İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü - Insulin-like growth factor 1 receptor
İnsülin-benzeri büyüme faktörü-1 ( IGF-1 ) reseptörü a, bir protein , insan yüzeyinde bulunan hücrelerin . İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 ( IGF-1 ) adı verilen bir hormon ve IGF-2 adı verilen ilgili bir hormon tarafından aktive edilen bir transmembran reseptörüdür . Tirozin kinaz reseptörlerinin büyük sınıfına aittir . Bu reseptör, moleküler yapıda insüline benzer bir polipeptit protein hormonu olan IGF-1'in etkilerine aracılık eder. IGF-1 büyümede önemli bir rol oynar ve yetişkinlerde anabolik etkilere sahip olmaya devam eder, yani iskelet kası ve diğer hedef dokuların hipertrofisini indükleyebilir . IGF-1 reseptöründen yoksun olan fareler, gelişimlerinin sonlarında ölürler ve vücut kütlelerinde çarpıcı bir azalma gösterirler. Bu, bu reseptörün güçlü büyüme teşvik edici etkisine tanıklık eder.
Yapı
İki alfa alt birimi ve iki beta alt birimi, IGF-1 reseptörünü oluşturur. Hem α hem de β alt birimleri, tek bir mRNA öncüsünden sentezlenir. Öncül daha sonra glikosile edilir, proteolitik olarak bölünür ve fonksiyonel bir transmembran αβ zinciri oluşturmak için sistein bağları ile çapraz bağlanır. α zincirleri hücre dışında bulunurken β alt birimi membranı kaplar ve ligand uyarımı üzerine hücre içi sinyal iletiminden sorumludur . Olgun IGF-1R'nin moleküler ağırlığı yaklaşık 320 kDa'dır. Alıntı? Reseptör, insülin reseptörü ve IGF-2R'den (ve bunların ilgili ligandları IGF-1 ve IGF-2) birlikte birkaç IGF bağlayıcı proteinden oluşan bir ailenin üyesidir .
IGF-1R ve insülin reseptörünün her ikisi de , otofosforilasyon için fosfat sağlamak üzere kullanılan ATP için bir bağlanma bölgesine sahiptir . IGF-1R ve insülin reseptörü arasında %60'lık bir homoloji vardır. Tirozin kalıntıları 1165 ve 1166'nın otofosforilasyon komplekslerinin yapıları, IGF1R kinaz alanının kristalleri içinde tanımlanmıştır.
Ligand bağlanmasına yanıt olarak, α zincirleri β zincirlerinin tirozin otofosforilasyonunu indükler. Bu olay, hücre tipine özgü olmakla birlikte, genellikle hücrenin hayatta kalmasını ve hücre çoğalmasını destekleyen bir hücre içi sinyal zincirini tetikler.
Aile üyeleri
IGF-1 reseptörü dahil olmak üzere tirozin kinaz reseptörleri, bir hücre içindeki belirli proteinler üzerindeki belirli tirozinlere bir fosfat gruplarının eklenmesine neden olarak aktivitelerine aracılık eder . Bu fosfat ilavesi, "hücre sinyalleşme" kaskadları olarak adlandırılanları indükler - ve IGF-1 reseptörünün aktivasyonunun olağan sonucu, mitoz yetkin hücrelerde hayatta kalma ve çoğalma ve iskelet kası ve kalp kası gibi dokularda büyüme (hipertrofi) olur. .
Embriyonik gelişim sırasında, IGF-1R yolu gelişen uzuv tomurcukları ile ilgilidir.
IGFR sinyal yolu, hamilelik ve emzirme döneminde meme bezi dokusunun normal gelişimi sırasında kritik öneme sahiptir . Hamilelik sırasında , kanal ve bez dokusunu oluşturan epitel hücrelerinin yoğun bir şekilde çoğalması söz konusudur. Sütten kesmenin ardından hücreler apoptoza uğrar ve tüm doku yok edilir. Bu genel süreçte çeşitli büyüme faktörleri ve hormonlar yer alır ve IGF-1R'nin hücrelerin farklılaşmasında rolleri olduğuna ve sütten kesme tamamlanana kadar apoptozu inhibe etmede anahtar bir role sahip olduğuna inanılır.
İşlev
insülin sinyali
IGF-1, en az iki hücre yüzeyi reseptörüne bağlanır: IGF1 Reseptörü (IGFR) ve insülin reseptörü . IGF-1 reseptörü "fizyolojik" reseptör gibi görünmektedir - IGF-1'i insüline bağladığından çok daha yüksek afinitede bağlar. İnsülin reseptörü gibi, IGF-1 reseptörü de bir reseptör tirozin kinazdır - yani belirli tirozinlere bir fosfat molekülünün eklenmesine neden olarak sinyal verir. IGF-1, insülin reseptörünü, insülinin potensinin yaklaşık 0.1 katı kadar aktive eder. Bu sinyalleşmenin bir kısmı, IGF1R/insülin reseptörü heterodimerleri yoluyla olabilir (karışıklığın nedeni, bağlanma çalışmalarının, IGF1'in insülin reseptörünü insülinden 100 kat daha az iyi bağladığını göstermesidir, ancak bu, in vivo olarak IGF1'in gerçek potensi ile ilişkili değildir). insülin reseptörünün fosforilasyonunun indüklenmesinde ve hipoglisemide).
yaşlanma
Dişi farelerde yapılan çalışmalar, hem supraoptik çekirdeğin (SON) hem de paraventriküler çekirdeğin (PVN) normal yaşlanma ile IGF-1R immünoreaktif hücrelerinin yaklaşık üçte birini kaybettiğini göstermiştir. Ayrıca, eski kalorik kısıtlamalı (CR) fareler, eski Al farelerine kıyasla benzer sayıda IGF-1R immünoreaktif hücre sayısını korurken, daha yüksek sayıda IGF-1R immünoreaktif olmayan hücre kaybetti. Sonuç olarak, yaşlı CR fareleri, normal yaşlanan farelere kıyasla IGF-1'e karşı artan hipotalamik duyarlılığı yansıtan daha yüksek bir IGF-1R immünoreaktif hücre yüzdesi gösterir.
kraniyosinostoz
IGF1R'deki mutasyonlar, kraniyosinostoz ile ilişkilendirilmiştir .
Vücut ölçüsü
IGF-1R'nin küçük köpek ırklarında vücut büyüklüğü üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. "Amino asit 204'te yüksek oranda korunmuş arginini histidine dönüştüren chr3:44,706,389'da eşanlamlı olmayan bir SNP", özellikle küçük vücut boyutuyla ilişkilidir. "Bu mutasyonun, reseptörün ligand bağlayıcı hücre dışı alt biriminin sistein açısından zengin alanı içinde birkaç hidrojen bağı oluşumunu önlediği tahmin edilmektedir. 13 küçük köpek ırkından dokuzu mutasyonu taşır ve birçok köpek bunun için homozigottur." Birkaç küçük ve orta boy ırktaki daha küçük bireylerin de bu mutasyonu taşıdığı gösterildi.
IGF-1R'nin yalnızca bir işlevsel kopyasını taşıyan fareler normaldir, ancak vücut kütlesinde ~%15'lik bir azalma sergiler. IGF-1R'nin köpeklerde vücut boyutunu düzenlediği de gösterilmiştir. Bu genin mutasyona uğramış bir versiyonu, birkaç küçük köpek ırkında bulunur.
Gen inaktivasyonu/silinmesi
Farelerde IGF-1 reseptör geninin silinmesi erken embriyonik gelişim sırasında ölümle sonuçlanır ve bu nedenle büyüme hormonu (GH) duyarsızlığı ( Laron sendromu ) durumundan farklı olarak IGF-1 duyarsızlığı insan popülasyonunda gözlenmez. .
Klinik önemi
Yengeç Burcu
IGF-1R, meme, prostat ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde rol oynar. Bazı durumlarda, anti-apoptotik özellikleri, kanserli hücrelerin kemoterapötik ilaçların veya radyoterapinin sitotoksik özelliklerine direnmesine izin verir . EGFR sinyal yolunu inhibe etmek için erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin kullanıldığı meme kanserinde, IGF-1R, bir heterodimerin yarısını oluşturarak direnç verir ( erlotinib sayfasındaki EGFR sinyal iletiminin açıklamasına bakın), EGFR sinyalleşmesine izin verir. uygun bir inhibitör varlığında devam ettirin. Bu işlem, EGFR ve IGF-1R arasındaki karışma olarak adlandırılır. Ayrıca, vaskülarizasyonu teşvik etme yeteneği kazandırarak orijinal tümörün metastatik potansiyelini artırarak meme kanseri ile ilişkilendirilir.
Artan IGF-IR seviyeleri, primer ve metastatik prostat kanseri hasta tümörlerinin çoğunda ifade edilir. Kanıtlar, prostat kanseri hücreleri androjen bağımsızlığına ilerlediğinde, hayatta kalmak ve büyümek için IGF-IR sinyalinin gerekli olduğunu göstermektedir. Ek olarak, ilerlemiş hastalığı taklit eden ölümsüzleştirilmiş prostat kanseri hücreleri, IGF-1R ligandı, IGF-1 ile tedavi edildiğinde, hücreler daha hareketli hale gelir. IGF reseptör ailesinin üyeleri ve bunların ligandları da köpeklerin meme tümörlerinin karsinojenezinde rol oynuyor gibi görünmektedir. IGF1R, TCGA verilerinin analizine dayalı olarak çeşitli kanser türlerinde amplifiye edilir ve gen amplifikasyonu, kanserde IGF1R'nin aşırı ekspresyonu için bir mekanizma olabilir.
