Fenfluramin - Fenfluramine

Fenfluramin
Fenfluramine2DCSD.svg
Klinik veriler
Ticari isimler Fintepla
Diğer isimler ZX008
AHFS / Drugs.com Profesyonel İlaç Gerçekleri
MedlinePlus a620045
Lisans verileri
Gebelik
kategorisi

Yönetim yolları 		Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Eliminasyon yarı ömrü 13–30 saat
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Kontrol Paneli ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.006.616 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül C 12 H 16 F 3 N
Molar kütle 231.262  g · mol −1
3B model ( JSmol )
Kiralite Rasemik karışım
   (Doğrulayın)

Fintepla markası altında satılan fenfluramin , iki yaş ve üstü kişilerde Dravet sendromu ile ilişkili nöbetlerin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır .

En yaygın yan etkiler arasında iştah azalması; uyuşukluk, sedasyon ve uyuşukluk; ishal; kabızlık; anormal ekokardiyogram; yorgunluk veya enerji eksikliği; ataksi (koordinasyon eksikliği), denge bozukluğu, yürüme bozukluğu (yürüme güçlüğü); artan kan basıncı; salya akması, aşırı tükürük salgısı (aşırı tükürük üretimi); pireksi (ateş); üst solunum yolu enfeksiyonu; kusma; kilo kaybı; düşme riski; ve status epileptikus.

Tıbbi kullanımlar

Fenfluramin, iki yaş ve üstü kişilerde Dravet sendromu ile ilişkili nöbetlerin tedavisi için endikedir .

Dravet sendromu yaşamı tehdit eden, nadir ve kronik bir epilepsi şeklidir . Genellikle tıbbi tedaviye rağmen şiddetli ve amansız nöbetlerle karakterizedir.

Yan etkiler

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) fenfluramin etiketlemesi, ilacın kalp kapak hastalığı (VHD) ve pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ile ilişkili olduğunu belirten kutulu bir uyarı içerir. VHD ve PAH riskleri nedeniyle fenfluramin, yalnızca bir risk değerlendirme ve azaltma stratejisi (REMS) altında kısıtlı bir ilaç dağıtım programı aracılığıyla mevcuttur. Fenfluramin REMS, fenfluramin reçete eden sağlık uzmanlarının ve fenfluramin REMS'de özel olarak sertifikalandırılması için fenfluramin dağıtan eczanelerin REMS'e kaydolmasını gerektirir. REMS gerekliliklerinin bir parçası olarak, reçete yazanlar ve hastalar fenfluramin almak için ekokardiyogramlarla gerekli kardiyak izlemeye uymalıdır.

Daha yüksek terapötik dozlarda fenfluramin ile baş ağrısı , ishal , baş dönmesi , ağız kuruluğu , erektil disfonksiyon , anksiyete , uykusuzluk , sinirlilik , letarji ve CNS stimülasyonu bildirilmiştir.

Kronik fenfluramin tedavisini duygusal dengesizlik , bilişsel eksiklikler , depresyon , psikoz , önceden var olan psikozun alevlenmesi ( şizofreni ) ve uyku bozuklukları ile ilişkilendiren raporlar bulunmaktadır . Bu etkilerin bazılarının , serotonin 5- HT2A reseptörlerinin kronik uygulaması ve / veya aktivasyonu ile serotonerjik nörotoksisite / serotoninin tükenmesinden kaynaklanabileceği öne sürülmüştür .

Kalp kapak hastalığı

Fenfluramin ile görülen ayırt edici kapak anormalliği, yaprakçık ve korda tendinenin kalınlaşmasıdır . Bu fenomeni açıklamak için kullanılan bir mekanizma, büyümeyi düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülen kalp kapakçığı serotonin reseptörlerini içerir. Fenfluramin ve aktif metaboliti norfenfluramin , serotonin reseptörlerini uyardığı için, bu fenfluramin kullanan hastalarda bulunan kapak anormalliklerine yol açmış olabilir. Özellikle norfenfluramin, 5-HT'nin sinir terminallerine yeniden alımının güçlü bir inhibitörüdür. Fenfluramin ve aktif metaboliti norfenfluramine etkileyen 5-HT 2B reseptörleri , insan kardiyak valf bol miktarda vardır. Fenfluraminin hasara neden olduğu önerilen mekanizma, uygun olmayan kapak hücresi bölünmesine yol açan bu reseptörlerin aşırı veya uygun olmayan şekilde uyarılmasıdır. Bu fikri destekleyen, bu kapak anormalliğinin 5-HT 2B reseptörlerine etki eden diğer ilaçları kullanan hastalarda da ortaya çıkmış olmasıdır .

