AP-1 transkripsiyon faktörü - AP-1 transcription factor
| AP-1 Proteinleri (Fos, ATF, JDP) | |
|---|---|
| tanımlayıcılar | |
| Sembol | AP-1 |
| InterPro | IPR000837 |
| Transkripsiyon faktörü Haziran | |
|---|---|
| tanımlayıcılar | |
| Sembol | Leuzip_Haziran |
| InterPro | IPR002112 |
Aktivatör protein 1 (AP-1) , sitokinler , büyüme faktörleri , stres ve bakteriyel ve viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür . AP-1 , farklılaşma , çoğalma ve apoptoz dahil bir dizi hücresel süreci kontrol eder . AP-1'in yapısı , c-Fos , c-Jun , ATF ve JDP ailelerine ait proteinlerden oluşan bir heterodimerdir .
Tarih
AP-1 ilk olarak insan metallotiyonein IIa ( hMTIIa ) promotörünün ve SV40'ın cis düzenleyici bir elemanına bağlanan TPA ile aktive olan bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi . AP-1 bağlanma bölgesi , 5'-TGA G/C TCA-3' konsensüs dizisi ile 12-O-Tetradekanoilforbol-13-asetat ( TPA ) yanıt elemanı (TRE) olarak tanımlandı . AP-1 alt-birimi Haziran bir yeni olarak tanımlandı onkoprotein ve kuş sarkoma virüsü , ve fos-ilişkili p39 proteinleri hücre jun geninin transkriptine olarak tespit edilmiştir. Fos ilk olarak, her ikisi de farelerde ve sıçanlarda osteosarkomu indükleyen iki viral v-fos onkogeninin hücresel homologu olarak izole edildi . AP-1'in keşfinden bu yana sayısız düzenleyici ve fizyolojik süreçle ilişkili olduğu bulundu ve yeni ilişkiler hala araştırılıyor.
Yapı
AP-1 transkripsiyon faktörü, Fos ve Jun alt birimlerinde karakteristik bir bZIP alanının ( temel bölge lösin fermuarı ) dimerizasyonu yoluyla birleştirilir . Tipik bir bZIP alanı, bir " lösin fermuar " bölgesinden ve bir "temel bölge"den oluşur. Lösin fermuarı, Jun ve Fos protein alt birimlerinin dimerizasyonundan sorumludur . Bu yapısal motif, iki alfa sarmal protein alanını , dönüş başına 3.5 tortuluk bir periyodiklik ve polipeptit zincirinin her yedinci konumunda ortaya çıkan tekrarlayan lösinlerle karakterize edilen bir " sarmal bobin " halinde büker . Bağlı bir amino asit sekansı ve sarmallar dönemselliği, lösin yan zincirleri α helisin bir yüzü boyunca düzenlenen ve bir oluşturan hidrofobik yüzey olduğu modüle dimerizasyon. Lösine ilave hidrofobik kalıntılar ayrıca "sarmal-bobin" etkileşimlerinde yer alan α sarmallarının karakteristik 3-4 tekrarını oluşturur ve dimerizasyona neden olan hidrofobik paketlemeye katkıda bulunur. Birlikte, bu hidrofobik yüzey iki alt birimi bir arada tutar.
bZIP alanının temel bölgesi, lösin fermuarının hemen yukarısındadır ve pozitif yüklü kalıntılar içerir. Bu bölge, DNA hedef siteleri ile etkileşime girer . Dimerizasyon ve DNA bağlanması için önemli olan “lösin fermuarı” ve “temel bölge” dışında, c-jun proteini, N-terminal yarısında negatif yüklü amino asit kümelerinden oluşan üç kısa bölge içerir. in vivo transkripsiyonel aktivasyon için önemlidir.
Dimerizasyon, c-jun ve c-fos protoonkogenlerinin ürünleri arasında gerçekleşir ve DNA bağlanması için gereklidir. Jun proteinleri hem homo hem de heterodimerler oluşturabilir ve bu nedenle kendi başlarına DNA'ya bağlanabilirler. Bununla birlikte, Fos proteinleri birbirleriyle dimerleşmezler ve bu nedenle sadece Jun ile bağlandığında DNA'ya bağlanabilirler. Jun-Fos heterodimeri, Jun homodimerlerinden daha stabildir ve daha yüksek DNA bağlama aktivitesine sahiptir.
İşlev
AP-1 transkripsiyon faktörünün, hücre büyümesi , farklılaşması ve apoptoz dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçlerde parmağı olduğu gösterilmiştir . AP-1 aktivitesi genellikle post-translasyonel modifikasyonlar , DNA bağlanma dimer kompozisyonu ve çeşitli bağlanma partnerleri ile etkileşim yoluyla düzenlenir . AP-1 transkripsiyon faktörleri, özellikle organizmaların yaşam sürelerinin belirlenmesinde ve doku rejenerasyonunda çok sayıda fizyolojik fonksiyonla ilişkilidir . Aşağıda, AP-1 transkripsiyon faktörlerinin dahil olduğu gösterilen diğer önemli işlevler ve biyolojik rollerden bazıları verilmiştir.