inhibitörleri
IGF-1R ve insülin reseptörünün (IR) yapılarının, özellikle ATP bağlanma bölgesi ve tirozin kinaz bölgelerindeki benzerliğinden dolayı, seçici IGF-1R inhibitörlerinin sentezlenmesi zordur. Mevcut araştırmalarda öne çıkan üç ana inhibitör sınıfıdır:
- AG538 ve AG1024 gibi tirfostinler. Bunlar erken klinik öncesi testlerde. QSAR çalışmalarında açıklandığı gibi EGFR'de kullanılsalar da, ATP-rekabetçi oldukları düşünülmemektedir. Bunlar, IR üzerinden IGF-1R'ye karşı bir miktar seçicilik gösterir.
- Novartis tarafından icat edilen ve IR üzerinden IGF-1R'ye karşı çok daha büyük (100 kat) seçicilik gösteren NVP-AEW541 gibi pirolo(2,3-d)-pirimidin türevleri.
- Monoklonal antikorlar muhtemelen en spesifik ve umut verici terapötik bileşiklerdir. Şu anda denemelerden geçenler arasında figitumumab yer alıyor .
Etkileşimler
İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörünün aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Düzenleme
IGF1R'nin microRNA miR-7 tarafından negatif olarak düzenlendiğini gösteren kanıtlar vardır .
Ayrıca bakınız
- Hipotalamik-hipofiz-somatik eksen
- insülin reseptörü
- Linsitinib , kanser tedavisi için klinik deneylerde bir IGF-1R inhibitörü
Referanslar
daha fazla okuma
- Benito M, Valverde AM, Lorenzo M (Mayıs 1996). "IGF-I: memeli hücrelerinde farklılaşma süreçlerinde de yer alan bir mitojen". Uluslararası Biyokimya ve Hücre Biyolojisi Dergisi . 28 (5): 499-510. doi : 10.1016/1357-2725(95)00168-9 . PMID 8697095 .
- Butler AA, Yakar S, Gewolb IH, Karas M, Okubo Y, LeRoith D (Eylül 1998). "İnsülin benzeri büyüme faktörü-I reseptör sinyal iletimi: fizyoloji ve hücre biyolojisi arasındaki arayüzde" . Karşılaştırmalı Biyokimya ve Fizyoloji. Bölüm B, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji . 121 (1): 19–26. doi : 10.1016/S0305-0491(98)10106-2 . PMID 9972281 .
- Zhang X, Yee D (2001). "Meme kanserinde tirozin kinaz sinyali: meme kanserinde insülin benzeri büyüme faktörleri ve reseptörleri" . Meme Kanseri Araştırması . 2 (3): 170–5. doi : 10.1186/bcr50 . PMC 138771 . PMID 11250706 .
- Brüt JM, Yee D (Aralık 2003). "Tip-1 insülin benzeri büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz ve meme kanseri: biyoloji ve terapötik alaka". Kanser ve Metastaz İncelemeleri . 22 (4): 327–36. doi : 10.1023/A:1023720928680 . PMID 12884909 . S2CID 35963688 .
- Adams TE, McKern NM, Ward CW (Haziran 2004). "Tip 1 insülin benzeri büyüme faktörü reseptörü tarafından sinyal: epidermal büyüme faktörü reseptörü ile etkileşim". Büyüme Faktörleri . 22 (2): 89–95. doi : 10.1080/089771904100017009998 . PMID 15253384 . S2CID 86844427 .
- Surmacz E, Bartucci M (Eylül 2004). "Göğüs kanserinde IGF-I reseptör sinyalleme ve fonksiyonunu modüle etmede östrojen reseptörü alfanın rolü". Deneysel ve Klinik Kanser Araştırmaları Dergisi . 23 (3): 385–94. PMID 15595626 .
- Wood AW, Duan C, Bern HA (2005). Balıklarda insülin benzeri büyüme faktörü sinyali . Uluslararası Sitoloji İncelemesi. 243 . s. 215–85. doi : 10.1016/S0074-7696(05)43004-1 . ISBN'si 9780123646477. PMID 15797461 .
- Sarfstein R, Maor S, Reizner N, Abramovitch S, Werner H (Haziran 2006). "Meme kanserinde insülin benzeri büyüme faktörü-I reseptör geninin transkripsiyonel düzenlenmesi". Moleküler ve Hücresel Endokrinoloji . 252 (1–2): 241–6. doi : 10.1016/j.mce.2006.03.018 . PMID 16647191 . S2CID 24895685 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) IGF-1+Reseptörü
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : P08069 (büyüme İnsülin benzeri faktör 1 reseptörü) de PDBe-KB .
