Oftalmik ilaç uygulaması - Ophthalmic drug administration
Oftalmik ilaç uygulaması , bir ilacın gözlere, en tipik olarak bir göz damlası formülasyonu olarak uygulanmasıdır. Topikal formülasyonlar, gözün çok sayıda hastalıklı durumuyla mücadele etmek için kullanılır. Bu durumlar bakteriyel enfeksiyonlar , göz yaralanması, glokom ve kuru göz içerebilir . Bununla birlikte, ilaçların göz korneasına topikal olarak verilmesiyle ilgili birçok zorluk vardır .
Göz damlası formülasyonları
Gözün patolojik durumlarını tedavi etmek için topikalleri kullanırken karşılaşılan en büyük zorluklardan ikisi, hasta uyumu ve ilaçların korneaya etkisiz emilimidir. Aslında, bu ilaç dağıtımı alanındaki araştırmacılar, göze iletilen ilaçların %7'sinden daha azının kornea bariyerine ulaştığı ve bu bariyere nüfuz ettiği ve bu nedenle topikaller için kullanılan dozlama sıklığının arttığı konusunda hemfikirdir. Bu, ilaçların korneaya iletilmesi için topikallerin kullanılmasıyla ilgili temel sorunlardan biridir ve bu nedenle hasta uyumu için artan talebe yol açar. Bu iki faktör birlikte, bilimsel araştırma ve mühendislik alanında, ilaçların gözün korneasına daha iyi iletilmesi ve aynı zamanda dozlama sıklığını ve hasta uyumu talebini azaltmanın bir yolunu bulma ihtiyacını doğurur. Ayrıca, topikallerin kullanımına bağlı lojistik problemlerin yanı sıra, gözün patolojik durumlarıyla mücadele etmek için kullanılan bazı ilaçların uygulanmasından kaynaklanan sistemik yan etkiler de vardır. Topikallerde artan ilaç konsantrasyonu ve göze sık uygulama ile ilacın çoğunluğu nazolakrimal drenaj yoluyla gözden boşaltılır. Bu drenajın, bu tür uygulamalardan kaynaklanan sistemik yan etkilerin nedeni olduğu düşünülmektedir.
İletim cihazları olarak kontakt lensler
ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) , 2018'de "Amerika Birleşik Devletleri'nde 18 yaşından büyük yaklaşık 41 milyon kontakt lens kullanıcısı " olduğunu iddia ediyor. Tüm bu kullanıcıların yaklaşık %90'ı bilinen kontakt lens kullanıyor. 'yumuşak kontakt lensler' (SCL'ler) olarak. Kontakt lensler Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından düzenlenir .
Bu alandaki araştırmacıların bugün kullandığı ana yaklaşımlar şunlardır: moleküler baskılama, süper kritik ıslatma, çözücü emdirme ve nanoparçacık yükleme. Bu tekniklerin her biri, artan hasta uyumu talebini veya topikal ilaç verme sistemlerinden kaynaklanan sistemik yan etkileri gerektirmeyen daha düşük, daha sürdürülebilir bir oranda ilaçların verilmesini umarak yardımcı olur. Bununla birlikte, bu farklı yükleme tekniklerinin her biri, gözün korneasıyla ilgili olarak moleküler düzeyde belirli ilaçların sürekli salınımı ve penetrasyonu söz konusu olduğunda, hepsinin ayrı fiziksel ve kimyasal zorluklara sahip olduğu kontakt lenslerle sonuçlanır.
moleküler baskı
Moleküler baskılama, bir polimerin şablon etrafındaki polimerizasyonunun, gömülü şablonlarla polimer matrisi ile sonuçlandığı bir işlemdir. Şablon çıkarıldıktan sonra, polimer boşluğu içinde işlevselleştirilmiş monomerlerle bir boşluk oluşur. Bu işlem, kimyasal özgüllük nedeniyle ilaçları almak ve tutmak için özel olarak tasarlanabildiğinden, bu boşluk ilaç yüklemesi için idealleştirilmiş konumdur. Bu teknik, Şekil 3.0'a başvurularak daha iyi görselleştirilebilir. Bu tür ilaç yüklemesi, biyolojik sistemin pH'ı değiştikçe ilacı/ilaçları serbest bırakan pH'a duyarlı bir sistem yaratmanın bir yolu olarak kullanılabilir. Bu yöntemle başarıyla yüklenen bazı ilaçlar şunlardır: timolol , norfloksasin , ketotifen , polivinlipirolidon ve hyaluronik asit . Bu ilaçların her birinin moleküler yapıları aşağıda önemli bilimsel terminoloji indeksinde gösterilmiştir.
