0-6-metilguanin-DNA metiltransferaz - O-6-methylguanine-DNA methyltransferase
O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase (aynı zamanda AGT , MGMT veya AGAT ) a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını O 6 -methylguanine DNA metiltransferaz ( YÖNETİMİ ) geni . O 6 -methylguanine DNA metiltransferaz genom stabilitesi için çok önemlidir. Bu tamir işlemi, doğal olarak oluşan bir DNA mutajenik lezyon O 6 -methylguanine geri guanin uyumsuzluğu ve hatalar sırasında ve önler DNA replikasyonu ve transkripsiyonu . Buna göre, MGMT kaybı, alkilleyici ajanlara maruz kaldıktan sonra farelerde kanserojen riski arttırır. İki bakteriyel isozimleri olan Ada ve OGT .
İşlev ve mekanizma
| ' O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase' | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| AB numarası | 2.1.1.63 | ||||||||
| CAS Numarası. | 77271-19-3 | ||||||||
| veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
| fıçı | Fıçı girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
| PRİAM | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDB toplamı | ||||||||
| |||||||||
Her ne kadar alkile mutajenler tercihen N7 pozisyonunda guanin baz, değiştirme O 6 -alkil-guanin önemli bir kanserojen lezyondur DNA . Bu DNA baz onarımı proteini ile çıkarılır O 6 , bir ile -alkylguanine DNA alkyltransferase S , N 2 mekanizması . Bu protein, bir doğru değil enzim bir lezyondan alkil grubunu kaldırır çünkü stoikiometrik reaksiyon ve alkile sonra aktif enzim (a olarak anılacaktır yeniden kullanılabilir hale intihar enzim ). Proteindeki metil alıcı kalıntısı bir sisteindir .
- Demetilasyonu , 6-O-methylguanosine için Guanozinin
Klinik önemi
Şiddetli bir beyin tümörü türü olan glioblastoma hastalarında , kanser ilacı temozolomid , genin promotörünün metilasyonu olanlarda daha etkilidir . Genel olarak, MGMT metilasyonu, klinik tahmin modellerinde uzun süreli hasta sağkalımı ile ilişkilidir. Klinik ortamda MGMT promotör metilasyon durumunun test edilmesi için, metilasyona özgü polimeraz zincir reaksiyonu (MS-PCR) veya piro dizileme gibi DNA bazlı yöntemler, immünohistokimyasal veya RNA bazlı analizlere göre tercih edilir.
MGMT'nin gen terapisi etkinliğini artıran yararlı bir araç olduğu da gösterilmiştir. İlgi ve bir transgenin oluşan iki bileşenli bir vektör kullanarak MGMT , in vivo olarak ilaç seçimi başarılı bir şekilde transdüksiyona uğramış hücreler seçmek için kullanılabilir.
Ortamda mutajenler, sigara dumanı, gıda, aynı zamanda endojen metabolik ürünleri reaktif elektrofilik türlerin üretilmesi alkilat veya spesifik olarak metilat üreten DNA , 6-O-metilguanin (M6G).
1985'te Yarosh, m6G'yi DNA'daki en mutajenik ve kanserojen olan alkile baz olarak belirleyen ilk çalışmaları özetledi. 1994 yılında Rasouli-Nia ve ark. DNA'daki her sekiz onarılmamış m6G için yaklaşık bir mutasyonun indüklendiğini gösterdi . Mutasyonlar, bir doğal seleksiyon süreci ile kansere ilerlemeye neden olabilir.
Kanserde ifade
| kanser türü | Kanserde eksiklik sıklığı | Bitişik alan kusurunda eksiklik sıklığı |
|---|---|---|
| servikal | %61 | %39 |
| kolorektal | %40-90 | %11-34 |
| Mikro uydu kararsızlığı ile kolorektal | %70 | %60 |
| özofagus adenokarsinomu | %71-79 | %89 |
| Özofagus skuamöz hücreli karsinom | %38-96 | %65 |
| Promoter metilasyonuna bağlı glioblastoma | %44-59 | |
| Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu | %54 | |
| Hepatoselüler karsinom (hepatit C virüsü ile ilişkili) | %68 | %65 |
| gırtlak | %54-%61 | %38 |
| Karın | %32-88 | %17-78 |
| Tiroid | %87 |
epigenetik baskı
DNA onarım eksikliği olan sporadik kanserlerin çok azında DNA onarım geninde mutasyon vardır. Bununla birlikte, DNA onarım eksikliği olan sporadik kanserlerin çoğunda, DNA onarım gen ekspresyonunu azaltan veya susturan bir veya daha fazla epigenetik değişiklik vardır. Örneğin, 113 ardışık kolorektal kanserlerin bir çalışmada, sadece dört bir vardı yanlış anlamlı bir mutasyon , DNA tamir geni içinde MGMT çoğunluğu nedeniyle metilasyonu MGMT ifade azaltmıştı ise, YÖNETİMİ promotör bölgesi (bir epigenetik değiştirme).
