IGFBP7 - IGFBP7
İnsülin-benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 7 a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını IGFBP7 geni . Proteinin ana işlevi, dokudaki insülin benzeri büyüme faktörlerinin (IGF'ler) mevcudiyetinin düzenlenmesi ve ayrıca reseptörlerine IGF bağlanmasının modüle edilmesidir. IGFBP7, yüksek afinite ile IGF'ye bağlanır. Ayrıca hücre yapışmasını uyarır . Protein bazı kanserlerde rol oynar.
Etkileşimler
IGFBP7'nin İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 ve VPS24 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
RNA Düzenleme
Bu proteinin pre-mRNA'sı RNA düzenlemesine tabidir. İki düzenleme bölgesi daha önce dbSNP'de tek nükleotid polimorfizmleri olarak kaydedilmişti.
Düzenleme türü
A'dan I'ye RNA düzenlemesi, RNA (ADAR'lar) üzerinde etkili olan ve pre-mRNA'ların çift sarmallı bölgelerindeki adenosinleri spesifik olarak tanıyan ve onları inozine deaminasyona uğratan bir adenosin deaminaz ailesi tarafından katalize edilir. İnosinler, hücrenin translasyon mekanizması tarafından guanozin olarak tanınır. ADAR ailesi ADAR 1-3'ün üç üyesi vardır ve ADAR 1 ve ADAR 2, enzimatik olarak aktif olan tek üyelerdir. ADAR3'ün beyinde düzenleyici bir rolü olduğu düşünülmektedir. ADAR1 ve ADAR 2, dokularda yaygın olarak ifade edilirken, ADAR 3 beyinle sınırlıdır. RNA'nın çift sarmallı bölgeleri, düzenleme bölgesinin yakın bölgesindeki tortular ile genellikle komşu bir introndaki tortular arasındaki baz eşleşmesiyle oluşturulur, ancak eksonik bir dizi olabilir. Düzenleme bölgesi ile baz çiftleri oluşturan bölge, Düzenleme Tamamlayıcı Dizi (ECS) olarak bilinir. IGFBP7'nin pre-mRNA'sının, düzenleme enziminin ekspresyon spektrumuna dayalı olarak ADAR1 için bir substrat olduğu düşünülmektedir.
Siteleri düzenleme
Bu proteinin pre-mRNA'sı iki pozisyonda düzenlenir. Bu düzenleme siteleri, insülin büyüme faktörü alanı içinde meydana gelir.
R/G sitesi
Nihai proteinin 78. amino asit pozisyonunda bir Glisin (G) ikamesine bir Arginin (R) vardır.
K/R sitesi
95. amino asit pozisyonunda K'den R'ye yer değiştirme vardır.
Düzenleme tamamlayıcı dizisi (ECS), düzenleme sitelerinden yaklaşık 200 baz çifti yukarı akış kodlama dizisi içindeki bir bölgede yer alır. ECS 140 bp dupleks yapı oluşturur. Bu iki düzenleme bölgesi için A'dan G'ye tutarsızlıkların, aynı doku örneğinden eşleşen cDNA ve genomik DNA dizileri analiz edilerek deneysel olarak RNA düzenlemesi olduğu doğrulandı. Şaşırtıcı bir şekilde, eşleşmek için bir intron dizisine ihtiyaç duymayan RNA'lar, teorik olarak, olgun mRNA olarak düzenlemeye devam edebilir. Üçüncü bir aday düzenleme sitesi, dizi analizinde RNA düzenlemesinin kanıtını göstermedi; bu, RNA düzenleme işleminin dokuya özel olduğunun veya düzenlemenin düşük bir frekansta gerçekleştiğinin bir göstergesi olabilir. Bir diğer olası açıklama, bu düzenlemelerin spesifik genomik polimorfizmlerle ilgili olmasıdır. Düzenleme sitesi aynı zamanda ADAR'lar için uygun bir substrat oluşturan çift sarmallı bir RNA yapısı da oluşturabilen bir antisens transkripti ile örtüşmektedir.
Düzenleme yönetmeliği
Düzenleme çok çeşitli dokularda gözlenir. 95. amino asit pozisyonundaki K/R sitesinde düzenleme insan beyninde çok yüksektir.
Sonuçlar
Yapısal
Düzenlenen siteler, IGFBP7'nin insülin büyüme faktörü bağlama alanı ve ayrıca Heparin bağlama alanı içinde bulunur. Bu bölge aynı zamanda proteolitik bölünme için bir bölgedir. Düzenlenen sitelerin yapısal analizi, düzenlenen sitelere karşılık gelen iki amino asidin doğrudan IGF-1'e bağlanmaya dahil olmadığını, ancak onları çevreleyen bölgelerde bulunduğunu belirledi. Transkriptin düzenlenmemiş versiyonunda 78. pozisyonda valine-49 kalıntısına yakın bir Arginin vardır. Bu Valin, IGF-1'in Fenilalanininin hidrofobik etkileşiminde önemlidir. Bu pozisyonda bir Glisin ikamesinin, halka konformasyonunda bir değişikliğe yol açan ek esneklik sağladığı ve böylece kompleksi stabilize eden hidrofobik etkileşimi bozduğu düşünülmektedir. Amino asit pozisyonu 98'de, düzenlenmemiş transkript bir lisin içerir. Bu kalıntı, yan zincirin alifatik kısmı yoluyla IGF-1'in Glu-38'i ile bazı spesifik olmayan etkileşimler yapar. Düzenlenmiş versiyonda pozisyon bir arginindir. Uzun yan zincirinin bu zayıf etkileşimleri sürdürebileceği düşünülmektedir.
