T tipi kalsiyum kanalı - T-type calcium channel
T-tipi kalsiyum kanalları , hücre zarı hiperpolarizasyonu sırasında deaktive olan, ancak daha sonra depolarizasyona açılan , düşük voltajla aktive olan kalsiyum kanallarıdır . Kalsiyumun çeşitli hücrelere girişi, bununla ilişkili birçok farklı fizyolojik tepkiye sahiptir . İçinde kardiyak kas hücresi ve düz kas hücreleri voltaj geçitli kalsiyum kanalı etkinleştirme başlatır daralma direkt olarak sitosolik konsantrasyonu artırmak için izin verilmesi. T-tipi kalsiyum kanalları sadece kalp ve düz kasta değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemindeki birçok nöronal hücrede de bulunur. 1970'lerde farklı deneysel çalışmalar, T-tipi kalsiyum kanallarının (geçici açılan kalsiyum kanalları) zaten iyi bilinen L-tipi kalsiyum kanallarından (Uzun Ömürlü kalsiyum kanalları) ayrılmasına izin verdi . Yeni T-tipi kanallar, daha negatif membran potansiyelleri tarafından aktive edilme yetenekleri, küçük tek kanallı iletkenliğe sahip olmaları ve ayrıca mevcut kalsiyum antagonist ilaçlara yanıt vermemeleri nedeniyle L-tipi kalsiyum kanallarından çok farklıydı. Bu farklı kalsiyum kanalları genellikle beyin, periferik sinir sistemi, kalp, düz kas, kemik ve endokrin sistem içinde bulunur.
T türü kalsiyum kanallarının farklı yapıları, birincil α oluşan onları bu şekillerde gerçekleştirmelerine olanak ne 1 alt-birimi. Α 1 T türü kanalların alt birimi kanalının gözenek oluşturan birinci alt birimi, ve kalsiyum girişi sağlar.
T-tipi kalsiyum kanalları , kalp içindeki SA Düğümünün hız yapma aktivitesini kontrol etme ve talamus içindeki hızlı aksiyon potansiyellerini iletme işlevi görür . Bu kanallar, kalbin SA Düğümünü kontrol eden sürekli ritmik patlamalara izin verir.
T-tipi kalsiyum kanallarının farmakolojik kanıtları, bunların çeşitli kanser türlerinde , absans epilepsisinde , ağrıda ve Parkinson hastalığında rol oynadığını düşündürmektedir . Bu farklı kanalları daha iyi anlamak ve bu kanalları seçici olarak hedefleyecek ilaçlar oluşturmak için sürekli olarak daha fazla araştırma yapılmaktadır.
| Kalsiyum kanalı, voltaja bağlı, T tipi, alfa 1G alt birimi | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | CACNA1G | ||||||
| IUPHAR | 535 | ||||||
| HGNC | 1394 | ||||||
| OMIM | 604065 | ||||||
| Referans Sırası | NM_018896 | ||||||
| UniProt | O43497 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 17 q22 | ||||||
| |||||||
| Kalsiyum kanalı, voltaja bağlı, T tipi, alfa 1H alt birimi | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | CACNA1H | ||||||
| IUPHAR | 536 | ||||||
| NCBI geni | 8912 | ||||||
| HGNC | 1395 | ||||||
| OMIM | 607904 | ||||||
| Referans Sırası | NM_001005407 | ||||||
| UniProt | O95180 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 16 p13.3 | ||||||
| |||||||
| Kalsiyum kanalı, voltaja bağlı, T tipi, alfa 1I alt birimi | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | CACNA1I | ||||||
| IUPHAR | 537 | ||||||
| NCBI geni | 8911 | ||||||
| HGNC | 1396 | ||||||
| OMIM | 608230 | ||||||
| Referans Sırası | NM_001003406 | ||||||
| UniProt | Q9P0X4 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 22 q13.1 | ||||||
| |||||||
İşlev
Bir hücre zarındaki diğer herhangi bir kanal gibi, T-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalının birincil işlevi, kanal aktive edildiğinde iyonların, bu durumda kalsiyumun zardan geçişine izin vermektir. Bu kanalların gömülü olduğu bir hücre zarında zar depolarizasyonu meydana geldiğinde, bunlar açılır ve kalsiyumun hücreye girmesine izin verir, bu da hücrenin vücudun neresinde bulunduğuna bağlı olarak birkaç farklı hücresel olaya yol açar. Voltaj kapılı kalsiyum kanallarının C v 3 alt ailesinin bir üyesi olarak, T-tipi kanalın işlevi, kalp kası hücreleri ve talamustaki nöronlar gibi ritmik ateşleme paternli hücrelerdeki aksiyon potansiyellerinin tekrarlayan ateşlemesi için önemlidir. beyin. T-tipi kalsiyum kanalları , yaklaşık -55 mV olan voltaj kapılı sodyum kanalları ile aynı aralıkta aktive edilir . Bu kanalların aktif olduğu bu çok negatif değer nedeniyle, kalsiyumun hücre içine girmesi için büyük bir itici güç vardır. T-tipi kanal, hem dopamin hem de T-tipi akımları engelleyen diğer nörotransmitterler tarafından düzenlenir . Ek olarak, belirli hücrelerde anjiyotensin II, T tipi kanalların aktivasyonunu arttırır.