Süper kritik ıslatma/çözücü emdirme
Süper kritik ıslatma yöntemi, hidrojel bazlı kontakt lenslerde yaygın olarak kullanılır ve tüm moleküler ilaç yükleme tekniklerinin en yaygın olanıdır. Bu teknik, özel bir ekipman veya polimer bazlı hidrojeller hakkında ileri düzeyde bilgi gerektirmediğinden, tüm yükleme türleri arasında en az karmaşık olanıdır. Hidrojel matrisini belirli bir ilaçla yüklemek için, kontakt lensler basitçe ilacın bir çözeltisine yerleştirilir ve ilaç matris içine yayılır. Bu yükleme tekniği yalnızca, hidrojel matrisine göre lensi çevreleyen ilaç konsantrasyonunun gradyanı tarafından çalıştırıldığından, yüklenen ilacın difüzyon hızı ve miktarı yalnızca ilaç çözeltisinin konsantrasyonu ile kontrol edilebilir. Bu işlem belirli bir ilacın belirli miktarlarının hidrojel matrisine yüklenmesine izin verdiğinden, bu yükleme yöntemi hastaya özel (kişiselleştirilmiş) ilaç ve tedaviler için önemli hale gelmiştir.
.jpg)
Nanoparçacık yükleme
Nanoparçacık yükleme tekniği iki ana bölümden oluşur. Bu sürecin ilk kısmı, belirli bir ilacın bir nanoparçacık veya başka bir kolloidal parçacık içine veya üzerine oluşturulması ve konjugasyonudur. Daha sonra nanoparçacık kontakt lensin hidrojel matrisine yüklenir. Bu durumda, ilacın hidrojel matrisinden korneaya ulaşması için yayılmadan önce, nanoparçacıktan da yayılması veya salınması gerekir.
Yüklemenin fiziksel ve kimyasal zorlukları
Kontakt lensleri ilaç verme cihazları olarak kullanmak için her tür ilaç yüklemesiyle ilişkili pozitif ve negatifleri tanımak önemlidir. Bu cihazların klinik çeviri olasılığını ciddi şekilde ele almak için fiziksel ve kimyasal engelleri tanımak önemlidir. Bunu daha iyi anlayarak, ilaç yükleme mekanizması ve ilaçların hastanın gözüne kontrollü ve sürekli salımı optimize edilebilir.
Lens şeffaflığı
Kontakt lensler vücudun normal günlük işleyişi (görme) için önemli olan bir bölümünde kullanıldığından, bilim adamlarının lensin şeffaflığını hesaba katmaları çok önemlidir. Bir kontak lense daha büyük ve daha fazla ilaç/nesne yüklendikçe, mevcut alanı fiziksel olarak doldurmaya başlar, bu da ışığın nüfuz etmesini ve göze ulaşmasını zorlaştırır.
Fundamental Concept Understanding: A simple analogy to this is a crowded versus an uncrowded area while it is raining outside. When individuals are packed tightly the rain falls and lands on people, making its way to the ground slowly but surely in a scattered way. In an uncrowded area, the rain can fall and land on the ground easily and without interference from the people. In this analogy, the rain is analogous to light and the people are analogous to drugs being loaded in a contact lens. The more drugs added to the contact lens, the less light that can penetrate without being randomly scattered. Random scattering of the light can result in unclear and unfocused sight.
Araştırmacılar, nanoparçacık yükleme tekniğini kullanarak şeffaflığın yaklaşık %10 oranında azaldığını belirtmişlerdir. Tersine, araştırmacılar, moleküler damgalama ve süperkritik ıslatma ilaç yükleme yöntemlerini kullanarak, kontakt lenslerin lens şeffaflığının, şu anda FDA tarafından onaylanan kontakt lenslerin lens şeffaflığında veya üzerinde kaldığını doğruladılar.
oksijen geçirgenliği
Oksijen geçirgenliği, tüm kontakt lenslerin bir diğer önemli özelliğidir ve çoğu, göze ilaç verme cihazları oluşturulurken mümkün olan en yüksek dereceye kadar optimize edilmelidir. Kontakt lens, bir hücre tabakasından oluşan gözün dış korneasına yapışır. Canlı organizmaların temel bileşeni olan hücreler, hayatta kalabilmek için oksijene sürekli ve sürekli erişim gerektirir. Gözdeki kornea, vücuttaki diğer hücrelerin çoğunda olduğu gibi kanla beslenmez, bu da onu vücudun ilaç vermek için zorlu bir parçası haline getirir. Göze oksijenlenmenin azalması istenmeyen yan etkilere neden olabilir. Bu alandaki araştırmacılar, farklı kontakt lens türlerinin değişen derecelerde oksijen geçirgenliğine sahip olduğunu belirtmişlerdir. Örneğin, silikon bazlı kontakt lenslerin çok daha iyi oksijen geçirgenliğine sahipken, SCL'lerin sınırlı oksijen geçirgenliğine sahip olduğu gösterilmiştir. Silikon bazlı kontakt lenslerin ayrıca bazı çok önemli fiziksel parametrelere sahip olduğu da gösterilmiştir.
Araştırmacılar, kontakt lenslerin ilaç yükleme kapasitesini artırmak için kontakt lenslerin kalınlığını yapmaya çalışmışlardır. Ancak silikon bazlı lensler için bu parametre oksijen geçirgenliği ile ters orantılıdır (yani kontakt lensin kalınlığı arttıkça oksijen geçirgenliği azalır). Ayrıca, silikon bazlı lenslerde su içeriği arttıkça oksijen geçirgenliğinin azaldığı, ters orantılı bir başka ilişki olduğu gösterilmiştir. Şaşırtıcı bir şekilde, SCL'ler su içeriği ile arttıkça oksijen geçirgenliği de artar (doğrudan orantılı bir ilişki).
Silikon bazlı lenslerin veya SCL'lerin oftalmik ilaç verme cihazı olarak daha iyi bir aday olup olmadığı konusunda cevapsız kalan bir sorudur ve bilim camiasında tek tip olarak üzerinde anlaşmaya varılmamıştır. Örneğin, Ciolino ve ark. Silikon bazlı kontakt lenslerin uzun süreli kontakt lens kullanan hastalar için daha iyi adaylar olduğunu iddia ediyor. Tersine, Kim ve ark. Lensin mekanik bütünlüğünün yanı sıra oksijen geçirgenliğinin zorluğunun üstesinden gelme olasılığını gösterdikleri için SCL'lerin daha iyi adaylar olduğunu öne sürüyorlar. Kim et al. kontakt lens matrisine bir nanodiamond (ND) altyapısı ekleyerek SCL'ler için mekanik gücün artırılabileceğini göstermiştir.
Ek olarak, birçok araştırmacı, SCL'lerin kontakt lens matrisine E vitamini yüklemenin etkilerini araştırdı. Matrikse E vitamini eklenmesinin ilaçların göze ve korneaya salınımını yavaşlattığı gösterilmiş olsa da (oftalmik dağıtım sisteminin arzu edilen bir özelliği), oksijen geçirgenliğini azalttığı da gösterilmiştir. Oksijen geçirgenliği, bu cihazların geliştirilmesinde son derece önemli bir faktör olmaya devam etmektedir ve çoğu araştırmanın bu ilaç dağıtım alanına odaklanmaya başlamasının ana nedenlerinden biridir.
Su içeriği
Belirli bir kontakt lensin tutabileceği su içeriği miktarı, bu cihazlar tasarlanırken dikkate alınması gereken son derece önemli bir faktördür. Tasarımın bu özel alanında yapılan araştırmalar, kontakt lens kullanıcılarının, suyu engelleyen lenslerden daha fazla su tutan lensleri takmayı daha rahat bulduklarını göstermektedir. SCL'ler için, bir lensin su içeriği arttıkça oksijen geçirgenliği de artar. Tersine, silikon bazlı kontakt lenslerde su içeriği arttıkça oksijen geçirgenliği azalır. SCL'lerle ilgili olarak, kontakt lenslerdeki daha yüksek su içeriği, süper kritik ıslatma yöntemi kullanılarak daha kolay yüklemeye olanak tanır. Bunun nedeni, suyun bazı ilaçlar için kayganlaştırıcı görevi görmesi ve ilacın matrikse daha kolay girmesini sağlaması olabilir. Bu, esasen bu tip kontakt lenslere daha fazla ilacın yüklenmesine izin verecektir. İlaç yükleme kapasitesindeki bu artış, önemli bir ilerlemedir ve daha uzun bir ilaç salma süresine izin verebileceğinden ve umarız daha sürdürülebilir olacağından, hastaların çekinmesine izin verir.