İşlev
Düzenlenen bölge, önerilen bir heparin bağlanma bölgesini içerir ve ayrıca proteolitik bölünme için tanıma dizisinin bir parçasıdır. Heparin bağlanması, proteinin hücre bağlanmasını ve hücre yapışma fonksiyonlarını inhibe eder. Amino asit pozisyonu 97'de meydana gelen bölünme, heparin bağlanmasını azaltır ancak proteinin büyüme uyarıcı aktivitesini modüle eder. Düzenleme bölgesi bu önerilen heparin bağlama bölgesi içinde gerçekleştiğinden, düzenleme etkilerinin heparin bağlanması ve proteolitik bölünme için etkileri olabilir ve bu nedenle aşağı yönde başka etkileri olabilir. Protein bu süreçlerde yer aldığından, düzenlemenin apoptozu, hücre büyümesinin düzenlenmesini ve anjiyogenezi etkileyebileceğine inanılmaktadır.
Öğrenme ve Hafızadaki Fonksiyonlar
Avrupa Nörobilim Enstitüsü-Goettingen'de (Almanya) yapılan bir araştırma, korkunun yok olmasına bağlı IGF2 /IGFBP7 sinyalinin 17 ila 19 günlük yeni doğan hipokampal nöronların hayatta kalmasını desteklediğini buldu. Bu, IGF2 sinyalini ve yetişkin nörojenezini artıran terapötik stratejilerin, PTSD gibi aşırı korku hafızasına bağlı hastalıkları tedavi etmek için uygun olabileceğini düşündürmektedir . Aynı grup, Alzheimer hastalığında IGFBP7 düzeylerinin arttığını ve DNA metilasyonu yoluyla düzenlendiğini bulmuştur . Yabani tip farelerde IGFBP7'nin yükselmesi hafıza bozukluğuna neden olur. Alzheimer hastalığına benzer hafıza bozukluğu geliştiren farelerde IGFBP7 fonksiyonunun bloke edilmesi hafıza fonksiyonunu geri yükler. Bu veriler, IGFBP7'nin bellek konsolidasyonunun kritik bir düzenleyicisi olduğunu ve Alzheimer hastalığı için biyobelirteç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. IGFBP7'yi hedeflemek, Alzheimer hastalığı hastalarının tedavisi için yeni bir terapötik yol olabilir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Swisshelm K, Ryan K, Tsuchiya K, Sager R (1995). "Yaşlanmış insan meme epitel hücrelerinde bir insülin büyüme faktörü benzeri bağlayıcı proteinin (mac25) geliştirilmiş ifadesi ve retinoik asit ile uyarılmış ifade" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 92 (10): 4472–6. Bibcode : 1995PNAS...92.4472S . doi : 10.1073/pnas.92.10.4472 . PMC 41966 . PMID 7538673 .
- Oh Y, Nagalla SR, Yamanaka Y, Kim HS, Wilson E, Rosenfeld RG (1997). "İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein (IGFBP)-7'nin sentezi ve karakterizasyonu. Rekombinant insan mac25 proteini, spesifik olarak IGF-I ve -II'yi bağlar" . J. Biol. Chem . 271 (48): 30322–5. doi : 10.1074/jbc.271.48.30322 . PMID 8939990 .
- Wilson EM, Oh Y, Rosenfeld RG (1997). "Bir IGFBP-7 antikorunun üretimi ve karakterizasyonu: insan biyolojik sıvılarında ve Hs578T insan meme kanseri şartlandırılmış ortamında 31kD IGFBP-7'nin tanımlanması" . J. Clin. endokrinol. Metab . 82 (4): 1301–3. doi : 10.1210/jc.82.4.1301 . PMID 9100611 .
- Sekiguchi N, Umeda F, Masakado M, Ono Y, Hashimoto T, Nawata H (1997). "Diyabetik ve aterosklerotik insan koroner arterinde prostasiklin uyarıcı faktörün (PSF) immünohistokimyasal çalışması". diyabet . 46 (10): 1627–32. doi : 10.2337/diyabet.46.10.1627 . PMID 9313760 .
- Yamanaka Y, Wilson EM, Rosenfeld RG, Oh Y (1998). "İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı proteinler tarafından insülin reseptör aktivasyonunun inhibisyonu" . J. Biol. Chem . 272 (49): 30729–34. doi : 10.1074/jbc.272.49.30729 . PMID 9388210 .
- Sato J, Hasegawa S, Akaogi K, Yasumitsu H, Yamada S, Sugahara K, Miyazaki K (1999). "Hücre yüzeyinde heparan sülfatlarla etkileşime giren anjiyomodülinin (AGM/TAF/Mac25) hücre bağlama bölgesinin belirlenmesi". J. Hücre. biyokimya . 75 (2): 187–95. doi : 10.1002/(SICI)1097-4644(19991101)75:2<187::AID-JCB1>3.0.CO;2-R . PMID 10502291 .
- Girard JP, Baekkevold ES, Yamanaka T, Haraldsen G, Brandtzaeg P, Amalric F (1999). "Endotel hücrelerinin heterojenliği: bastırma çıkarmalı hibridizasyon ile karakterize edilen insan yüksek endotelyal venüllerinin özel fenotipi" . NS. J. Pathol . 155 (6): 2043–55. doi : 10.1016/S0002-9440(10)65523-X . PMC 1866921 . PMID 10595934 .
- Degeorges A, Wang F, Frierson HF, Seth A, Sikes RA (2000). "Normal insan dokularında IGFBP-rP1'in dağılımı" . J. Histochem. sitokim . 48 (6): 747–54. doi : 10.1177/002215540004800603 . PMID 10820148 .
- Kato MV (2000). "Aktivin bağlayıcı aktiviteye sahip salgılanan bir tümör baskılayıcı, mac25" . Mol. Med . 6 (2): 126–35. doi : 10.1007/BF03401780 . PMC 1949932 . PMID 10859029 .
- Allen JT, Bloor CA, Kedia RK, Knight RA, Spiteri MA (2001). "İnsan akciğerinde büyüme hormonu salma faktörü, büyüme hormonu, insülin benzeri büyüme faktörü-1 ve bağlayıcı proteinlerin ifadesi". Nöropeptitler . 34 (2): 98-107. doi : 10.1054/npep.2000.0802 . PMID 10985926 . S2CID 27683573 .
- Wilson EM, Oh Y, Hwa V, Rosenfeld RG (2001). "IGF bağlayıcı protein ile ilgili protein 1'in yeni bir protein, nöroendokrin farklılaşma faktörü ile etkileşimi, prostat kanseri hücrelerinin nöroendokrin farklılaşması ile sonuçlanır" . J. Clin. endokrinol. Metab . 86 (9): 4504–11. doi : 10.1210/jc.86.9.4504 . PMID 11549700 .
- Wilson HM, Birnbaum RS, Poot M, Quinn LS, Swisshelm K (2002). "İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein ile ilgili protein 1, yaşlanma benzeri bir mekanizma yoluyla MCF-7 meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını engeller". Hücre Büyümesi Farklıdır . 13 (5): 205–13. PMID 12065244 .
- Usui T, Murai T, Tanaka T, Yamaguchi K, Nagakubo D, Lee CM, Kiyomi M, Tamura S, Matsuzawa Y, Miyasaka M (2003). "Lenfoid dokularda yüksek endotelyal venül hücreleri tarafından mac25/anjiyomodulin ekspresyonunun karakterizasyonu ve aktive edilmiş endotelyal hücreler için indüklenebilir bir markör olarak tanımlanması" . Int. immünol . 14 (11): 1273–82. doi : 10.1093/intimm/dxf102 . PMID 12407018 .
- Plymate SR, Haugk KH, Sprenger CC, Nelson PS, Tennant MK, Zhang Y, Oberley LW, Zhong W, Drivdahl R, Oberley TD (2003). "Artan manganez süperoksit dismutaz (SOD-2), Mac25/insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı proteinle ilişkili protein-1 tarafından prostat tümörünün baskılanması mekanizmasının bir parçasıdır" . onkogen . 22 (7): 1024–34. doi : 10.1038/sj.onc.1206210 . PMID 12592389 .
- Domínguez F, Avila S, Cervero A, Martín J, Pellicer A, Castrillo JL, Simón C (2003). "Gen keşfi için birleşik bir yaklaşım, insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein ile ilgili protein 1'i insan endometriyal alıcılığına dahil olan yeni bir gen olarak tanımlar" . J. Clin. endokrinol. Metab . 88 (4): 1849–57. doi : 10.1210/jc.2002-020724 . PMID 12679483 .
- López-Bermejo A, Khosravi J, Corless CL, Krishna RG, Diamandi A, Bodani U, Kofoed EM, Graham DL, Hwa V, Rosenfeld RG (2003). "Anti-insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 1 ile ilgili protein 1 (IGFBP-rP1/MAC25) monoklonal antikorların üretimi ve immünoassay: insan serumunda IGFBP-rP1'in ölçülmesi ve insan sıvılarında ve dokularında dağılım" . J. Clin. endokrinol. Metab . 88 (7): 3401–8. doi : 10.1210/jc.2002-021315 . PMID 12843194 .
- Nagakubo D, Murai T, Tanaka T, Usui T, Matsumoto M, Sekiguchi K, Miyasaka M (2003). "Bir yüksek endotelyal venül salgı proteini, mac25/anjiyomodulin, kemokinler dahil olmak üzere çoklu yüksek endotelyal venül ile ilişkili moleküller ile etkileşime girer" . J. İmmünol . 171 (2): 553–61. doi : 10.4049/jimmunol.171.2.553 . PMID 12847218 .