Metastaz baskılayıcı - Metastasis suppressor

Bir metastaz baskılayıcı , kanserli bir organizmanın vücudunda metastazların (ikincil tümörler ) yayılmasını yavaşlatmak veya önlemek için hareket eden bir proteindir . Metastaz en ölümcül kanser süreçlerinden biridir. Bu süreç, insan kanser ölümlerinin yaklaşık yüzde doksanından sorumludur. Metastazları yavaşlatan veya önleyen proteinler, tümör büyümesini baskılayanlardan farklıdır . İnsanlarda ve diğer hayvanlarda bu tür yaklaşık bir düzine proteinin genleri bilinmektedir.

Arka plan

Kanser tedavisi genellikle birincil tümörün büyümesini yok etmeyi ve/veya durdurmayı amaçlar. Ameliyat, radyasyon ve kemoterapi yöntemlerinde önemli gelişmeler olmuştur , ancak bunu her zaman hasta sağkalımındaki gelişmeler takip etmemiştir. Primer kansere odaklanan tedaviler tipik olarak metastazı ele almaz .

Metastaz baskılayıcılar, tümör baskılayıcılardan farklı mekanizmalarla hareket eder ve primer tümörleri etkilemez. Bununla birlikte, tümör baskılayıcılar metastazı da engeller, çünkü metastaz tümörijeniteye bağlıdır.

Metastaz baskılayıcılar ilk olarak , kromozomları sağlam alıcı hücrelere sokan mikro hücre aracılı kromozom transferi (MMCT) kullanılarak tanımlandı . 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 ve 17 numaralı kromozomlar metastaz baskılayıcı genleri barındırır.

MikroRNA'lar (miRNA'lar), hedef haberci RNA'ların 3' çevrilmemiş bölgelerini bağlayarak, çevirilerinin baskılanmasına veya bozulmalarının hızlanmasına yol açan bir gen düzenleyici sınıfıdır. MDA-MB-231 hücresinde ve onun metastatik varyantında, altı miRNA metastatik hücrelerde daha düşük ekspresyon sergilemiştir. Bunlar arasında miR-335 ve miR-126, primer tümör büyümesini etkilemeden metastazı baskılar. miR-335 , metastaz bastırmaya katkıda bulunan SOX4 , MERTK , PTPRN2 ve TNC dahil olmak üzere birden fazla yolu hedefler . miR-335 ekspresyonu, klinik meme kanserinde metastazsız sağkalım ile ilişkilidir.

Klinik uygulamalar

Metastaz baskılayıcılar potansiyel olarak prognostik belirteçler, terapötik hedefler ve tedavi yanıtı için öngörücüler olarak hizmet edebilir.

prognoz

Yüksek NM23 ekspresyonu, meme kanseri de dahil olmak üzere birçok tümör tipinde iyi prognoz ile ilişkilidir. KAI1 , PEBP1 ve RECK ekspresyonu, kolorektal kanser dahil olmak üzere birçok tümör tipinde iyileştirilmiş sağkalım ile ilişkilidir. CTGF'nin yüksek ekspresyonu kolorektal kanser, küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu ve safra kesesi kanserinde iyileştirilmiş sağkalım ile ilişkilidir, ancak korelasyon özofagus kanseri ve gliomada tersine çevrilir.

Hedefler

NM23-pozitif yumurtalık kanseri olan hastalar, NM23-negatif tümörleri ve özofagus skuamöz hücreli karsinoması olan hastalara göre sisplatine daha iyi yanıt verir . NM23 ekspresyonu, cerrahiyi takiben sisplatin tedavisinden sonra artan sağkalım ile ilişkilidir.

Tümör baskılayıcılardan farklı olarak, çoğu metastaz baskılayıcı, mutasyona uğramak yerine klinik tümör örneklerinde aşağı regüle edilir. Bu metastaz baskılayıcıların aktivasyonu, potansiyel olarak metastazı bloke edebilir ve sağkalımı iyileştirebilir. NM23'ün promotör bölgesi, NM23 ekspresyonunu yükseltebilen glukokortikoid yanıt elemanları içerir . İnsan meme kanseri hücrelerinin deksametazon medroksiprogesteron asetat (MPA) ile tedavi edilmesi, NM23 ekspresyonunu arttırır.

genler

BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 ve çeşitli TIMP'ler dahil olmak üzere insanlarda ve diğer hayvanlarda yaklaşık bir düzine metastazı baskılayan protein için genler bilinmektedir . Çoğu, sinyal iletiminin özelliklerini değiştirerek hareket eder.