Ayrıca, Guzman-Aranguez ve ark. ketotifen ve norfloksasin gibi ilaçları kontakt lense yüklemek için moleküler damgalama yöntemini kullanırken, su içeriğinin büyük ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Ek olarak, Peng ve diğerleri tarafından tahmin edilmiştir. Fickian serbest bırakma kinetik modellerini kullanarak, kontakt lensler gözün korneasına yerleştirildiğinde su içeriği değişse de, SCL'lerden kilim serbest bırakılması söz konusu olduğunda bu önemli bir zorluk teşkil etmeyecektir.
İlaç salım kinetiği
Herhangi bir türde ilaç verme cihazı ve özellikle oküler cihazlar tasarlanırken dikkate alınması gereken en önemli faktör, bir ilacın salım hızıdır. Daha önce tartışıldığı gibi, göze ilaç verme hızı ve kinetiği, göz için toksik olan seviyelere ulaşabilir veya hatta istenmeyen yan etkilere neden olabilir. Bir ilacın salım hızı da önemlidir, çünkü çok yavaş bir salım hasta için hiçbir yararlı sonuca sahip olmayabilir ve çok hızlı bir salım olumsuz yan etkilere neden olabilir. Bu nedenle, potansiyel ilaç dağıtım cihazları olarak kontakt lenslerden ilaçların salımını yöneten faktörleri dengelemek önemlidir. C. Alvarez-Lorenzo gibi araştırmacılar (hayvan modelleriyle) test etmiş ve moleküler baskılanmış kontakt lenslerin ilaçları uzun ve uzun bir süre içinde saldığını destekleyen verilere sahip olmuştur. Ayrıca, hidrojen matrisine E vitamini dahil edilerek ilaç salım hızının kontrol edilebileceği araştırmacılar tarafından desteklenmiştir.
Sistemik yan etkiler
Zamanla, belirli göz hastalıklarını tedavi etmek için kullanılan aynı ilaçların ve göz damlalarının birçoğunun, aslında, ilacın daha yavaş, daha uzun süreli salınımı nedeniyle muhtemelen en aza indirilebilecek veya sınırlandırılabilecek sistemik yan etkilere neden olduğu bildirilmiştir. . Latanoprost gibi glokom ilaçlarının sistemik yan etkileri kalp atım hızını artırarak kardiyak aritmiler, bronkokonstriksiyon ve hipotansiyona neden olur. Bu komplikasyonlar hayatı tehdit edici olabilir. Gözdeki glokomun etkilerini azaltmaya yardımcı olan diğer bazı ilaçlar kusma, ishal, taşikardi ve bronkospazm ile sonuçlanır. Göz damlası şeklinde verilen bazı ilaçların, toplam vücut hacimleri ve doku hacimleri, ilaçların kullanılması amaçlanan bir yetişkininkinden çok daha düşük olduğu için çocuklar için oldukça toksik olduğu bulunmuştur. Bu durumda, bazı ebeveynler bu etkilerin farkında değildir ve çocuklarının gözdeki bakteriyel enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanacakları ilacın aynısını kullanabilirler. Ayrıca göze uygulanan bazı ilaçların kardiyak depresyona ve astım gibi bazı rahatsızlıkların yayılmasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu alanda devam eden araştırmalarla, cilt tahrişi, kaşıntı veya döküntünün oküler bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan ilaçlarla yaygın olarak ilişkili olduğu bilinir hale geldi.
Oküler bozukluklar
Halihazırda yoğun bir şekilde araştırılan ve moleküler ilaç iletimi için olası cihazlar olarak kontakt lenslerin kullanılmasıyla başarı gösteren dört ana oküler bozukluk vardır.
Bakteriyel enfeksiyon
İlaç salım hızı, gözün birçok hastalıklı durumunun tedavisinde son derece önemlidir, bakteriyel enfeksiyonlar da bunlardan biridir. Siprofloksasin ve norfloksasin, normalde gözün bakteriyel enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçların tam olarak etkili olmaları ve bakterileri öldürmeleri için terapötik pencerede uzun süre kalmaları son derece önemlidir. Spesifik ilacı göz damlası kullanarak terapötik pencerede tutmak için, tamamen etkili olması için topikal yaklaşık her 30 dakikada bir uygulanmalıdır. Her 30 dakikada bir göz damlası uygulamak hiç kimse için neredeyse imkansızdır ve bu tür ilaçları göze vermek için ideal mekanizma değildir. Araştırmacılar, siprofloksasinli silikon bazlı kontakt lenslerin ilacı terapötik pencerede yaklaşık bir ay boyunca serbest bırakabileceği fikrini desteklemek için veriler topladı. Ana Guzman-Aranguez ve ark. ayrıca kullanılan kontakt lensin şeffaflık, oksijen geçirgenliği, mekanik dayanıklılık ve sıfır dereceli salım farmakokinetiği gibi önemli özellikleri de koruduğunu doğruladı.
kornea yaralanması
Birçok faktör kornea hasarına neden olabilir ve gözün korneasını oluşturan hücrelerin bozulmasına veya ölümüne neden olabilir. Normal görme için korneayı oluşturan epitel hücreleri önemlidir. Bu hücreler, görüntüleri gözün retinasına yansıtmaya yardımcı olmak için ışık ışınlarını doğru şekilde bükebilen fiziksel bir ortam yaratmada rol oynar. Korneanın epitel hücre tabakasının iyileşme hızının arttığını gösteren epidermal büyüme faktörü (EGF) ile aşılanmış SCL'lerin kullanıldığı başarılı insan klinik deneyleri yapılmıştır.
glokom
Glokom , dünyadaki körlüğün önde gelen nedenidir ve gözün ilerleyici ve geri dönüşü olmayan bir hastalığıdır. Ciolino ve diğerleri tarafından hayvan modellerinde bir poli(laktik-ko-glikolik asit) bazlı kontakt lensin bir aya kadar sürekli salım hızında latanoprost saldığı gösterilmiştir . Harvard Tıp Okulu ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nde. Latanoprost, genellikle göz damlası gibi topikaller şeklinde glokomlu hastaları tedavi etmek için kullanılan ilaç müdahalelerinden biridir .
Kuru göz
Tüm kontakt lens kullanıcılarının %50'den fazlası göz kuruluğu yaşadıklarını bildirmektedir . Bu sorunla mücadeleye yardımcı olmak ve bir gün ilaç salınımlı kontakt lens kullanacak kişilerde bunun oluşmadığından emin olmak için, bu komplikasyonun yüksek oranda araştırıldığından emin olmak önemlidir. Bununla birlikte, bu araştırmalar sadece ilaç dağıtım cihazları olarak kontakt lensler için faydalı olmayacak, aynı zamanda görme düzeltme ve görünüm için lens kullanan kontakt lens kullanıcıları üzerinde de olumlu etkileri olacaktır.
| dönem | Tanım |
|---|---|
| pH duyarlı sistem | Biyolojik bir sistemin, belirli bir sistemin mikro-ortamının pH'ında yapılan değişikliklerin bir sonucu olarak aktiviteyi, hareketsizliği, bileşik(ler)in salınımını veya bozunmayı teşvik eden değişikliklere uğrama yeteneği. |
| nazolakrimal drenaj | partiküllerin/sıvıların gözyaşı (nazolakrimal) kanalı yoluyla vücuda drenajı |
| sistemik | veya tüm vücutla ilgili |
| sıfır dereceli kinetik | bir ilacın bir dağıtım cihazından tekil ve sabit bir oranda salınması, tüm salınım süresi boyunca |
| Timolol (1-[(2-Metil-2-propanil)amino]-3-{[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oksi}-2-propanol) |
 |
| Norfloksasin (1-Etil-6-floro-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro-3-kinolinkarboksilik asit) |
 |
| Ketotifen (10H-Benzo(4,5)siklohepta(1,2-b)tiofen-10-on, 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden) |
 |
| polivinilpirolidon |
 |
| Hiyalüronik asit |
 |
| Latanoprost (izopropil-(Z) 7[(1R,2R,3R,5S)3,5-dihidroksi-2-[(3R)-3-hidroksi-5-fenilpentil]siklopentil]-5-heptenoat) |
|