Tutin (toksin) - Tutin (toxin)
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| ATC kodu | |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.236.780 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 15 H 18 O 6 |
| Molar kütle | 294.303 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (Doğrulayın) | |
Tutin , Yeni Zelanda tutu bitkilerinde ( Coriaria cinsinden birkaç tür) bulunan zehirli bir bitki türevidir . Güçlü bir şekilde hareket eden antagonist arasında glisin reseptörü ve güçlü olan konvülsant etki. Bilimsel araştırmalarda glisin reseptörüne kullanılır. Arılar özsuyu emen çarkıfelek asma silosundan ( Scolypopa australis ) gelen bal özsuyu ile beslendiğinde , asma hazneleri tutu çalılarının özsuyuyla beslendiğinde , bazen zehirli bal zehirlenmesi salgınları ile ilişkilidir . Toksik bal nadir görülen bir olaydır ve petek balı doğrudan tutu bitkileriyle beslenen çarkıfelek bunkerlerinden özsu hasat eden bir kovandan yendiğinde ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.
Tarih
Tutin ilk olarak 19. yüzyılın sonlarında bal kirleticisi olarak keşfedildi. Denizaşırı ülkelerden gelen misyonerler batı bal arısını ( Apis mellifera ) 1839'da Yeni Zelanda'ya getirdiler. Birkaç on yıl sonra, yerel balı yiyen insanlar kusma, baş ağrısı ve kafa karışıklığı gibi semptomlardan muzdarip olacaktı. Bu noktada nörotoksin üzerinde çalışıldı ve 1900'lerin başında toksik etkileri tam olarak karakterize edildi. Toksinin tutu bitkisinden geldiği biliniyordu. Bununla birlikte, tutu bitkisinin ne nektarı veya poleni , bal arılarının aldığı iki kısım olan bu toksini içermez. Sonunda , bir haşere böceği olan çarkıfelek asması hunisinin ( Scolypopa australis ), tutu bitkisinin genç sürgünlerinden özsuyu çıkardığı ve tutin toksini içeren salgılar, tatlı özsu saldığı bulundu. Bal arıları ek besin kaynağı olarak bal özünü tüketecek ve ürettikleri balı bu toksinle kirletecektir. Tutin zehirlenmesinin daha fazla salgınları, bu noktadan sonra periyodik olarak ortaya çıkacaktır. 2008 gibi geç bir tarihte, tutin kontaminasyonlu evde yetiştirilen balın neden olduğu şiddetli semptomlar nedeniyle bir aile hastaneye kaldırıldı.
Yapı ve kimyasal özellikler
Tutin bir polyoxygenanted polisiklik olan Seskiterpen gelen picrotoxane ailesi. Tutin, pikrotoksinin ve koriamyrtin üzerinde en çok çalışılan kimyasal ve farmakolojik olarak benzer bileşiklerden biridir. Conroy, X-ışını kristalografik çalışmalarla doğrulanan ve ayrıca molekülün mutlak konfigürasyonunu belirleyen pikrotoksinin için yapıyı önerdi. Karyone ve Okuda, tutin yapısını piktrotoksinin yapısı ve kimyasal bozunma çalışmalarına dayanarak önerdiler. Tutinin mutlak stereokimyayı içeren yapısı, kimyasal ve kayroptik araçlarla birlikte X-ışını kristal analizi ile doğrulandı. Tutin, iki epoksit halkası ve çeşitli yeniden düzenlemelere duyarlı bir lakton içeren oldukça gergin bir iskelete sahiptir . Tutin, karakteristik yoğun acı bir tada sahiptir. Tutin asetonda çok çözünür , ancak kloroformda orta derecede çözünür ve karbon disülfid veya benzende çözünmez . Birkaç damla doymuş sulu tutin çözeltisine güçlü sülfürik asit eklenmesi, kan kırmızısı bir renk ile sonuçlanır.
Doğadan izolasyon
1901'de tutin ilk olarak Easterfield ve Aston tarafından izole edildi ve Yeni Zelanda'daki Coriaria türlerinde ( Maori'de "tutu" veya "toitoi") bulunan sarsıcı zehir olarak tanımlandı . Easterfield ve Aston , Ocak ayında çiçeklenme döneminde Dunedin'den 1.5 kilogram tohum ve 11 kilogram havada kurutulmuş Coriaria thymifolia bitkisini ( köksüz) kullandılar . Tohumlar toz haline getirildi ve yeşil bir kuru yağın çıkarılmasıyla karbon disülfid tarafından tüketildi. Bitki saman kesiciden geçirildi ve su ile kaynatıldı. Karışıma büyük bir hacimde etanol uygulandı . Etanol, inorganik tuzları, ellagik asidi ve büyük miktarda siyah maddeyi çökeltmiştir . Damıtıldıktan sonra tortu, dietil eter ile özümlendi . Kristaller sudan birkaç kez yeniden kristalleştirildi, bu da maddenin karakteristik iğne formlarında ayrılması ve eğik uçlu prizmalarda etanolden yeniden kristalleşme ile sonuçlandı. Nihai ürün, 204–205 °C'de (399–401 °F) eriyen renksiz kristaller olarak, karakteristik oldukça zehirli nitrojen olmayan glukozit tutini içeriyordu.
(+)-tutinin kimyasal sentezi
1989'da Wakamatsu ve çalışma arkadaşları, stereo kontrollü bir şekilde (+)-tutin'in ilk toplam sentezini ayrıntılı olarak bildirdiler. (+)-Tutin, dokuz aşamalı bir reaksiyon sürecinde sentezlenebilir. İlk olarak, bir (-)-bromo alkol sililasyon ile korunmuştur . Bu aşamadan sonra, alilik bromür parçasının alilik alkole dönüştürülmesi Corey koşulları ile sağlandı. Daha sonra, hidroksil kısmı C-2'ye dahil edildi, intramoleküler reaksiyonun bölgesel ve stereoseçici olarak, istenen siklik eteri elde etmek için C-14 hidroksil fonksiyonunun kullanılmasından kaynaklandı. Daha sonra, eterik bağ, alilik bromür sağlayacak şekilde yarıldı. Daha sonra silil koruma grubu, THF içinde tetra- n- butilamonyum florür kullanılarak çıkarıldı . İntramoleküler S , N 2 alilik bromür kısmı reaksiyon epoksi olefin oluşmasına öncülük eder. Daha sonra, epoksi olefin üç aşamada bisepoksite dönüştürülmüştür, ilk olarak alkolü vermek üzere alkalin hidroliz, ikinci esterleştirme ile 2,2,2-trikloroetil karbonat ve son olarak epoksidasyon yapılmıştır. Daha sonra bisepoksit, 2,2,2-trikloroetoksikarbonil a-bromotutin verecek şekilde rutenyum(VII)oksit ile oksitlendi. (+)-tutin sentezinin son kısmı çinko ve amonyumklorür ile bir indirgemedir.
kimyasal reaksiyonlar
Tutinin hem 2-OH hem de C6-OH'sinde ikincil alkol 2-OH'nin asilasyonu ve çift asetilasyonu rapor edilmiştir. Yeni Zelanda toksin balında tutin konjugatlarının iki ana yapısı bulundu; 2-(β-D-glukopiranozil)-tutin ve 2-[6'-(a-D-glukopiranozil)-β-D-glukopiranozil]-Tutin. 2-(β-D-glukopiranozil)-tutinin kimyasal sentezi, tutin ile aktive edilmiş bir şeker donörü arasındaki β- O- glikosilasyon reaksiyonu yoluyla gerçekleştirilebilir . Anomerik β-stereo-seçiciliğe sahip kompleks glikozitlerin sentezi hakkında çok sayıda O- glikosilasyon yöntemi yayınlanmıştır.
Hareket mekanizması
GABA (y-aminobütirik asit), memelilerin merkezi sinir sisteminde önemli bir inhibitör nörotransmiterdir . Tutin, GABA reseptörlerinin bir antagonistidir . Bu reseptörleri inhibe ederek, bu nörotransmiterin yatıştırıcı etkisi azalır ve sinir sisteminin yoğun bir şekilde uyarılmasına yol açar. Kapsamlı verilere dayanarak, tutin'in allosterik bir mekanizma kullanılarak rekabetçi olmayan bir antagonist olduğu belirlendi .
GABA reseptör inhibisyonunun yanı sıra, in vitro çalışmalar, tutinin omurilikteki nöronların glisin reseptörleri üzerinde inhibitör bir etkiye sahip olduğunu da göstermiştir . Bu reseptörler, GABA reseptörlerininkilerle karşılaştırılabilir inhibitör fonksiyonlara sahiptir.
Son olarak, benzer toksinlerin araştırılması, bunların diğer ligand kapılı iyon kanalları için bloker olduklarını göstermiştir . Bu nedenle, tutinin diğer iyon kanallarına karşı da antagonistik özelliklere sahip olabileceğinden şüphelenilmektedir.
Metabolizma
Tutinin emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı ile ilgili laboratuvar hayvan çalışmaları mevcut değildir. Fitchett ve Malcolm 1909, McNaughton ve Goodwin 2008'e göre, oral bir alımdan sonra saflaştırılmış tutinin sistemik absorpsiyonu, farelerde 15 dakikadan kısa bir süre içinde ve yaklaşık bir saat sonra ortaya çıktığı tespit edildiğinde, hayvanlarda nörotoksisite ile tutarlı klinik işaretler olarak hızlı görünmektedir. köpeklerde. Ölümcül olmayan dozlar alan hayvanlar, hızlı bir eliminasyonu düşündüren hızlı bir iyileşme gösterdi. Tutin içeren balın tüketilmesini takiben toksisitenin başlama zamanı, aksine oldukça değişkendir. 2008'de, alımdan sonra yarım saat ile 17 saat arasında değişen başlangıç süreleri olan 11 teyit edilmiş vaka için medyan başlangıç süresi 7.5 saat bulundu.
biyolojik etkiler
Tutin hem memeliler hem de böcekler üzerinde toksik etkiye sahiptir. Yararlı bir rodentisit olup olmayacağı araştırıldı . Sıçanlarda 55 mg/kg vücut ağırlığı doz hızında bir saat içinde öldürücü bir etkiye sahipti. Ancak daha spesifik bir toksin kullanılması önerildi.
İnsanlarda da toksik etkisi vardır. Kesin dozlar bilinmemekle birlikte, insanlar etkisiz hale getirildi, hastaneye kaldırıldı ve hatta tutin sistemlerine girmekten öldü. Altı erkeğe 1.8 μg/kg vücut ağırlığı tutin dozu verildiği bir çalışma yapılmıştır. Etkiler gönüllüler tarafından pek hissedilmemesine rağmen, olağandışı serum konsantrasyonları gözlendi. Yutmadan bir saat sonra tutin konsantrasyonunda bir zirve gözlemlendi ve alımdan yaklaşık 15 saat sonra ikinci, daha büyük ve uzun süreli bir zirve gözlemlendi. Bu gözlemin nedenleri henüz belirlenmemiştir. Tutin zehirlenmesinin yan etkileri şunlardır: baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, baş dönmesi ve nöbetler.
Tutinin biyolojik aktivitelerinin diğer pikrotoksan seskiterpenlerinkilerle hemen hemen aynı olduğu rapor edilmiştir; pikrotoksinin ve koriamirtin. Tutin zehirlenmesi belirtileri örneğin şunlardır: Ön depresyon, salivasyon , bir darbenin sıklığında düşüş , artan nefes ve kasılmalar . Etki, beynin medulla oblongata ve bazal ganglionları üzerindeki bir eylemden kaynaklanmaktadır .
toksisite
Tutin zehirlenmesinin etkilerinin tükürük salgılaması, kalp atışında azalma, solunum aktivitesinde artış ve daha sonra ağırlıklı olarak erken evrelerinde vücudun ön kısmıyla sınırlı olan klinik nöbetler olduğu açıklandı. Çeşitli hayvanlar üzerinde yayınlanan akut toksisite çalışmalarının sonuçları, uygulanan tutinin safsızlık profilindeki belirsizlik nedeniyle sınırlı değerdedir. Örneğin, Palmer-Jones (1947), sıçanlarda oral uygulama yoluyla 20 mg/kg tutinin LD50'sini bildirmiştir. Subkutan (SC) ve intraperitoneal (IP) yollardan uygulama, yaklaşık 4 ve 5 mg/kg LD50 ile daha yüksek bir akut toksisite göstermiştir. Çeşitli hayvan türleri üzerinde testler yapılmış olmasına rağmen, ortalama insandaki öldürücü doz hakkında çok az şey bilinmektedir. Örneğin, sıçanlara intraperitoneal tutin enjeksiyonu , 3, 5 ve 8 mg/kg konsantrasyonlarının öldürücü olduğunu, 1 mg/kg'ın ise öldürücü olmadığını ve tüm sıçanlarda kas spazmları ve genel nöbetler gibi semptomlar gösterdiğini göstermiştir. Tutin'e insan maruziyetinin belgelenmiş olması, yaklaşık bir miligramlık bir dozun sağlıklı, yetişkin bir erkekte bulantı ve kusmaya neden olduğunu ima etti.
Hayvanlar üzerindeki etkiler
Tutin'in Yeni Zelanda yerleşimcilerine ait koyun ve sığırlarda ölüme neden olduğu biliniyor. Bu nedenle, 20. yüzyılın başlarında tutinin farklı hayvan türleri üzerindeki etkileri üzerine kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Enjeksiyondan sonraki semptomlar tüm hayvanlarda aşağı yukarı aynıydı ve hızlı nefes alma, tükürük salgılama, nöbetler ve nihayetinde ölümü içeriyordu. Kedi ve köpeklerde minimum öldürücü doz 1 mg/kg civarında bulunmuştur. Sıçanlar, tavşanlar ve kobaylar gibi küçük kemirgenlerde minimum öldürücü doz biraz daha yüksekti, yaklaşık 2.5 mg/kg. Genç hayvanlarda minimal öldürücü doz daha düşüktür. Kuşların, turin bitkisinin meyveleri ile beslendikleri için tutin zehirlenmesine karşı bağışık oldukları düşünülüyordu. Araştırmadan sonra, kuşların yüksek bir minimal öldürücü doza (yaklaşık 10.25 mg/kg) sahip olduğu, ancak mutlak bağışıklığın olmadığı anlaşıldı. Doğal koşullarda bariz bağışıklığın nedeni, 10.25 mg/kg doza ulaşmak için kuşların fiziksel olarak yiyebilecekleri daha fazla meyve yemeleri gerektiğidir. Nispeten yüksek öldürücü doz, kuşların yiyecekleri sindirmeleriyle açıklanabilir. Gönderen mahsulün (gıda mideye girmeden önce saklanan birçok kuşlarda boğazın bir parçası), damarlar memelilerde gibi karaciğer yoluyla öncelikle yerine, sistemik dolaşıma doğrudan gitmek.