  • NM23 , melanom , meme ve kolon kanserlerinde aktif olan bir baskılayıcıdır ve görünüşe göre hücre bölünmesini destekleyen bir kinaz enziminin işleyişini engeller. NM23'ün sekiz aile üyesi vardır. NM23-H1 ve NM23-H2, çoklu tümör tiplerinde metastazı baskılar. NM23 ekspresyonu, meme, yumurtalık, melanom, mide, hepatoselüler ve küçük hücreli olmayan karsinomda hayatta kalma için potansiyel bir prognostik belirteç olarak hizmet edebilir. Metastaz baskılayıcı işlevlerine katkıda bulunan MAPK ve hücre iskeletini organize eden hücresel yolları etkiler.
  • MKK4 , prostat ve yumurtalık kanserlerinde aktif olan bir baskılayıcıdır. Görünüşe göre, apoptozu kolaylaştırarak veya kanser hücreleri gibi anormal hücrelerin ölümünü kolaylaştırarak işlev görür.
  • KAI1 prostat ve meme kanserlerinde bulunur. İntegrin adı verilen proteinlerle kompleksler oluşturur . İntegrinler hücreleri birbirine bağlar. Kompleks oluşumu, kanser hücrelerinin ayrılmasını ve göçünü engelleyebilir.
  • BRMS1 , hücrelerin boşluk bağlantılarının aktivitesini destekler . BRMS1, yumurtalık, mesane, melanom ve küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu dahil olmak üzere çoklu tümör tiplerinde metastazı baskılar. Klinik olarak BRMS1 ekspresyonu, meme kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer karsinomunda sağkalım ile ilişkilidir.
  • SDPR , potansiyel olarak hücreleri apoptoza hazırlayarak meme kanserinde bir metastaz baskılayıcı olarak işlev görür. Kanser hücreleri, promotör DNA metilasyonu yoluyla geni bastırır, dolayısıyla kanser ilerlemesindeki epigenetik değişikliklerin önemini örneklendirir.
  • KISS1 melanom ve meme kanserlerinde bulunur. Bir protein reseptörünü sentezleyerek hareket eder.
  • RHoGD12 mesane kanserinde aktiftir ve kanser hücresi göçüne yardımcı olan proteinleri inhibe eder. RhoGDI2 , mesane kanserinde daha yüksek klinik evre ile ilişkili bir vazokonstriktör olan endotelin 1'i (ET1) baskılar .
  • CRSP3 ve VDUP1'in her ikisi de melanomda aktiftir. CRSP3, kanser büyümesinde rol oynayan genlerin ortak aktivatörüdür, VDUP1 ise hücre proliferasyonunda yer alan bir proteini inhibe eder.
  • Yüksek derecede metastatik 4T1 hücrelerinde Krüppel benzeri faktör 17'nin ( KLF17 ) ektopik ekspresyonu, bir fare modelinde birincil tümör büyümesini etkilemeden metastatik potansiyellerini bastırır. KLF17 baskılaması, metastaza yol açan tümör hücresi epitelyal-mezenkimal geçişini (EMT) destekler. Transkripsiyon faktörü Id1 , KLF17'nin doğrudan hedefidir ve metastatik işlevlerine aracılık eder. KLF17 ekspresyonu, meme kanseri metastazında önemli ölçüde aşağı regüle edilir ve Id1 ekspresyonu yukarı regüle edilir.
  • GAS1 melanomda bulunur. Zayıf metastatik B16-F0 fare melanom hücrelerinde, GAS1 yıkımı, birincil tümör büyümesini etkilemeden metastazı teşvik etti. GAS1, ikincil organlarda yayılmış kanser hücrelerinde apoptozu teşvik ederek metastazı baskılar. İfadesi, metastatik klinik örneklerde aşağı regüle edilir.
  • Karaciğer metastazı olan kolorektal kanser hastalarının primer tümör örnekleri 7p, 8q, 13q ve 20q kromozomlarında artış ve 1p, 8p, 9p, 14q, 17p ve 22q kromozomlarında kayıp gösterdi. Kromozomal kayıp bölgelerinde bulunan genler arasında MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASDTOP3A , PEMT ve bulunur . Bu genler potansiyel olarak metastaz baskılayıcı olarak hizmet edebilir.
  • Bazal benzeri bir primer meme kanserinde, SNED1 ve FLNC'deki mutasyonlar metastazı etkiledi.

Darbe

Metastaz baskılayıcı genler, metastaz baskılayıcı genlerin ilaca bağlı yeniden aktivasyonunu ve bunların sinyal yollarını içerebilen spesifik terapötik stratejilere rehberlik etmek için mekanik içgörü sunabilir. Yaygın kanser hücrelerinde metastaz baskılayıcı gen ürün durumunun klinik değerlendirmesi, klinik olarak lokalize hastalığı olan hastalarda prognoz doğruluğunu iyileştirebilir. Bu proteinler, tümör büyümesini baskılayanlardan farklıdır .

Referanslar

daha fazla okuma

  • Kauffman, Eric C.; Robinson, Victoria L.; Stadler, Walter M.; Sokoloff, Mitchell H.; Rinker-Schaeffer, Carrie W. (2003). "Metastaz Bastırma: İkincil Bölgede Kanser Hücresi Büyümesini Düzenlemek İçin Metastaz Bastırıcı Genlerin Gelişen Rolü". Üroloji Dergisi . 169 (3): 1122–33. doi : 10.1097/01.ju.0000051580.89109.4b . PMID  12576866 .
  • Pecorino, Lauren. Kanserin Moleküler Biyolojisi. 2. baskı. New York: Oxford YUKARI, 2005. Baskı.
  • " Kanser Serisini Anlamak: Kanser ". Ulusal Kanser Enstitüsü . ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri. Ağ. 21 Kasım 2009.
  • " Kanseri anlamak ", kanser.gov.
  • "Metastaz" , wordnetweb.princeton.edu, WordNet Search 3.0. Ağ. 19 Kasım 2009.

Dış bağlantılar