artan ilaç ödülü |
| cdk5 | ↑ | • GluR1 sinaptik protein fosforilasyonu • NAcc dendritik süreçlerin genişlemesi |
• Azalan ilaç ödülü (net etki) |
| Şekli nöroplastisitesi veya davranışsal plastisite |
pekiştireç türü | Kaynaklar | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| afyonlar | Psikostimulanlar | Yüksek yağlı veya şekerli yiyecekler | cinsel ilişki |
Fiziksel egzersiz (aerobik) |
Çevresel zenginleştirme |
||
Çekirdekteki ΔFosB ifadesi, D1 tipi MSN'leri harekete geçirir |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | |
| davranışsal plastisite | |||||||
| alımın artırılması | Evet | Evet | Evet | ||||
| Psikostimulan çapraz duyarlılık |
Evet | Uygulanamaz | Evet | Evet | zayıflatılmış | zayıflatılmış | |
| Psikostimulan kendi kendine uygulama |
↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
| Psikostimulan koşullu yer tercihi |
↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | |
| Uyuşturucu arama davranışının eski haline döndürülmesi | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | |||
| nörokimyasal plastisite | |||||||
|
CREB fosforilasyon içinde nukleus accumbens'de |
↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
| Hassas dopamin yanıt olarak nucleus accumbens'inde |
Numara | Evet | Numara | Evet | |||
| Değiştirilmiş striatal dopamin sinyali | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | ||
| Değiştirilmiş striatal opioid sinyali | Değişiklik yok veya ↑ μ-opioid reseptörleri |
↑ μ-opioid reseptörleri ↑ κ-opioid reseptörleri |
↑ μ-opioid reseptörleri | ↑ μ-opioid reseptörleri | Değişiklik yok | Değişiklik yok | |
| Striatal opioid peptitlerindeki değişiklikler | ↑ dynorphin Değişiklik yok: enkefalin |
↑ dinorfin | ↓ enkefalin | ↑ dinorfin | ↑ dinorfin | ||
| Mezokortikolimbik sinaptik plastisite | |||||||
| Sayısı dendritler de nukleus accumbens'de | ↓ | ↑ | ↑ | ||||
|
Dendritik omurga içinde yoğunluk nukleus akkumbenlere |
↓ | ↑ | ↑ | ||||
Beyindeki diğer işlevler
Çıkış nöronlarda ΔFosB viral aşın nigrostriatal dopamin yolunun (yani, orta dikenli nöron sırt striatum ) indükler levodopa indüklenmiş diskinezi de Parkinson hastalığının hayvan modellerinde . Dorsal striatal ΔFosB, diskinezili kemirgenlerde ve primatlarda aşırı eksprese edilir; Levodopa ile tedavi edilen Parkinson hastalığı olan bireylerin ölüm sonrası çalışmalarında da benzer dorsal striatal ΔFosB aşırı ekspresyonu gözlemlenmiştir. Levetirasetam , bir antiepileptik levodopa ile birlikte uygulandığında ilacın, doza bağlı olarak, dorsal çizgili ΔFosB ekspresyonunun indüksiyonunu azalttığı gösterilmiştir; bu etkide yer alan sinyal iletimi bilinmemektedir.
Çekirdekteki ΔFosB ekspresyonu, kabuğun strese karşı direncini arttırır ve bu bölgede sosyal yenilgi stresine akut maruz kalma ile indüklenir .
Antipsikotik ilaçların , daha spesifik olarak prefrontal kortekste ΔFosB'yi de arttırdığı gösterilmiştir . Bu artışın, bu tür ilaçların ürettiği olumsuz yan etkilerin yollarının bir parçası olduğu bulunmuştur .
Ayrıca bakınız
Notlar
- Görüntü efsanesi
Referanslar
daha fazla okuma
- Schuermann M, Jooss K, Müller R (Nisan 1991). "fosB, bir transkripsiyonel aktivatörü kodlayan dönüştürücü bir gendir". onkogen . 6 (4): 567-76. PMID 1903195 .
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME (Temmuz 1996). "Acil erken gen fosB'den yoksun farelerde beslenmede bir kusur" . Hücre . 86 (2): 297–309. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80101-4 . PMID 8706134 . S2CID 17266171 .
- Heximer SP, Cristillo AD, Russell L, Forsdyke DR (Aralık 1996). "İnsan FOSB geninin (G0S3) kültürlenmiş lenfositlerinde sekans analizi ve ekspresyonu". DNA ve Hücre Biyolojisi . 15 (12): 1025–38. doi : 10.1089/dna.1996.15.1025 . PMID 8985116 .
- Liberati NT, Datto MB, Frederick JP, Shen X, Wong C, Rougier-Chapman EM, Wang XF (Nisan 1999). "Smads, AP-1 transkripsiyon faktörlerinin Jun ailesine doğrudan bağlanır" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 96 (9): 4844–9. Bibcode : 1999PNAS...96.4844L . doi : 10.1073/pnas.96.9.4844 . PMC 21779 . PMID 10220381 .
- Yamamura Y, Hua X, Bergelson S, Lodish HF (Kasım 2000). "Büyüme faktörü-beta bağımlı apoptozun dönüştürülmesinde Smads ve AP-1 kompleksinin kritik rolü" . Biyolojik Kimya Dergisi . 275 (46): 36295-302. doi : 10.1074/jbc.M006023200 . PMID 10942775 .
- Bergman MR, Cheng S, Honbo N, Piacentini L, Karliner JS, Lovett DH (Şubat 2003). "Bir fonksiyonel aktive edici protein 1 (AP-1) sitesi, JunB-Fra1 ve JunB-FosB heterodimerleri ile etkileşimler yoluyla kardiyak hücreler tarafından matris metalloproteinaz 2 (MMP-2) transkripsiyonunu düzenler" . Biyokimya Dergisi . 369 (Pt 3): 485–96. doi : 10.1042/BJ20020707 . PMC 1223099 . PMID 12371906 .
- Milde-Langosch K, Kappes H, Riethdorf S, Löning T, Bamberger AM (Şubat 2003). "FosB, normal meme epitelinde yüksek oranda ifade edilir, ancak kötü farklılaşmış meme karsinomlarında aşağı regüle edilir". Meme Kanseri Araştırma ve Tedavisi . 77 (3): 265–75. doi : 10.1023/A:1021887100216 . PMID 12602926 . S2CID 987857 .
- Baumann S, Hess J, Eichhorst ST, Krueger A, Angel P, Krammer PH, Kirchhoff S (Mart 2003). "T hücrelerinin aktivasyon kaynaklı hücre ölümünde FosB için beklenmedik bir rol" . onkogen . 22 (9): 1333–9. doi : 10.1038/sj.onc.1206126 . PMID 12618758 .
- Holmes DI, Zachary I (Ocak 2004). "Plasental büyüme faktörü, Flt-1 reseptörleri aracılığıyla FosB ve c-Fos gen ekspresyonunu indükler" . FEBS Mektupları . 557 (1–3): 93–8. doi : 10.1016/S0014-5793(03)01452-2 . PMID 14741347 . S2CID 6596900 .
- Konsman JP, Blomqvist A (Mayıs 2005). "Sıçanda kansere bağlı anoreksiya-kaşeksi sırasında c-Fos ve FosB indüksiyonunun ön beyin modelleri". Avrupa Nörobilim Dergisi . 21 (10): 2752-66. doi : 10.1111/j.1460-9568.2005.04102.x . PMID 15926923 . S2CID 40045788 .
Dış bağlantılar
- NUCLEUS ACCUMBENS'DE ΔFOSB'UN ROLÜ
- KEGG Yolu - insan alkol bağımlılığı
- KEGG Yolu - insan amfetamin bağımlılığı
- KEGG Yolu - insan kokain bağımlılığı
- FOSB+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .