Kröhnke piridin sentezi - Kröhnke pyridine synthesis

Kröhnke piridin sentezi
Adını Fritz Kröhnke
Reaksiyon tipi Halka oluşturucu reaksiyon
Tanımlayıcılar
RSC ontoloji İD RXNO: 0000420

Kröhnke piridin sentezi reaksiyon olan , organik sentez α-piridinyum metil keton tuzları ve a, büyük oranda işlevsel hale oluşturmak için kullanılan β-doymamış karbonil bileşikleri arasındaki piridinler . Piridinler doğal ve sentetik ürünlerde yaygın olarak gerçekleşmediğinden, onların sentezi için yolları geniş bir ilgi vardır. Yöntem Fritz Kröhnke almıştır.

Reaksiyon gelişimi

keşif

En eserinde Giessen Üniversitesi , Kröhnke α-piridinyum metil yoğunlaşma görülen keton tuzları 1 ile a, β-doymamış karbonil bileşikleri, 2 bir ile Michael reaksiyonu ile tedavi edildiğinde , amonyum asetat , 2,4,6-üç-ikameli elde piridinler yüksek olarak yumuşak reaksiyon koşulları altında verimleri. Önerilen ara ürün, 1, 5-dikarbonil bileşiği, 3 , izole edilmemiştir. Keşfinden beri Kröhnke sentezi gibi ilgili reaksiyonlar üzerinde bir çok avantaj ortaya koyan, di-, tri- ve tetrapyridine türevlerinin elde edilmesi için geniş bir uygulanabilirliğe gördü Hantzsch piridin sentezi .

Şekil 1

mekanizma

Kröhnke piridin sentezi mekanizması ile başlar enolization α-piridinyum metil keton 4 a 1,4-akabinde, β-doymamış keton 5 oluşturmak üzere Michael eklentisi 6 hemen 1,5-dikarbonil için tautomerizes, 7 . Amonyak ilavesi 7 ile dehidrasyonu ile, ardından , 8 oluşturur imin ara maddesi 9 ., Ara imin daha sonra deprotone edilir enaminin 10 ve karbonil ile siklize ara madde oluşturmak için 11 . Piridinyum katyon sonra hidroksi-dienamine oluşturmak için elimine edilir 12 . Aromatize 12 bir sonraki su kaybı ile arzu edilen piridin üretir heterosikl 13 .

şekil 2

Reaktif sentezi ve reaksiyon koşulları

Kröhnke sentez için başlangıç malzemeleri yöntemin rahatlık ve geniş kapsamı için kredi genellikle hazırlamak için önemsiz. Α-piridinyum metil keton tuzlarının hazırlanması kolay piridin ile ilgili α-bromo metil keton işlenerek elde edilebilir. Α, β-doymamış ketonları, ticari olarak genellikle elde edilebilir ya da bilinen bir dizi yöntem kullanılarak hazırlanabilir. Buna ek olarak, Mannich bazları aynı zamanda şu şekilde kullanılabilir Michael akseptörü daha Kröhnke düzeni içine dahil edilebilir başlangıç malzemeleri kapsamı çeşitlendirilmesi şeması için.

Kröhnke sentezi için reaksiyon koşulları genel olarak kolay ve reaksiyonları, genel olarak 140 ° C'yi aşmayan, reaksiyon sıcaklıkları, yüksek verimlerde devam edin. Kröhnke sentezi genel olarak ya gerçekleştirilir buzlu asetik asit ya da metanol, ancak aynı zamanda çözücü içermeyen koşullar altında daha yakın sulu koşullar altında yapılır ve edilebilir.

1,3-dikarbonil bileşikleri, aynı zamanda α-piridinyum metil keton tuzları yerine uygun bir başlangıç maddesi olarak gösterilmiştir. Örneğin, 1,3-diketon tedavisi 14 amonyum asetat, asetik asit, karşılık gelen enon ve bir Lewis asidi verim şeklinde 3-acyltriarylpyridines ardından etanol içinde baz ile 15 . Bunlar, bir, çünkü bu asil piridin çekici ara maddeler olan elektrofilik ek işlevsellik molekül içine dahil edilecek sağlar kolu. Bu kompleks poliaril sistemleri, işlevselleştirilmiş piridin grubu ihtiva eden ilaç hedefleri kütüphanesi olarak sentez için çekici yöntemin basit yapıya olanak sağlamaktadır.

Figür 3

diğer yöntemlere göre avantajları

Piridinler yapmak için Kröhnke sentez, diğer yöntemlere göre öz bir dizi avantaj sahiptir. Hantzsch sentezi farklı olarak, Kröhnke yöntemi gerektirmeyen oksidasyon α-piridinyum metil keton zaten doğru oksidasyon durumuna sahip bu istenen ürünün üretilmesi için.

Kröhnke sentezin diğer bir avantajı, yüksek atom ekonomi . Örneğin, Chichibabin sentezi doymamış başlangıç malzemesinin 2 eşdeğer gerektirir. Buna ek olarak, Kröhnke sentez yan ürünleri kolayca çalışma ve arıtma protokolleri için suya ve piridin, olup. Piridin sentezi için karşılaştırılabilir yöntemlerden farklı olarak, Kröhkne sonuçta sentetik yolların kısaltma sağlayan bir yüksek verimli bir kap sentezini olmaktan yararları sentez ve daha fazla birleştirici kütüphane kataloglama kolaylaştırır.

Kapsam ve sınırlamalar

Kröhnke piridin sentezi geniş kapsamı piridil dahil olmak üzere, poli aril sistemlerinin sentezi için özellikle yararlı hale gelmiştir tienil ve furanil da kısımları. Yöntem, α-piridinyum metil keton parçası ve α, β-doymamış karbonil bileşikleri hem aril substitiuents geniş bir dizi tolerans ve böylece poli-aril sistemleri geniş bir katalog oluşturmak için de kullanılabilir. Buna ek olarak, gelen aril ikame üzerindeki elektron çekici gruplar ve elektron verici gruplar hem iyi tolere edilir. Alkil ve vinil ikame edicileri kullanabilir Kröhnke sentezi hem de iyi bir verimle için yönetilir verilmesi. Nedeniyle geniş kapsamı, Kröhnke yöntemi sentezi için yaygın uygulanabilirliği gördü bipyridines ( 16 ), terpyridines ( 17 ), quaterpyridines ( 18 ) ve hatta (septipyridines kadar 19 , aşağıda gösterildiği gibi).

Şekil 4

Varyasyonlar ve kombinatoryal çalışmalar

Kröhnke yöntemi yoluyla ilerleyen triarylpyridines bir çözücü içermeyen sentezi yer alır homo-bağlama iki diaril ikameli α, β-doymamış karbonil bileşikleri. Bu strateji, birçok yararlı ilaç iskelelerinin önemli fragmanlarıdır pyridnyl aril sistemlerinin hazırlanması için basit yöntemler sunar.

Şekil 7,

1992'de, Robinson ve arkadaşları enamino kullanılarak benzer bir piridin sentezi geliştirilmiş nitriller bir α-piridinyum metil keton yerine üç karbon parçalarının biri. Bu iyileştirme sisteminin reaktivitesi artırır ve bir α-piridinyum metil keton kullanımı elde edilen piridin 3- veya 5- konum ikame edilmemiş gerektirir, oysa tamamen ikame edilmiş piridinlerin oluşumunu sağlar. Enamino nitrilin Kröhnke yoğunlaşma 20 enon ile 21 kaynaşık piridin vermiştir 22 .

Şekil 5,

Bu Kröhnke tipi bir reaksiyon mekanizması muhtemelen vinilog yoluyla ilerleyen bir siyanamid 23 ortadan kaldırılması maruz hidrosiyanik asit enamin oluşturmak için, deprotonasyon 24 ve siklizasyonu ara ürün oluşturmak üzere 25 istenen piridin ürünü oluşturmak üzere daha sonra susuz olan.

Şekil 6,

': 6' - terpyridines, 2 '', sulu ortam içinde bir temiz tek kap Kröhnke yöntemi 4'-aril-2,2 oluşturur. Aril reaksiyonu, aldehit 26 2-asetil-piridin (iki eşdeğeri ile 27 ) formunun terpyridines vermiştir 28 .

Şekil 8,

Orijinal yöntemi değişikliklere ek olarak, birleştirici Kröhnke sentezi kullanılarak çalışmalar ve bir dizi varyasyon yüksek fonksiyonel piridinlerin büyük kütüphanelerin sentezlenmesinde kullanılmıştır. Janda ve arkadaşları, bir 220 bileşiği kütüphanesini oluşturmak için genel Kröhnke reaksiyon şeması kullanılabilir. Çeşitli metil ketonlar 29 ve aldehitler 30 ile birleştirildi aldol kondansasyonu formunun enonların vermek üzere 31 . Bu bileşikler, daha sonra keton çeşitli α-piridinyum metil ile reaksiyona sokuldu 32 arzu edilen üç-ikameli piridini vermek üzere 33 .

Şekil 9,

2009 yılında, Tu ve arkadaşları, 3-cyanoterpyridines geliştirmek için bir 3 parçası, tek kaplı bir kombinasyon strateji geliştirmiştir 34 ve 1-amino-2-acylterpyridines 35 . Kröhnke Reaksiyonun bu kombinasyon varyasyonlar arylpyridine iskeleleri poli için etkin bir sentetik strateji sağlar. Bu metodoloji de için avantajlı olacaktır biyolojik tahliller ve eleme deneyleri.

Şekil 10,

ligandlar ve biyolojik olarak aktif moleküllere Sentetik uygulamalar

Kröhnke yöntem de örneğin polypyridyl kompleksleri daha ilginç metal bağlayıcı ligandların bir sayı üretmek için kullanılmıştır bipiridin ligandları olarak yaygın olarak kullanılmaktadır (bipy). Kröhnke sentez tetrahidrokinolin-tabanlı, N, S-tipi ligandlar ailesi hazırlanması için kullanılmıştır. 2-thiophenylacetophenone ( 36 ) acylmethylpyridinium iyodür oluşturmak için kantitatif verimle iyot gaz ve piridin ile reaksiyona sokuldu 37 . (+) - 2 - türetilen bir kiral siklik α, β-doymamış keton ile reaksiyonu karen, istenen N, S-tipi ligand vermiştir 38 .

Şekil 11,

Yeni kiral P, N-ligandları Kröhnke yöntemi kullanılarak hazırlanmıştır. α-piridinyum asil keton tuzu 39 piridin türevi üretmek için pinokarvon 40 ile siklize edilmiş 41 . 41 benzilik konumu metile edilmiş ve ile takip eden SNAr reaksiyonu , potasyum difenilfosfür ligand oluşturmak üzere 42 .

Şekil 12,

Kröhnke Reaksiyon ayrıca kombinasyon çalışmalarda kataloğa olanlara ilave olarak, biyolojik olarak aktif bileşiklerin bir dizi sentezine uygulanabilirliğini gördü. 2 '', '': 4 '' ', 4' '' ': 4', 4 '' 2 'Kelly ve arkadaşları siklo-2,2 için bir yol geliştirildi': 2 '' '', 2 '' '' '': 4 '' '' ', anahtar olarak Kröhnke reaksiyon kullanılarak 4-sexipyridine makrosiklizasyon aşama. Karmaşık Polypyridine 43 ile muamele edildi , N-Bromosükinimid ıslak içinde tetrahidrofuran acylmethylpyridinium tuzunun elde edilmesi için piridin, ardından 44 standart koşullar altında makrosiklizasyon istenen ürünü elde etmek için tabi sonra olabilir 45 . Bu sentezde Kröhnke usul, gibi diğer siklizasyon teknikleri yetmezliği için çok önemli olduğu Glaser bağlama veya Ullmann bağlanması .

Şekil 13,

Kröhnke piridin sentezin diğer bir kullanımı, potansiyel olarak incelenmiştir 2,4,6-tri piridinlerin bir dizi bir nesil topoizomeraz 1 inhibitörü. 2-asetiltiyofen ( 46 ) ile muamele edildi , iyot ve α-piridinyum asil keton oluşturmak üzere piridin 47 . Michael akseptörü ile reaksiyon 48 , standart koşullar altında, piridin işlevselleştirilmiş verim ile elde edildi 49 % 60 genel verimle hazırlandı.

Şekil 14,

Son olarak, Kröhnke piridin sentezi fonksiyonel piridinler ve poli aril sistemleri geniş bir genişlik sentezi için basit ve kolay bir yaklaşım sunmaktadır. Kröhnke metodoloji ilginç ligandlar ve biyolojik-ilgili moleküllerin doğru bir dizi strateji uygulanmıştır. Buna ek olarak, Kröhnke reaksiyonu ve varyasyonları tek kapta, yüksek atomu ekonomisine organik solvent içermeyen varyasyonlar arasında değişen piridin sentezi için alternatif yöntemlere göre bir çok avantaj sunar.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Zecher, W .; Kröhnke, F. Ber. 1961, 94, 690-697.
  2. ^ Kröhnke, K .; Zecher, İngilizce 1962 yılında W. Angewandte Chemie International Edition, Cilt 1, sayfa 626-632. doi : 10.1002 / anie.196206261
  3. ^ Potts, KT; Cipullo MJ; Ralli, P .; Theodoridis, GJ Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3584-3586.
  4. ^ Kelly, TR; Lee, YJ; Mears, RJJ Org. Chem. 1997, 62, 2774-2781
  5. ^ Kröhnke, K .; Zecher, W .; Angew. Chem. 1963, 75, 189
  6. ^ Kröhnke, F. Synthesis. 1976, 1, 1-24
  7. ^ Rehberg RW; Kröhnke, F. Justus LiebigsAnn. Chem.1968, 91, 717
  8. ^ Hantzsch, A. (1881). "Condensationprodukte aus Aldehydammoniak und Ketonartigen Verbindungen". Chemische Berichte 14 (2): 1637
  9. ^ Chichibabin, AEJ prakt. Chem. 1924, 107, 122
  10. ^ Kürti László Barbara Czako. Organic Synthesis Named Tepkiler Stratejik Uygulamaları. Elsevier Inc .: Burlington, Massachusetts.
  11. ^ Kröhnke, K .; Krock FW; Chem Ber. , 104, 1645 1971
  12. ^ Adib, E .; Tahermansouri, H .; Koloogani, SA; Mohammadi, B .; Bijanzadej, İK Tetrahedron Lett.2006, 47, 5957-5960
  13. ^ Robinson ve. ark. J. Org. Chem. , 57, 7352 1992
  14. ^ Tu, S .; Jia, R .; Jiang, B .; Zhang, J .; Zhang, Y .; Yao, C .; Ji, S. Tetrahedron 2007, 63, 381-388
  15. ^ Janda KD; Wirsching, P .; Fujimori, TJ Tarak. Chem.2003, 5, 625-631
  16. ^ Tu, S .; Jiang, B .; Hao W .; Wang, X .; Shi, FJ Tarak. Chem. 2009, 11, 846-850
  17. ^ Chelucci, G. ve diğ. J. Mol. Çatal. C: Kimyasal, 2003, 191, 1-8
  18. ^ Andrei V. Malkov Marco Bella İrena G. Stara, S. Kocovsky "Modüler piridin-P tipi, monoterpenler türetilmiş N-ligandları: asimetrik Heck ek olarak uygulama" Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3045-3048. doi : 10.1016 / S0040-4039 (01) 00369-0
  19. ^ Kelly, TJ Org. Chem. 1997, 62, 2774-2781
  20. ^ Lee E.-S. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1333-1337