Hücre büyümesi, çoğalması ve yaşlanması
AP-1 transkripsiyon faktörünün hücre büyümesi ve çoğalmasında sayısız rol oynadığı gösterilmiştir. Özellikle c-Fos ve c-Jun bu süreçlerde önemli oyuncular gibi görünüyor. C-jun'un fibroblast proliferasyonu için gerekli olduğu ve her iki AP-1 alt biriminin seviyelerinin hücre bölünmesi sırasında bazal seviyelerin üzerinde ifade edildiği gösterilmiştir . C-fos'un ayrıca hücreye büyüme faktörlerinin eklenmesine yanıt olarak ekspresyonun arttığı ve bunun hücre döngüsüne önerilen katılımını desteklediği gösterilmiştir. TGF alfa , TGF beta ve IL2 büyüme faktörlerinin hepsinin c-Fos'u uyardığı ve dolayısıyla AP-1 aktivasyonu yoluyla hücresel proliferasyonu uyardığı gösterilmiştir.
Hücresel senesans olarak tanımlanmıştır "bir dinamik ve önceden belirlenmiş bir aktivasyonu (in) ile regüle tersine çevrilebilir işlemi güçlendirici ile kontrol manzara öncü transkripsiyon faktörünün , AP-1", "organizasyon ilkeleri tanımlayan transkripsiyon faktörü ağ bu sürücüler transkripsiyonel programı yaşlanan hücrelerin".
Hücresel farklılaşma
AP-1 transkripsiyonu, gen ekspresyonunun modülasyonunda derinden yer alır . DNA sentezinin başlangıcında hücresel gen ekspresyonundaki değişiklikler ve farklılaşmış türevlerin oluşumu, hücresel farklılaşmaya yol açabilir . AP-1'in çeşitli sistemlerde hücre farklılaşmasına dahil olduğu gösterilmiştir. Örneğin, c-Jun ile stabil heterodimerler oluşturarak c-Fos'un bZIP bölgesi, aktivasyonu tavuk embriyo fibroblastlarının (CEF) farklılaşmasında rol oynayan hedef genlere c-Jun bağlanmasını arttırır .
apoptoz
AP-1 transkripsiyon faktörü, apoptozla ilgili çok çeşitli etkileşimlerle ilişkilidir. AP-1 aktivitesi, çok sayıda hücre dışı matris ve genotoksik ajan tarafından indüklenir , bu da programlanmış hücre ölümüne dahil olduğunu düşündürür . Bu uyaranların çoğu, c-Jun N-terminal kinazlarını (JNK'ler) aktive ederek Jun proteinlerinin fosforilasyonuna ve AP-1'e bağlı genlerin transkripsiyonel aktivitesinin artmasına neden olur. Jun ve Fos proteinlerinin seviyelerinde ve JNK aktivitesinde artışlar, hücrelerin apoptoza uğradığı senaryolarda rapor edilmiştir. Örneğin, inaktive edilmiş c-Jun-ER hücreleri normal bir morfoloji gösterirken, c-Jun-ER ile aktive olan hücrelerin apoptotik olduğu gösterilmiştir.
AP-1 Yönetmeliği
Artan AP-1 seviyeleri , hedef gen ekspresyonunun artan transaktivasyonuna yol açar . AP-1 aktivitesinin düzenlenmesi bu nedenle hücre fonksiyonu için kritiktir ve dimer kompozisyonu tarafından kontrol edilen spesifik etkileşimler, transkripsiyonel ve translasyon sonrası olaylar ve aksesuar proteinlerle etkileşim yoluyla gerçekleşir.
AP-1 işlevleri, büyük ölçüde AP-1 dimerlerine katkıda bulunan belirli Fos ve Jun alt birimlerine bağlıdır. AP-1 aktivasyonunun sonucu, AP-1 bileşen dimerlerinin karmaşık birleşimsel modellerine bağlıdır. AP-1 kompleksi, gen ekspresyonunu düzenlemek için bir palindromik DNA motifine (5'-TGA G/C TCA-3') bağlanır, ancak özgüllük bZIP alt biriminin dimer bileşimine bağlıdır.
Fizyolojik alaka
AP-1 transkripsiyon faktörünün cilt fizyolojisinde, özellikle doku rejenerasyonunda yer aldığı gösterilmiştir . Deri metabolizması süreci, farklılaşmamış proliferatif hücrelerin hücre farklılaşmasına uğramasını tetikleyen sinyallerle başlatılır. Bu nedenle, hücre dışı sinyallere yanıt olarak AP-1 alt birimlerinin aktivitesi, keratinosit proliferasyonu ve farklılaşması dengesinin hızlı ve geçici olarak değiştirilmesi gereken koşullar altında değiştirilebilir. AP-1 transkripsiyon faktörünün ayrıca, siklin D1 , E2F faktörlerinin ve bunların hedef genlerinin düzenlenmesi dahil olmak üzere çoklu mekanizmalar yoluyla meme kanseri hücre büyümesine dahil olduğu gösterilmiştir . AP-1 alt birimlerinden biri olan c-Jun, meme kanseri hücrelerinin büyümesini düzenler. Aktive c-Jun, meme kanserinde baskın olarak invaziv cephede eksprese edilir ve meme hücrelerinin proliferasyonu ile ilişkilidir. Kanser hücrelerindeki AP-1 düzenleyici işlevler nedeniyle, AP-1 modülasyonu, kanser önleme ve tedavisi için potansiyel bir strateji olarak incelenmiştir.