Timothy sendromu - Timothy syndrome
| Timothy sendromu | |
|---|---|
| uzmanlık |
Nöroloji 
|
Timothy sendromu , fiziksel malformasyonların yanı sıra kalp QT uzaması , kalp aritmileri , yapısal kalp kusurları, sindaktili (parmak ve ayak parmaklarında perdeleme) ve otizm spektrum bozuklukları dahil olmak üzere nörolojik ve gelişimsel kusurlarla karakterize nadir görülen otozomal dominant bir hastalıktır. Timothy sendromu genellikle erken çocukluk ölümüyle sonuçlanır.
Belirti ve bulgular
Timothy sendromunun en çarpıcı belirtisi, tek bir hastada hem sindaktili (doğumların yaklaşık %0.03'ü) hem de uzun QT sendromunun (yılda %1 ) birlikte ortaya çıkmasıdır . Diğer yaygın semptomlar arasında kardiyak aritmi (%94), kalp malformasyonları (%59) ve otizm veya otizm spektrum bozukluğu (değerlendirme için yeterince uzun süre hayatta kalan %80) bulunur. Basık burunlar gibi yüz dismorfolojileri de hastaların yaklaşık yarısında görülür. Bu bozukluğu olan çocukların dişleri, zayıf mine kaplaması nedeniyle diş boşluklarına eğilimlidir ve genellikle çıkarılması gerekir. Bu semptomların komplikasyonları nedeniyle ortalama ölüm yaşı 2,5 yıldır.
Atipik Timothy sendromu, klasik formla büyük ölçüde aynı semptomlara sahiptir. Atipik formdaki farklılıklar, sindaktili olmaması, kas-iskelet sistemi problemlerinin varlığı (özellikle hiperesnek eklemler) ve atriyal fibrilasyondur . Atipik Timothy sendromu olan hastalarda ayrıca çıkıntılı alınlar ve diller dahil olmak üzere daha fazla yüz deformasyonu vardır. Son olarak, atipik Timothy sendromlu bir hastada, üst vücudunun normal olarak geliştiği (6 yaşındaki bir çocuğunki), alt yarısının 2 veya 3 yaşındaki bir çocuğa benzediği bir vücut gelişimi uyuşmazlığı vardı.
Timothy sendromlu çocuklar, fetal distres nedeniyle sezaryen ile doğma eğilimindedir .
patofizyoloji
Timothy sendromunun bilinen iki türü vardır, klasik (tip-1) ve atipik (tip-2). Her ikisine de kalsiyum kanalı Ca v 1.2 a alt birimini kodlayan gen olan CACNA1C'deki mutasyonlar neden olur . CACNA1C'deki Timothy sendromu mutasyonları, gecikmiş kanal kapanmasına neden olarak hücresel uyarılabilirliğin artmasına neden olur .
Hem klasik ve atipik Timothy sendromlar neden olduğu mutasyonlar içinde CACNA1C . Bu mutasyonlar, ekson 8 (atipik form) ve ekson 8a (klasik form), alternatif olarak eklenmiş bir eksondadır . Exon 8a, kalp, beyin, gastrointestinal sistem, akciğerler, bağışıklık sistemi ve düz kasta yüksek oranda eksprese edilir. Ekson 8 de bu bölgelerde ifade edilir ve seviyesi, ekson 8a ifadesinden kabaca beş kat daha yüksektir.
Klasik Timothy sendromlu hastalarda , alan 1'in (D1S6) altıncı membranı kapsayan segmentinin hemen ötesinde bulunan G406R'de bir mutasyon bulunur. Mutant bu açıdan eksik olduğundan, bu pozisyonda korunan glisin , uygun voltaja bağlı inaktivasyon için hayati görünmektedir. Atipik Timothy sendromu mutasyonları benzerdir, biri diğer ekleme formundaki özdeş G406R mutasyonudur ve ikinci mutasyon , birkaç amino asit yukarı akışta bulunan G402S'dir . Bu mutasyonların kanal fonksiyonu üzerindeki etkisi, klasik Timothy sendromundaki G406R mutasyonuyla aynıdır . Bu mutantlarda uygun voltaja bağlı inaktivasyonun olmaması, kardiyak aksiyon potansiyelleri sırasında uzun süreli içe akım ve depolarizasyona neden olur . Bu, uzun QT sendromuna ve sonuçta ortaya çıkan aritmiye yol açar . Ekson 8, ekson 8a'ya kıyasla kalpte daha fazla ekspresyona sahip olduğundan, atipik Timothy sendromlu hastalar, klasik forma sahip olanlara kıyasla kardiyak defektleri kötüleştirmiştir.
Teşhis
Sindaktili ve diğer deformiteler tipik olarak doğumda gözlenir ve teşhis edilir. Uzun QT sendromu bazen sindaktiliyi düzeltmek için yapılan cerrahiye bağlı bir komplikasyon olarak kendini gösterir. Diğer zamanlarda, çocuklar oyun oynarken kendiliğinden çökerler. Her durumda EKG ölçümleri ile doğrulanır . CACNA1C geninin dizilenmesi , tanıyı daha da doğrular.
Tedavi
Cerrahi tipik olarak yapısal kalp kusurlarını ve sindaktiliyi düzeltmek için kullanılır. Propanolol veya beta-adrenerjik blokerler , uygun kalp ritmini korumak için bir kalp pili yerleştirilmesinin yanı sıra sıklıkla reçete edilir . Timothy sendromu mutasyonlarının kalsiyum akımlarında defektlere neden olduğunu gösteren karakterizasyonu ile kalsiyum kanal blokerleri terapötik bir ajan olarak etkili olabilir.
prognoz
Timothy sendromu teşhisi konan hastaların prognozu çok kötüdür. Bir çalışmada analiz edilen 17 çocuktan 10'u ortalama 2,5 yaşında öldü. Hayatta kalanlardan üçüne otizm, birine otizm spektrum bozukluğu teşhisi kondu ve sonuncusuna dil gelişiminde ciddi gecikmeler oldu. Atipik Timothy sendromu olan bir hasta, kalp aritmisi dışında büyük ölçüde normaldi. Aynı şekilde, iki Timothy sendromu hastasının annesi de mutasyonu taşıyordu, ancak herhangi bir belirgin fenotipten yoksundu. Bununla birlikte, bu vakaların her ikisinde de, bozukluğun ciddiyetinin olmaması mozaisizmden kaynaklanıyordu .
Tarih
Timothy sendromunda gözlenen bazı anormallikler 1990'larda tanımlanmıştır. Bununla birlikte, 2004 yılında kalsiyum kanalı anormallikleri ile bağlantılıydı ve bu nedenle bozukluk, bir vakayı ilk tanımlayanlardan olan ve diğer anormallikleri ortaya çıkaran fenotipik analizlerin çoğunu gerçekleştiren Katherine W. Timothy'nin onuruna "Timothy sendromu" olarak adlandırıldı. .
Referanslar
Dış bağlantılar
| sınıflandırma |
|---|