MGMT epigenetik olarak çeşitli şekillerde bastırılabilir. MGMT ekspresyonu kanserlerde baskılandığında, bu genellikle promotör bölgesinin metilasyonundan kaynaklanır. Bununla birlikte ekspresyon, histon 3'ün lizin 9'unun di-metilasyonu veya miR-181d, miR-767-3p ve miR-603 dahil olmak üzere bir dizi mikroRNA'nın aşırı ekspresyonu ile de bastırılabilir.
Alan kusurlarında eksiklik
Bir alan kusur kanser gelişimine doğru önceden hazırlamak için epigenetik değişiklikler ve / veya mutasyonlar tarafından öngörülmekte olan bir alan veya epitel "alanı" dır. Aynı alan içinde kolon kanseri ve dört küçük polip bulunan bir kolon segmentinin gösterilen fotoğraf ve diyagramında bir alan kusuru gösterilmektedir. Rubin'in belirttiği gibi, "Kanser araştırmalarındaki çalışmaların büyük çoğunluğu, in vivo olarak iyi tanımlanmış tümörler üzerinde veya in vitro ayrı neoplastik odaklar üzerinde yapılmıştır . Yine de, mutatörde bulunan somatik mutasyonların %80'inden fazlasının bulunduğuna dair kanıtlar vardır . fenotip insan kolorektal tümörleri, terminal klonal genişlemenin başlangıcından önce ortaya çıkar." Benzer şekilde, Vogelstein ve ark. tümörlerde tanımlanan somatik mutasyonların yarısından fazlasının, görünüşte normal hücrelerin büyümesi sırasında pre-neoplastik fazda (bir alan kusurunda) meydana geldiğine dikkat edin.
Yukarıdaki Tabloda, kanserlerin çoğunu çevreleyen alan kusurlarında (histolojik olarak normal dokular) MGMT eksiklikleri kaydedilmiştir. MGMT epigenetik olarak azaltılır veya susturulursa, muhtemelen bir kök hücreye seçici bir avantaj sağlamayacaktır. Bununla birlikte, MGMT'nin azaltılmış veya eksik ifadesi, artan mutasyon oranlarına neden olacaktır ve mutasyona uğramış genlerin bir veya daha fazlası, hücreye seçici bir avantaj sağlayabilir. Ekspresyondan yoksun MGMT geni daha sonra, mutasyona uğramış kök hücre genişletilmiş bir klon oluşturduğunda, seçici olarak nötr veya sadece hafif zararlı bir yolcu (otostopçu) geni olarak taşınabilir. Bir epigenetik bastırılmış olan bir klonun devam eden varlığı MGMT bir tümör üretmek olabilir bazıları başka mutasyonlar, oluşturmak için devam eder.
Eksojen hasarlı eksiklik
MGMT eksikliği tek başına kansere ilerlemeye neden olmak için yeterli olmayabilir. Bir homozigot mutasyon olan fareler MGMT stres olmadan yetiştirilen yabani tipteki farelere göre daha fazla kanser geliştirmek vermedi. Bununla birlikte, farelerin azoksimetan ve dekstran sülfat ile stresli tedavisi, MGMT mutant fare başına dörtten fazla kolonik tümöre, ancak vahşi tip fare başına bir tümörden daha azına neden oldu.
Diğer DNA onarım genleriyle koordineli olarak baskılama
Bir kanserde, birden fazla DNA onarım geninin sıklıkla aynı anda baskılandığı bulunur. MGMT'yi içeren bir örnekte, Jiang ve ark. astrositom olmayan bireylerden alınan normal beyin dokularına kıyasla 40 astrositomda 27 DNA onarım geninin mRNA ekspresyonunu değerlendirdikleri bir çalışma yürüttüler. Değerlendirilmiştir 27 DNA tamir genler arasında, 13, DNA tamir genleri, YÖNETİMİ, NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1, ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , Rad50 , XRCC4 ve XRCC5 tüm önemli II (üç sınıfının aşağı-regüle edildi , III ve IV) astrositomlar. Bu 13 genin düşük dereceli ve yüksek dereceli astrositomlarda baskılanması, astrositomun erken ve sonraki aşamalarında önemli olabileceklerini düşündürdü. Başka bir örnekte, Kitajima ve ark. MGMT ve MLH1 ekspresyonu için immünoreaktivitenin , 135 mide kanseri örneğinde yakından korele olduğunu ve MGMT ve hMLH1 kaybının, tümör ilerlemesi sırasında eşzamanlı olarak hızlandığı ortaya çıktı.
Çoklu DNA onarım genlerinin eksik ekspresyonu genellikle kanserlerde bulunur ve genellikle kanserlerde bulunan binlerce mutasyona katkıda bulunabilir (bakınız kanserlerdeki mutasyon sıklığı ).
Etkileşimler
O 6 -methylguanine DNA metiltransferaz gösterilmiştir etkileşim ile östrojen reseptör alfa .
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Margison GP, Povey AC, Kaina B, Santibáñez Koref MF (2003). "O6-alkilguanin-DNA alkiltransferazın değişkenliği ve düzenlenmesi" . Karsinojenez . 24 (4): 625–35. doi : 10.1093/carcin/bgg005 . PMID 12727789 .