Kalp
Bu, kalpteki sinoatriyal (SA) Düğümün hız yapma aktivitesinde ve talamusun nöron rölelerinde yukarıda bahsedilen depolarizasyon olaylarında önemlidir, böylece aksiyon potansiyellerinin hızlı iletimi meydana gelebilir. Bu, kalp atış hızının artmasına neden olan sempatik sinir sistemi tarafından uyarıldığında kalp için çok önemlidir , çünkü T-tipi kalsiyum kanalı, voltaj kapılı sodyum kanallarına ek olarak, daha güçlü bir kalp atışına neden olmak için ekstra bir depolarizasyon darbesi sağlamakla kalmaz. depolarizasyon değil, aynı zamanda kalp hücrelerinin daha hızlı depolarizasyonunun sağlanmasına da yardımcı olur.
Hızlı etkili
T-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalının bir diğer önemli yönü, diğer kalsiyum kanallarına kıyasla hızlı voltaja bağlı inaktivasyonudur. Bu nedenle, T-tipi kanallar, kalp kası hücrelerinin ve talamus sinir hücrelerinin daha güçlü ve daha hızlı depolarizasyonunu sağlamaya yardımcı olurken, aynı zamanda daha sık depolarizasyon olaylarına da izin verir. Bu, kalp için çok önemlidir, çünkü kalp, dokularını innerve eden sempatik sinir sistemi tarafından uyarıldığında ateşleme hızını arttırmaya daha yatkındır. T-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalının tüm bu fonksiyonları önemli olmasına rağmen, muhtemelen fonksiyonlarından en önemlisi , kalbin sinoatriyal düğümünün kardiyak hücrelerinde ritmik aksiyon potansiyeli patlamalarına izin veren potansiyeller üretme kabiliyetidir. içinde talamus beynin. T-tipi kanallar voltaja bağlı olduğundan, hücrenin inaktivasyon voltajını aşan hiperpolarizasyonu, SA düğümü boyunca kanalları kapatacak ve başka bir depolarizasyon olayının gerçekleşmesine izin verecektir. T tipi kanalın voltaj bağımlılığı, kalbin ritmik atmasına katkıda bulunur.
Yapı
Voltaj kapılı kalsiyum kanalları birkaç alt birimden oluşur. Α 1 alt-birimi kanalının transmembran gözenek oluşturan birinci alt birimi. Α 1 alt-birimi de kalsiyum kanalı türünü belirler. Sadece bazı kalsiyum kanallarında bulunan β, α 2 δ ve γ alt birimleri, kanalda ikincil roller oynayan yardımcı alt birimlerdir.
α 1 Alt birim
Α 1 T türü kalsiyum kanallarının alt biriminin α alt birimlerine yapı olarak benzer olan K + (potasyum iyonu) kanalları, Na + (sodyum iyonu) kanalları ve diğer Ca + 2 (kalsiyum iyonu) kanallar. Α 1 alt-birimi, 6 transmembran segman (S1-S6) ihtiva eden her bir alan ile, dört alan (I-IV) oluşmaktadır. Her alanın S5 ve S6 segmentleri arasındaki hidrofobik döngüler kanalın gözenekini oluşturur. S4 segmenti yüksek miktarda pozitif yüklü kalıntı içerir ve membran potansiyeline bağlı olarak kanalın açılıp kapanmasının voltaj sensörü olarak işlev görür. S4 segmentinin kanalın açılıp kapanmasını kontrol ettiği kesin yöntem şu anda bilinmiyor.
Yardımcı alt birimler
β, α 2 δ ve γ alt birimleri, bazı kalsiyum kanallarında kanal özelliklerini etkileyen yardımcı alt birimlerdir. α 2 δ alt birimi, bir hücre dışı α 2 kısmı bir transmembran δ kısmına bağlı olan bir dimerdir. β alt birimi, hücre içi bir zar proteinidir. α 2 δ ve β alt birimleri, kanalın iletkenliği ve kinetiği üzerinde bir etkiye sahiptir. γ alt birimi, kanalın voltaj duyarlılığı üzerinde etkisi olan bir zar proteinidir. Α T türü izole Mevcut kanıtlar göstermektedir 1 alt birimleri β, a düşündüren, doğal T türü kanallar benzer davranış 2 ö ve γ alt birimler T türü kalsiyum kanalları mevcut değildir ve kanal sadece bir oluşmaktadır α 1 alt-birimi.
varyasyon
Belirli bir α ilişkili T türü kalsiyum kanalları bilinen üç tip her bulunmaktadır 1 alt-birimi.
| atama | α 1 Alt birim | Gen |
|---|---|---|
| Ca v 3.1 | α 1 G | ( CACNA1G ) |
| Ca v 3.2 | α 1 H | ( CACNA1H ) |
| Ca v 3.3 | α 1 ben | ( CACNA1I ) |
Patoloji
Bu kanallar düzgün çalışmadığında veya olağan etki alanlarında bulunmadığında, çeşitli sorunlar ortaya çıkabilir.
Yengeç Burcu
T türü kalsiyum kanalları bu meme, kolon, prostat, farklı insan kanserlerinde anormal eksprese insülinoma , retinoblastom , lösemi , yumurtalık ve melanoma ve ayrıca proliferasyon, hayatta kalma ve düzenlenmesinde anahtar rol oynayan hücre döngüsünün ilerlemesi bunlarda kanser formları. Bu, T tipi kanal izoformlarını aşağı regüle etmenin veya sadece T tipi kalsiyum kanallarını bloke etmenin gliomalar , meme, melanomlar ve yumurtalık, özofagus ve kolorektal kanserler gibi kanser hücrelerinde sitostatik etkilere neden olduğunu gösteren çalışmalarla gösterilmiştir . Kanser tümörlerinin en kötü şöhretli formlarından bazıları, kanser kök hücrelerini (CSC) içerir ve bu da onları herhangi bir kanser tedavisine karşı özellikle dirençli kılar. Ayrıca, insan tümörlerinde CSC'nin varlığının, tümörlerde T tipi kalsiyum kanallarının ekspresyonu ile ilişkili olabileceğini düşündüren kanıtlar vardır.
Epilepsi
T-tipi kalsiyum kanalını içeren başlıca hastalık absans epilepsisidir. Bu hastalığa T tipi kalsiyum kanalının kendi mutasyonları neden olur. Bir kişi bu hastalığa sahip olduğunda, normal aktiviteler sırasında bile uyku benzeri bir duruma girip çıkacaktır. Strasbourg'daki Genetik Yokluk Epilepsi Sıçanına ( GAERS ) ilişkin deneyler, sıçandaki yokluk epilepsisinin T-tipi kanal protein ekspresyonu ile bağlantılı olduğunu ileri sürdü. Aslında, GAERS talamusunun retiküler çekirdeğinden izole edilen nöronlar, %55 daha fazla T-tipi akımlar gösterdi ve bu akımlar, Tally ve arkadaşlarına göre Ca v 3.2 mRNA'daki bir artışa bağlandı . bu, T tipi protein ekspresyonunun GAERS'de düzenlendiğini düşündürür. GAERS üzerinde yapılan diğer deneyler, gerçekten de, T-tipi kalsiyum kanallarının ekspresyonunun, GAERS'de absans epilepsinin neden olduğu nöbetlerde anahtar bir rol oynadığını göstermiştir. Ayrıca, diğer kanıtlar, T-tipi kalsiyum kanalı ekspresyonunun sadece absans epilepsisinde değil, aynı zamanda diğer epilepsi formlarında da düzenlendiğini göstermektedir.
Ağrı
T-tipi kalsiyum kanallarının Cav3.2 izoformunun, akut ağrılı ve kronik ağrılı hayvan modellerinde ağrıya dahil olduğu bulunmuştur : nöropatik ağrı (PDN), inflamatuar ağrı ve visseral ağrı .
Parkinson hastalığı
Parkinson hastalığının hem insan formlarında hem de hayvan modellerinde merkezi motor sistemi boyunca artan nöronal patlama meydana gelir. T-tipi kalsiyum kanalları , talamusun motor alanlarındaki nöronların yanı sıra bazal gangliyon yapılarında da yüksek oranda eksprese edilir ve düşük eşikli spiking yoluyla normal ve patolojik patlamaya katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Talamustaki bazal ganglion alıcı nöronları, bazal ganglion çıkışı tarafından doğrudan inhibe edildikleri için özellikle ilginçtir. Bazal gangliyonların standart hız modeliyle uyumlu olarak, Parkinson hastalığında gözlenen bazal gangliyon çıkış yapılarında artan ateşleme, talamokortikal nöronlardaki engelleyici tonu abartacaktır. Bu, T-tipi kalsiyum kanallarını deaktive etmek için gerekli hiperpolarizasyonu sağlayabilir ve bu da geri tepme artışına neden olabilir . Normal davranışta, patlama muhtemelen sinaptik iletim olasılığını artırmada, dinlenme ve hareket arasındaki durum değişikliklerini başlatmada bir rol oynar ve hızlı kalsiyum akışının neden olduğu hücre içi kaskadlar nedeniyle sinirsel plastisiteyi işaret edebilir . Bu roller birbirini dışlamasa da, en çekici olanı, kalıcı patlamanın, potansiyel olarak Parkinson hastalığının akinetik semptomlarını açıklayan, değişime dirençli bir motor durumu desteklediği hipotezidir.
Bir ilaç hedefi olarak
Mibefradil gibi kalsiyum kanal blokerleri (CCB) , diğer kanalların yanı sıra L tipi kalsiyum kanallarını, diğer enzimleri de bloke edebilir. Sonuç olarak, tek başına T-tipi kalsiyum kanallarını hedefleyebilen oldukça seçici ilaçlar tasarlamak için araştırmalar halen yürütülmektedir.
Yengeç Burcu
Ayrıca, T-tipi kalsiyum kanalları, bu hücrelerin çoğalmasında, hayatta kalmasında ve hücre döngüsü ilerlemesinde rol oynadığından, antikanser tedavisi için potansiyel hedeflerdir. Yukarıda bahsedildiği gibi, T-tipi kalsiyum kanallarının tıkanması veya aşağı regülasyonu, tümörlerde sitostasise neden olur ; ancak T kanallarının bu tıkanması veya aşağı regülasyonu sitotoksik etkileri de indükleyebilir . Sonuç olarak, antikanser tedavisinde T-tipi kalsiyum kanallarını hedeflemenin yararları veya dezavantajlarının ne olduğu henüz net değildir. Öte yandan, bir T-tipi kanal antagonistinin tatbikini ve ardından sitotoksik terapiyi içeren bir kombine terapi, şu anda klinik deneme aşamasındadır.
Ağrılı Diyabetik Nöropati (PDN)
Ek olarak, PDN'yi tedavi etmek için kullanılan ilaçlar ciddi yan etkilerle ilişkilidir ve özellikle CaV3.2 izoformunu (PDN'de nöropatik ağrının gelişmesinden sorumlu) hedefleyen ilaçlar yan etkileri azaltabilir. Sonuç olarak, yeni ilaçları geliştirmeye veya tasarlamaya yönelik araştırmalar halen devam etmektedir.
Parkinson hastalığı
T-tipi kalsiyum kanalları, birincil etkileri merkezi dopaminerjik sistemle ilgili olmadığından, Parkinson hastalığı tedavisine alternatif bir yaklaşımı temsil eder . Örneğin, levodopa kaynaklı diskinezi gibi dopamin replasman tedavisinin yan etkilerini azaltmada büyük potansiyel sunarlar . T-tipi kalsiyum kanal blokerlerinin standart Parkinson hastalığı ilaçları ile birlikte uygulanması en çok Japonya'da popülerdir ve birkaç klinik çalışma önemli etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte, bu ilaçların çoğu deneyseldir ve spesifik olmayan bir şekilde çalışır, potansiyel olarak sodyum kanal kinetiğini ve dopamin sentezini etkiler. Merkezi motor nöronlarda ifade edilen CaV3.3 kanal alt tipini daha seçici bir şekilde hedef alan ve Parkinson hastalığının bir kemirgen ve primat modellerinde sağlam modülasyon gösteren yeni T tipi kalsiyum kanalı inhibitörleri yakın zamanda keşfedilmiştir.