Bir davacının uzman kardiyoloğu tarafından 5,743 eski kullanıcının yaptığı bir araştırmaya göre, kalp kapakçığındaki hasar, ilacı bıraktıktan uzun süre sonra da devam etti. Test edilen kullanıcıların% 20'si ve erkeklerin% 12'si etkilendi. Tüm eski kullanıcılar için, ilacın neden olduğu hatalı kalp kapakçıkları için ameliyata ihtiyaç duyma şansı 7 kat arttı.

Aşırı doz

Olarak aşırı doz , fenfluramin neden olabilir serotonin sendromu ve hızlı bir ölüme neden olmaktadır.

Farmakoloji

Farmakodinamik

Fenfluramin, öncelikle bir serotonin salıcı ajan görevi görür . Ruh halini, iştahı ve diğer işlevleri düzenleyen bir nörotransmiter olan serotonin düzeyini artırır . Fenfluramin , nörotransmiterin veziküler depolanmasını bozarak ve serotonin taşıyıcı fonksiyonunu tersine çevirerek serotoninin salınmasına neden olur . İlaç aynı zamanda , özellikle aktif metaboliti norfenfluramin yoluyla, daha az ölçüde bir norepinefrin salma maddesi olarak işlev görür . Yüksek konsantrasyonlarda norfenfluramin, fenfluramin olmasa da, aynı zamanda bir dopamin salıcı ajan olarak görev yapar ve bu nedenle fenfluramin bunu çok yüksek dozlarda da yapabilir. Monoamin serbest ek olarak, sadece çok zayıf bir serotonin için fenfluramin bağlandığı ise 5-HT 2 reseptör için norfenfluramine bağlanır ve serotonin aktive 5-HT 2B ve 5-HT 2C reseptörleri yüksek afinite ve serotonin 5-HT 2A reseptörü ile ılımlı yakınlık. Artan serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmisyonun sonucu, tokluk hissi ve iştah azalmasıdır.

Fenfluraminin , esas olarak norepinefrin üzerine etki eden bir norepinefrin-dopamin salıcı ajan olan fentermin ile kombinasyonu, dopamin salınımının daha zayıf etkilerine sahip , iyi dengelenmiş bir serotonin-norepinefrin salgılayıcı ajan ile sonuçlanır.

Fenfluramin, phentermine ve monoamin salınımı ( EC 50 , nM)
İlaç NE DA 5-HT Tür Referans
Fenfluramin 739 > 10.000 79.3–108 SRA
   D -Fenfluramin 302 > 10.000 51.7 SNRA
   L -Fenfluramin > 10.000 > 10.000 147 SRA
Norfenfluramin 168–170 1.900–1.925 104 SNRA
Phentermine 39.4 262 3.511 NDRA

Farmakokinetik

Eliminasyon yarı ömrü fenfluramin 13 ila 30 saat arasında değişen olarak rapor edilmiştir. Enantiyomerlerinin ortalama eliminasyon yarı ömürlerinin deksfenfluramin için 19 saat ve levfenfluramin için 25 saat olduğu bulunmuştur. Fenfluraminin ana aktif metaboliti olan norfenfluramin, fenfluramininkinden yaklaşık 1.5 ila 2 kat daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir; ortalama deksnorfenfluramin için 34 saat ve levnorfenfluramin için 50 saattir.

Kimya

Fenfluramin a, ikame edilmiş amfetamin ve aynı zamanda bilinen 3-triflorometil- N -ethylamphetamine . Bu ise , rasemik karışım, iki enantiomerler , deksfenfluramin ve levofenfluramine . Bazı fenfluramin analogları arasında norfenfluramin , benfluorex , flucetorex ve fludorex yer alır .

Tarih

Fenfluramin 1960'ların başında geliştirildi ve 1963'te Fransa'da tanıtıldı. 1963 ile 1996 yılları arasında yaklaşık 50 milyon Avrupalı ​​iştahı bastırmak için fenfluramin ile tedavi edildi. Fenfluramin, 1973'te Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı. Fenfluramin ve fentermin kombinasyonu, 1984. 1996 ve 1998 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 5 milyon kişiye fenfluramin veya deksfenfluramin verildi.

1990'ların başında Fransız araştırmacılar, küçük bir hasta grubunda fenfluraminin primer pulmoner hipertansiyon ve dispne ile bir ilişkisini bildirdi . Fenfluramin, kalp kapak hastalığı raporları ve kardiyak fibroz olarak bilinen bir durum da dahil olmak üzere pulmoner hipertansiyon bulgularının devam etmesinden sonra 1997 yılında ABD pazarından çekildi . Daha sonra dünyadaki diğer pazarlardan çekildi. 1998'de Hindistan'da yasaklandı.

Fenfluramin, obeziteyi tedavi etmek için kullanılan bir iştah kesiciydi . Hem kendi başına hem de anti-obezite ilacı Fen-Phen'in bir parçası olarak phentermine ile birlikte kullanıldı .

Haziran 2020'de fenfluramin, Dravet sendromunu tedavi etme endikasyonu ile Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı.

Fenfluraminin Dravet sendromu ile ilişkili nöbetlerin tedavisi için etkinliği, iki ila on sekiz yaş arasındaki 202 denek üzerinde yapılan iki klinik çalışmada gösterilmiştir. Çalışmalar, konvülsif nöbet sıklığında başlangıca göre değişimi ölçtü. Her iki çalışmada da fenfluramin ile tedavi edilen denekler, denemeler sırasında konvülsif nöbet sıklığında plasebo alan deneklere (inaktif tedavi) göre önemli ölçüde daha fazla azalma göstermiştir. Bu azalmalar 3-4 hafta içinde görüldü ve genellikle 14-15 haftalık tedavi dönemlerinde tutarlı kaldı.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), fenfluramin öncelik incelemesi ve yetim ilaç tanımlamaları için başvuruyu onayladı . FDA, Fintepla'nın onayını Zogenix, Inc.'e verdi.

15 Ekim 2020 tarihinde, Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi (CHMP) olumlu bir görüş kabul ederek, tıbbi ürün Fintepla ile ilişkili nöbetlerin tedavisine yönelik bir pazarlama izninin verilmesini tavsiye etti. Dravet sendromu. Fenfluramin, Aralık 2020'de Avrupa Birliği'nde tıbbi kullanım için onaylandı.

Toplum ve kültür

Eğlence amaçlı kullanım

Diğer çeşitli amfetamin türevlerinin aksine, fenfluraminin terapötik dozlarda disforik , "hoş olmayan bir şekilde uyuşuk " ve bağımlılık yapmadığı bildirilmiştir . Bununla birlikte, anksiyete , mide bulantısı , ishal ve bazen panik ile birlikte öfori , amfetamin benzeri etkiler, sedasyon ve halüsinojenik etkiler ürettiği tanımlanan 80 ila 400 mg arasında değişen yüksek dozlarda rekreasyonel olarak kullanıldığı bildirilmiştir. saldırılar , hem de depresif belirtiler ilaç giyilen bir kez. Çok yüksek dozlarda (örneğin, 240 mg veya 200-600 mg arasında) fenfluramin , liserjik asit dietilamid (LSD) tarafından üretilene benzer bir psikedelik durumu indükler . Dolaylı (serotonin salımının indüksiyonu yoluyla) ve / veya 5- HT2A reseptörünün doğrudan aktivasyonunun , ilacın yeterli dozlarda psychedelic etkilerinden sorumlu olması beklenir.

Araştırma

ZX008 geliştirme kodu kapsamında, ilaç şirketi Zogenix fenfluraminin nöbetleri tedavi etme potansiyeli üzerinde çalışıyor . Klinik araştırmalar, Dravet sendromlu hastalarda fenfluramin kullanımını incelemiştir . Bir sonuçları Faz III klinik deneyden nöbet bir% 64 bir azalma göstermiştir.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar