Kromozomal kırılgan bölge - Chromosomal fragile site

Frajil X Sendromunda FMR1 Geninin Susturulması

Susturma FMR1 genin frajil X sendromu . FMR1 , burada X kromozomunun uzun kollarında bir boşluk olarak görülebilen nadir bir kırılgan bölge ile birlikte lokalize olur .

Bir kromozomal kırılgan bölge , bir kromozom üzerinde bir boşluk veya daralma oluşturma eğiliminde olan ve hücre kısmi replikasyon stresine maruz kaldığında kırılma eğiliminde olabilen belirli bir kalıtsal noktadır . Sıklıklarına göre kırılgan bölgeler "yaygın" veya "nadir" olarak sınıflandırılır. Bugüne kadar insan genomunda 120'den fazla kırılgan bölge tanımlanmıştır .

Ortak kırılgan bölgeler, normal kromozom yapısının bir parçası olarak kabul edilir ve bir popülasyondaki tüm (veya neredeyse tüm) bireylerde bulunur. Normal koşullar altında, en yaygın kırılgan bölgeler kendiliğinden kırılmalara eğilimli değildir. Yaygın kırılgan bölgeler, kanserden sıklıkla etkilenmeleri ve sağlıklı bireylerde bulunabilmeleri nedeniyle kanser araştırmalarında ilgi görmektedir. Siteler FRA3B (barındıran FHIT geni) ve FRA16D (yataklık WWOX geni) iki iyi bilinen örneklerdir ve araştırma önemli bir odak noktası olmuştur.

Nadir kırılgan bölgeler, popülasyonun %5'inden azında bulunur ve genellikle iki veya üç nükleotid tekrarından oluşur. Genellikle komşu genleri etkileyen, replikasyon sırasında kendiliğinden kırılmaya karşı hassastırlar. Klinik olarak, en önemli nadir kırılgan bölge, kalıtsal zihinsel engelliliğin en yaygın nedeni olan frajil X sendromu ile ilişkili olan FMR1 genindeki FRAXA'dır . Tanımlanan her kırılgan bölgeyle ilgili ayrıntılı bilgi için lütfen HumCFS'yi ziyaret edin: BMC Genomics'te yayınlanan insan kromozomlarındaki kırılgan bölgelerin bir veritabanı.

Nadir kırılgan siteler

sınıflandırma

Nadir kırılgan siteleri (RFSS) meydana çıkarmak kopması bu bileşiklere dayanan, iki alt-gruba ayrılır: folat -duyarlı grupları (örnekler için bakınız) ve tarafından indüklenen nonfolate duyarlı gruplar, bromodeoksiüridin (BrdU) veya distamisin A , DNA'nın AT çiftlerine tercihen bağlanan bir antibiyotik. Nonfolate duyarlı grubun birçok AT bakımından zengin içerirken, folat duyarlı grubu, CGG tekrarlarının bir genişleme ile karakterize edilen minisatelit tekrarlar.

Kararsızlık mekanizmaları

RFS'lerin karakteristik özelliği olan CGG ve AT açısından zengin tekrarlar, çoğaltma çatallarını bloke eden ve kırılmaya neden olabilen saç tokası ve diğer B olmayan DNA yapıları oluşturabilir . DNA polimerazın CTG ve CGG üçlü tekrar dizilerinde durakladığı ve bunun kayma yoluyla sürekli genişlemeye yol açabileceği gösterilmiştir.

Ortak kırılgan siteler

sınıflandırma

RFS'lerin aksine, yaygın kırılgan bölgeler (CFS'ler), nükleotid tekrar genişleme mutasyonlarının sonucu değildir . Normal insan genomunun bir parçasıdırlar ve replikatif stres altında olmadıklarında tipik olarak stabildirler. CFS'lerdeki kırılmaların çoğu, düşük dozlarda antibiyotik aphidocilin (APH) tarafından indüklenir. Düşük konsantrasyonlarda topoizomeraz I inhibitörü kamptotesin (CPT) ile birlikte tedavi , APH'nin neden olduğu kırılmayı azaltır. CFS bölgeleri fare ve primatlar, kedi, köpek, domuz, at, inek, Hint köstebek faresi ve maya dahil olmak üzere diğer türlerde yüksek oranda korunmuştur (inceleme için, bakınız ). CFS'ler daha yüksek dereceli kromozom yapısının bir sonucu olabilirken, türler boyunca koruma, korunmuş bazı biyolojik amaçları olabileceğini de gösterebilir.

Kararsızlık mekanizmaları

CFS'lerin kararsızlığının geç replikasyondan kaynaklandığı ileri sürülmektedir: CFS'lerin uygun replikasyonu başlatması muhtemeldir, ancak bunu tamamlaması yavaştır, DNA'nın replike edilmemiş bölgelerinden kopmalar getirir. Geç replikasyon, önerilen nadir kırılgan bölge kararsızlığı mekanizmasına benzer şekilde, AT açısından zengin bölgelerde replikasyon çatalını durduran saç tokası ve toroidler gibi B olmayan DNA yapılarının oluşumunun bir sonucu olabilir. Ataksi-telenjiektazi ve Rad3 İlişkili (ATR) kontrol noktası kinazı, hem stresli hem de normal kopyalama koşulları altında CFS'nin stabilitesini korumak için gereklidir. CPT (kamptotesin) (APH'siz) ile tedaviden sonra kırılma azalır, bu da CPT'nin CFS'leri stabilize etmede gerekli bir rolü olduğunu gösterir.

Klinik anlamı

Kırılgan bölgeler, hem kalıtsal olan hem de olmayan çok sayıda bozukluk ve hastalıkla ilişkilidir . FRAXA bölgesi belki de en çok Fragile X sendromundaki rolüyle ünlüdür , ancak kırılgan bölgeler klinik olarak kanser gibi diğer birçok önemli hastalıkta rol oynar . FRA3B ve FRA16D büyük tümör baskılayıcı genler, içinde uzanan FHIT ve WWOX sırasıyla. Bu kırılgan bölgelerdeki kesme noktalarındaki yüksek silme sıklığı, meme, akciğer ve mide kanserleri dahil olmak üzere birçok kanserle ilişkilendirilmiştir (inceleme için, bkz.) Tercihen kromozomal değişikliklerde yer alan MicroRNA genleri, sıklıkla kırılgan bölgelerde bulunur. Kromozomal değişiklikler, kanserler için tanısal ve prognostik öneme sahip olabilecek mikroRNA'nın kuralsızlaştırılmasına yol açabilir. Ek olarak, kanser üretme olasılığı en yüksek olan insan papilloma virüsünün türü olan Hepatit B virüsü (HBV) ve HPV-16 virüsü, tercihen kırılgan bölgelere veya çevresine entegre gibi görünmektedir ve bunun gelişimi için çok önemli olduğu öne sürülmüştür. tümörler . Kırılgan bölgeler ayrıca çeşitli sendromlarla ilişkilendirilmiştir (inceleme için bkz. Örneğin, FRA11b lokusunda veya yakınında kırılma, hafif zeka geriliği ile birlikte kromozom 11'in uzun kolunun bir kısmının kaybıyla karakterize olan Jacobsen sendromunda rol oynar . FRAXE bölgesi, herhangi bir ayırt edici fenotipik özelliği olmayan bir tür zeka geriliği gelişimi ile ilişkilidir. Düşük ATR seviyeleri ile karakterize genetik bir hastalık olan Seckel sendromu , kırılgan bölgelerde kromozomların kararsızlığının artmasına neden olur.

Languages

In other projects

Kromozomal kırılgan bölge - Chromosomal fragile site

Nadir kırılgan siteler

sınıflandırma

Kararsızlık mekanizmaları

Ortak kırılgan siteler

sınıflandırma

Kararsızlık mekanizmaları

Klinik anlamı

Kırılgan siteler ve etkilenen genler

FRA1A

FRA1B

FRA1C

FRA1D

FRA1M

FRA1E

FRA1J

FRA1F

FRA1G

FRA1K

FRA1L

FRA1H

FRA1I

FRA2C

FRA2D

FRA2E

FRA2L

FRA2A

FRA2B

FRA2F

FRA2K

FRA2G

FRA2H

FRA2I

FRA2J

FRA3A

FRA3B

FRA3D

FRA3C

FRA4A

FRA4D

FRA4B

FRA4F

FRA4E

FRA4C

FRA5E

FRA5A

FRA5H

FRA5D

FRA5B

FRA5F

FRA5C

FRA5G

FRA6B

FRA6A

FRA6C

FRA6H

FRA6D

FRA6G

FRA6F

FRA6E

FRA7B

FRA7C

FRA7D

FRA7A

FRA7J

FRA7E

FRA7F

FRA7K

FRA7G

FRA7H

FRA7I

FRA8F

FRA8B

FRA8A

FRA8C

FRA8E

FRA8D

FRA9G