PDGFRA - PDGFRA

PDGFRA , yani trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü A , ayrıca PDGFRa olarak da adlandırılır , yani trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü a veya CD140a, yani Farklılaşma Kümesi 140a , çok çeşitli hücre türlerinin yüzeyinde bulunan bir reseptördür . Bu reseptör , trombosit kaynaklı büyüme faktörlerinin (PDGF'ler) belirli izoformlarına bağlanır ve böylece hücresel büyüme ve farklılaşma gibi tepkileri ortaya çıkaran hücre sinyal yollarının uyarılmasında aktif hale gelir . Reseptör, embriyogenez sırasında belirli doku ve organların gelişimi ve bu doku ve organların, özellikle hematolojik dokuların yaşam boyunca korunması için kritik öneme sahiptir . PDGFRA'yı kodlayan gendeki mutasyonlar , yani PDGFRA geni, klinik olarak anlamlı bir dizi neoplazma ile ilişkilidir .

Genel yapı

Bu gen, hücre dışı bir ligand bağlama alanı, bir hücre içi tirozin kinaz alanı ve bir hücre içi tirozin kinaz alanından oluşan bir zar ötesi protein olan tipik bir reseptör tirozin kinazı kodlar. Olgun, glikosile edilmiş PDGFRa proteininin moleküler kütlesi yaklaşık 170 kDA'dır. trombosit türevli büyüme faktörü ailesinin üyeleri için hücre yüzeyi tirozin kinaz reseptörü.

aktivasyon modları

PDGFRa'nın aktivasyonu, reseptörün kinaz aktivitesinin de-represyonunu gerektirir. PDGFRa (PDGF) için ligand, bunu bir PDGFRa dimerinin montajı sırasında gerçekleştirir. Beş PDGF izoformundan dördü PDGFRa'yı (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB ve PDGF-C) aktive eder. Aktive edilmiş reseptör, kendisini ve diğer proteinleri fosforile eder ve böylece göç ve çoğalma gibi hücresel tepkileri tetikleyen hücre içi sinyal yollarına bağlanır.

PDGFRa'nın kinaz aktivitesinin baskısını kaldırmanın ve dolayısıyla onu aktive etmenin PDGF'den bağımsız modları da vardır. Örneğin, aşırı ekspresyon yoluyla veya hücre dışı alana yönelik antikorlarla PDGFRa'yı birbirine yakın olmaya zorlamak. Alternatif olarak, bir kinaz aktif konformasyonunu stabilize eden kinaz alanındaki mutasyonlar, konstitütif aktivasyon ile sonuçlanır. Son olarak, PDGFR ailesinin (PDGF olmayanlar) dışındaki büyüme faktörleri, dolaylı olarak PDGFRa'yı aktive eder. PDGF-olmayanlar, PDGFRa monomerlerinin kinaz aktivitesini baskılayan hücre içi olayları tetikleyen kendi reseptörlerine bağlanır. PDGF-olmayanların PDGFRa'yı dolaylı olarak aktive ettiği hücre içi olaylar, PDGFRa'yı fosforile eden Src ailesi kinazlarını aktive eden reaktif oksijen türlerinin yükselmesini içerir.

Aktivasyon modu, PDGFRa'nın aktif kaldığı süreyi belirler. PDGFRa'yı dimerize eden PDGF-aracılı mod, aktifleştirilmiş PDGFRa'nın içselleştirilmesini ve bozunmasını hızlandırır, öyle ki PDGF ile aktive olan PDGFRa'nın yarı ömrü yaklaşık 5 dakikadır. PDGFRa'nın kalıcı aktivasyonu (120 dakikadan uzun yarılanma ömrü), PDGFRa monomerleri aktive edildiğinde meydana gelir.

Fizyoloji/patolojideki rolü

Gelişim sırasında PDGFRA'nın önemi , işlevsel bir Pdgfra geninden yoksun farelerin çoğunluğunun , bazıları ölümcül olan çok sayıda embriyonik kusur geliştirdiği gözleminden açıkça görülmektedir; mutant fareler, mezanjiyal hücre eksikliği nedeniyle böbrek glomerüllerinde kusurlar sergilerler, ancak aynı zamanda, trombositopenik , bir kanama eğilimi ve kan kaybına bağlı olabilen şiddetli anemi ile karakterize edilen , tam olarak tanımlanamayan bir kan kusurundan muzdariptirler . Fareler doğumda veya doğumdan kısa bir süre önce ölürler. PDGF-A ve PDGF-C, geliştirme sırasında PDGFRa'nın önemli aktivatörleri gibi görünmektedir, çünkü bu PDGFRA aktive edici ligandların her ikisi için fonksiyonel genlerden yoksun fareler, yani Pdgfa / Pdgfc- çift ​​boş fareler, Pdgra null farelere benzer kusurlar gösterir . Yapısal olarak (yani sürekli olarak) aktive edilmiş bir PDGFRa mutant reseptörünü eksprese etmek için genetik olarak tasarlanmış fareler, sonunda deride ve çoklu iç organlarda fibroz geliştirir. Çalışmalar, PDGFRA'nın , örneğin kan hücreleri, bağ dokusu ve mezanjiyal hücreler gibi mezodermal dokuların gelişiminde ve işlevinde temel roller oynadığını göstermektedir.

Klinik önemi

PDGFRA mutasyonları

Miyeloid ve lenfoid hücreler

PDGFRA geninin diğer bazı genlerle kaynaşmasına neden olan somatik mutasyonlar , hematopoietik kök hücrelerde meydana gelir ve klonal hipereozinofili malignite sınıfında hematolojik bir maligniteye neden olur . Bu mutasyonlar , sürekli aktif PDGFRA türevli tirozin kinaza sahip olan kimerik proteinleri kodlayan kaynaşmış genler yaratır . Böylece hücre büyümesini ve proliferasyonunu sürekli olarak uyarırlar ve genellikle hipereozinofili ile ilişkili olan ve bu nedenle klonal eozinofilinin bir alt tipi olarak kabul edilen lösemiler , lenfomalar ve miyelodisplastik sendromların gelişimine yol açarlar . Bu mutasyonların en yaygınında, insan kromozomu 4 üzerindeki q12 pozisyonunda (4q12 olarak gösterilen) PDGFRA geni, yine 4q12 pozisyonunda bulunan FIP1L1 geni ile birleşir. Bu interstisyel (yani aynı kromozom üzerinde) füzyon bir FIP1L1 - PDGFRA füzyon geni oluştururken , genellikle CHIC2 veya LNX genini içeren araya giren genetik materyali kaybeder . Kaynaşık gen FIP1L1 PDGFRA proteini kodlayan nedenleri: a) Kronik eozinofili hangi gelişmeler , kronik eozinofilik lösemi ; b) çok az eozinofili ile ilişkili bir miyeloproliferatif neoplazm / miyeloblastik lösemi formu ; c) eozinofili ile bağlantılı T-lenfoblastik lösemi/lenfoma ; d) eozinofilili miyeloid sarkom (bakınız FIP1L1-PDGFRA füzyon genleri ); veya e) bu sunumların karışımları. Oluşan malignite tipindeki varyasyonlar muhtemelen mutasyonu taşıyan spesifik hematopoietik kök hücre tip(ler)ini yansıtır. PDGFRA gen aynı zamanda bir dönüştürme birkaç herhangi biri ile olabilir kromozom translokasyonları gibi, füzyon genler oluşturmak üzere FIP1L1 PDGFRA füzyon geni, sürekli olarak aktif PDGFRA-ilişkili tirozin kinaz sahip olan ve miyeloid ve / veya lenf tümörleri neden olan bir füzyon proteinini kodlar. Dahil Bu mutasyonlar, FIP1L1 PDGFRA kromozomal konumu ile birlikte mutasyon, PDGFRA' ın ortağı ve kaynaşmış geni tanımlamak için kullanılan gösterimde aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Gen yer gösterim gen yer gösterim Gen yer gösterim gen yer gösterim gen yer gösterim
FIP1L1 4q12 t(4;4)(q12;q12) KIF5B 10p11 t(4;11)(q12;p11) CDK5RAP2 9q33 t(5;9)(q12;q33) STRN 2p24 t(2;4)(q24-p12) ETV6 12p13.2 (4;12)(q2?3;p1?2)
FOXP1 3p14 t(3;4)(q14;p12 TNKS2 10q23 t(4;10)(q12;q23) BCR 22q11 t(4;22)(q12;q11) JAK2 9p34 t(4;9)(q12-p34

İnterstisyel PDGFRA-FIP1l1 füzyon geninden etkilenenlere benzer şekilde bu translokasyon mutasyonlarından herhangi birine sahip hastalar : a) kronik eozinofili, hipereozinofili, hipereozinofilik sendrom veya kronik eozinofilik lösemi bulguları ile başvururlar ; miyeloproliferatif neoplazm/miyeloblastik lösemi; bir T-lenfoblastik lösemi/lenfoma; veya miyeloid sarkom; b) sitogenetik olarak, genellikle Floresan in situ hibridizasyon kullanılarak kromozom 4'ün kısa kolundaki kesme noktalarını saptayan analizlerle teşhis edilir ; ve c) tedavi edildiğinde (birçok translokasyon son derece nadirdir ve ilaç duyarlılığı için tam olarak test edilmemiştir), FIP1L1-PDGFRA füzyon genlerinin neden olduğu hastalıkların tedavisi için tarif edildiği gibi imatinib tedavisine iyi yanıt verir veya iyi yanıt vermesi beklenir .

gastrointestinal sistem

PDGFRA'daki aktive edici mutasyonlar ayrıca gastrointestinal sistemin (GI yolu), yani Gastrointestinal stromal tümörlerin veya (GIST'ler) en yaygın mezenkimal neoplazmının %2-15'inin gelişiminde rol oynar. GIST tümörleri , GI yolunun bağ dokusundan türetilen sarkomlardır , oysa GI yolu tümörlerinin çoğu , yolun epitel hücrelerinden türetilen adenokarsinomlardır . GIST tümörleri, GI yolu boyunca ortaya çıkar, ancak çoğu (% 66) midede ortaya çıkar ve gelişirken, GI kanalının başka yerlerinde bulunan GIST tümörlerinden daha düşük malign potansiyele sahiptir. GIST tümörlerinde bulunan en yaygın PDGFRA mutasyonları, ekson 18'de meydana gelir ve PDGFRA'nın tirozin kinazını aktive edilmiş bir konformasyonda stabilize ettiği düşünülür. Bu ekzondaki tek bir mutasyon olan D842V, GIST tümörlerinin >%70'ini oluşturur. Bir sonraki en yaygın GIST tümör mutasyonu ekson 18'de meydana gelir, GIST tümörlerinin <% 1'ini oluşturur ve 842 ila 845 kodonlarının silinmesidir. Ekson 12, GIST'te en sık mutasyona uğramış ikinci PDGFRA ekzonudur ve ~%1'de bulunur GIST tümörleri. PDGFRA'nın ekson 14'ündeki mutasyonlar, GIST tümörlerinin <%1'inde bulunur. Bazı PDGFRA mutasyonunun neden olduğu GIST tümörleri, tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib'e , en yaygın mutasyon olan D842V'ye ve ayrıca bazı çok nadir mutasyonlar bu ilaca dirençlidir: hastalarda medyan genel sağkalımın sadece 12.8 ay olduğu bildirilmektedir. Diğer tip GIST mutasyonları olan imatinib ile tedavi edilen geniş hasta serilerinde 48-60 ay ile karşılaştırıldığında tümörleri D842V mutasyonu taşıyan hastalar. Sonuç olarak, özellikle yeni bir PDGFRA seçici kinaz inhibitörü olan crenolanib , D842V ile indüklenen ve diğer imatinib-dirençli GIST tümörlerinin tedavisi için araştırılmakta olduğundan , uygun tedaviyi seçmek için PDGFR ile indüklenen mutant GIST tümörlerinin tam yapısını tanımlamak çok önemlidir . D842V mutasyonu taşıyan GIST tümörleri olan hastalarda crenolanib'in etkinliğini test eden randomize bir çalışma henüz alınma aşamasındadır.

Olaratumab (LY3012207), insan PDGFRa'ya yüksek afinite ile bağlanmak ve PDGF-AA, PDGF-BB ve PDGF-CC ligandlarının reseptöre bağlanmasını bloke etmek üzere tasarlanmış bir insan IgG1 monoklonal antikorudur . GIST dahil olmak üzere yumuşak doku sarkomlarını tedavi etmek için kullanan çok sayıda çalışma devam etmektedir. GIST ile ilgili çalışmalar, ameliyat edilemeyen, metastatik ve/veya tekrarlayan hastalığa odaklanmıştır ve olagatumab'ı Doksorubisin'e karşı doksorubisin ile birlikte test etmiştir . ABD FDA , Faz II çalışmasının (NCT01185964) sonuçlarına dayanarak Hızlandırılmış Onay Programı kapsamında yumuşak doku sarkomlarının olaratumab-dkoksorbisin tedavisinin kullanımı için onay verdi. Ayrıca, Avrupa İlaç Ajansı , EMA'nın Hızlandırılmış Değerlendirme Programı kapsamında yapılan bir incelemenin ardından Kasım 2016'da bu endikasyonda olaratumab için şartlı onay verdi.

Gergin sistem

Kazanç fonksiyon- proteini H3K27M mutasyonlar histon H3 inaktivasyonuna kurşun baskıcı Polycomb kompleks, 2 (PRC2) metiltransferaz ve küresel hipo sonuç metilasyon arasında H3K27me3 ve transkripsiyon yeniden tutulmasma potansiyeli onkogenler . Bu mutasyonların yaklaşık %40'ı , pons pediatrik yaygın Glioma vakalarında PDGFRA genindeki fonksiyon kazanımı veya amplifikasyon mutasyonları ile ilişkilidir . İlk histon H3 mutasyonlarının tek başına yetersiz olduğu, bunun yerine bu tip beyin tümörünü geliştirmek için PDGFRA- aktive edici mutasyonlar veya PDGFRA amplifikasyonları gibi işbirliği yapan ikincil mutasyonlar gerektirdiği görülmektedir . Randomize olmayan küçük bir deneme çalışmasında, biyopsi dokusunda imatinib ile inhibe edilebilir tirozin kinazların bulunması temelinde seçilen glioblastoma hastalarında imatinib tedavisi, seçilmemiş tekrarlayan glioblastomalı hastaların benzer tedavisine kıyasla marjinal hastalık iyileşmesine neden olmuştur. Bu, aşırı PDGFRA ile ilişkili veya diğer tirozin kinaz ile ilişkili aşırı aktiviteye sahip hasta alt popülasyonlarının imatinib tedavisinden fayda görebileceğini düşündürmektedir. İmatinib kullanılarak birkaç faz I ve Faz II klinik glioma/glioblastoma çalışması yürütülmüştür, ancak belirleyici bir takip faz III çalışması bildirilmemiştir.

Etkileşimler

PDGFRA'nın aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Notlar

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .