kalsinörin - Calcineurin
Kalsinörin ( CaN ), kalsiyum ve kalmodulin bağımlı bir serin/treonin protein fosfatazdır ( protein fosfataz 3 ve kalsiyuma bağımlı serin-treonin fosfataz olarak da bilinir ). Bağışıklık sisteminin T hücrelerini aktive eder ve ilaçlarla bloke edilebilir. Kalsinörin aktive edilmiş T hücresi sitoplazmik (nükleer faktör aktive NFATc ), bir transkripsiyon faktörü ile defosforile o. Aktif NFATc sonra bir transloke bunun ekspresyonunu yukarı regüle eder çekirdeği içine 2 interlökin (IL-2), burada da, büyümesini ve farklılaşmasını stimüle T hücresi tepkisi . Kalsinörin , siklosporin , voklosporin , pimekrolimus ve takrolimus içeren kalsinörin inhibitörleri adı verilen bir ilaç sınıfının hedefidir .
Yapı
Kalsinörin, 61 kD'lik bir kalmodulin bağlayıcı katalitik alt birimin, kalsinörin A'nın ve 19 kD Ca2 + bağlayıcı düzenleyici alt birimin, kalsinörin B'nin bir heterodimeridir. Katalitik alt birimin, her biri ayrı bir gen ( PPP3CA) tarafından kodlanan üç izozim vardır. , PPP3CB ve PPP3CC ) ve düzenleyicinin iki izoformu, ayrıca ayrı genler tarafından kodlanır ( PPP3R1 , PPP3R2 ).
|
|
|
|
|
Hareket mekanizması
Bir zaman antijen oluşturucu hücre , bir ile etkileşime T hücresi reseptörü ile T hücreleri , bir düzenleyici alt birimi bağlanma ve aktif hale getirerek aktif hale kalsinörini kalsiyum sitoplazmik düzeyi, bir artış vardır kalmodulin bağlama. Kalsinörin , IL-2 genlerinin transkripsiyonunda önemli olan transkripsiyon faktörlerini ( NFAT'ler ) indükler . IL-2, T yardımcı lenfositleri aktive eder ve diğer sitokinlerin üretimini indükler. Bu şekilde sitotoksik lenfositlerin hareketini yönetir . T-yardımcı hücreler tarafından üretilen IL-2 miktarının, bağışıklık tepkisinin derecesini önemli ölçüde etkilediğine inanılmaktadır.
Klinik anlamı
romatizmal hastalıklar
Kalsinörin inhibitörleri, yetişkin romatoid artriti (RA) için tek bir ilaç olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde reçete edilir . Mikroemülsiyon formülasyonu, ciddi derecede aktif RA tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır . : Aynı zamanda, için öngörülen bir psoriatik artrit , sedef hastalığı , akut oküler Behçet hastalığı , jüvenil idiyopatik artrit , yetişkin ve juvenil polimiyosit ve dermatomyozit , yetişkin ve juvenil sistemik lupus eritematozus , yetişkin lupus membranöz nefrit , sistemik skleroz , aplastik anemi , steroide-dirençli nefrotik sendrom , atopik dermatit , şiddetli kortikosteroid bağımlı astım , şiddetli ülseratif kolit , pemfigus vulgaris , myastenia gravis ve kuru göz hastalığı , Sjögren sendromu olsun veya olmasın (oftalmik emülsiyon olarak uygulanır).
Şizofreni
Kalsinörin, glutamat , dopamin ve GABA dahil olmak üzere çeşitli beyin kimyasalları için reseptörlerle bağlantılıdır . Kalsinörin üretemeyen genetiği değiştirilmiş farelerle yapılan bir deney, şizofrenili insanlarda olduğu gibi benzer semptomlar gösterdi : çalışma belleğinde bozulma , dikkat eksikliği, anormal sosyal davranış ve şizofreninin karakteristik diğer bazı anormallikleri.
Şeker hastalığı
NFAT ile birlikte kalsinörin, şeker hastalarının pankreas beta hücrelerinin işlevini iyileştirebilir . Böylece takrolimus, böbrek transplantasyonunu takiben sık sık yeni diyabet gelişimine katkıda bulunur.
Perinatal akciğer olgunlaşması ve işlevi için kalsinörin/NFAT sinyali gereklidir.
Organ nakli
Takrolimus gibi kalsinörin inhibitörleri , nakledilen dokunun reddedilmesini önlemek için organ allotransplant alıcılarında bağışıklık sistemini baskılamak için kullanılır .
Etkileşimler
Kalsinörinin DSCR1 ve AKAP5 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
Referanslar
daha fazla okuma
- Cottrell JR, Levenson JM, Kim SH, Gibson HE, Richardson KA, Sivula M, Li B, Ashford CJ, Heindl KA, Babcock RJ, Rose DM, Hempel CM, Wiig KA, Laeng P, Levin ME, Ryan TA, Gerber DJ (Temmuz 2013). "Kalsinörin nakavt farelerde çalışma hafızası bozukluğu, sinaptik vezikül döngüsündeki değişiklikler ve prefrontal kortekste yüksek frekanslı sinaptik ve ağ aktivitesinin bozulması ile ilişkilidir" . J. Neurosci . 33 (27): 10938-49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5362-12.2013 . PMC 3718364 . PMID 23825400 .
- Crabtree GR (1999). "Genel sinyaller ve özel sonuçlar: Ca2+, kalsinörin ve NF-AT aracılığıyla sinyalleşme" . Hücre . 96 (5): 611–4. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80571-1 . PMID 10089866 . S2CID 8817053 .
- Giri PR, Higuchi S, Kincaid RL (1991). "Kalmodulin bağımlı protein fosfataz (kalsinörin) katalitik alt birimi için insan genlerinin kromozom haritalaması". Biyokimya. Biyofiz. Araş. komün . 181 (1): 252–8. doi : 10.1016/S0006-291X(05)81410-X . PMID 1659808 .
- Kincaid RL, Giri PR, Higuchi S, Tamura J, Dixon SC, Marietta CA, Amorese DA, Martin BM (1990). "Klonlama ve kalsinörinin katalitik alt biriminin moleküler izoformlarının izotopik olmayan yöntemler kullanılarak karakterizasyonu" . J. Biol. Chem . 265 (19): 11312-9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38593-X . PMID 2162844 .
- Guerini D, Klee CB (1989). "İnsan kalsinörin A'nın klonlanması: iki izozim için kanıt ve bir poliprolin yapısal alanının tanımlanması" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 86 (23): 9183–7. Bibcode : 1989PNAS...86.9183G . doi : 10.1073/pnas.86.23.9183 . PMC 298458 . PMID 2556704 .
- Kincaid RL, Nightingale MS, Martin BM (1988). "Fare beyni kalsinörininin kalmodulin bağlama alanını kodlayan bir cDNA klonunun karakterizasyonu" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 85 (23): 8983–7. Bibcode : 1988PNAS...85.8983K . doi : 10.1073/pnas.85.23.8983 . PMC 282646 . PMID 2848250 .
- Coghlan VM, Perrino BA, Howard M, Langeberg LK, Hicks JB, Gallatin WM, Scott JD (1995). "Ortak bir bağlama proteini ile protein kinaz A ve protein fosfataz 2B'nin İlişkisi". Bilim . 267 (5194): 108–11. Bibcode : 1995Sci...267..108C . doi : 10.1126/science.7528941 . PMID 7528941 .
- Griffith JP, Kim JL, Kim EE, Sintchak MD, Thomson JA, Fitzgibbon MJ, Fleming MA, Caron PR, Hsiao K, Navia MA (1995). "İmmünofilin-immünosupresan FKBP12-FK506 kompleksi tarafından inhibe edilen kalsinörinin X-ışını yapısı" . Hücre . 82 (3): 507–22. doi : 10.1016/0092-8674(95)90439-5 . PMID 7543369 . S2CID 15502270 .
- Shibasaki F, McKeon F (1995). "Memeli hücrelerinde Ca(2+) ile aktive olan hücre ölümünde kalsinörin fonksiyonları" . J. Hücre Biol . 131 (3): 735–43. doi : 10.1083/jcb.131.3.735 . PMC 2120616 . PMID 7593193 .
- Muramatsu T, Kincaid RL (1993). "İnsan kalmodulin bağımlı protein fosfatazın (kalsinörin A alfa) katalitik alt birimini kodlayan tam uzunlukta bir cDNA'nın moleküler klonlanması" . Biyokimya. Biyofiz. Acta . 1178 (1): 117–20. doi : 10.1016/0167-4889(93)90117-8 . PMID 8392375 .
- Cameron AM, Steiner JP, Roskams AJ, Ali SM, Ronnett GV, Snyder SH (1995). "İnositol 1,4,5-trifosfat reseptörü-FKBP12 kompleksi ile ilişkili kalsinörin, Ca2+ akışını modüle eder" . Hücre . 83 (3): 463–72. doi : 10.1016/0092-8674(95)90124-8 . PMID 8521476 . S2CID 11594556 .
- Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1995). "İnsan kalsinörin kristal yapıları ve insan FKBP12-FK506-kalsinörin kompleksi". Doğa . 378 (6557): 641–4. Bibcode : 1995Natur.378..641K . doi : 10.1038/378641a0 . PMID 8524402 . S2CID 4337105 .
- Wang MG, Yi H, Guerini D, Klee CB, McBride OW (1996). "Kalsinörin A alfa (PPP3CA), kalsinörin A beta (PPP3CB) ve kalsinörin B (PPP3R1) sırasıyla insan kromozomları 4, 10q21->q22 ve 2p16-->p15 üzerinde bulunur" . sitogenet. Hücre Genet . 72 (2–3): 236–41. doi : 10.1159/000134198 . PMID 8978785 .
- Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F (1997). "Kalsinörin ve Bcl-2 arasındaki etkileşimlerle transkripsiyon faktörü NF-AT yoluyla sinyallemenin bastırılması". Doğa . 386 (6626): 728-31. Bibcode : 1997Natur.386..728S . doi : 10.1038/386728a0 . PMID 9109491 . S2CID 4277216 .
- Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1998). "AKAP79, immünofilin bağlama bölgesinden farklı bir bölge aracılığıyla kalsinörini inhibe eder" . J. Biol. Chem . 273 (42): 27412–9. doi : 10.1074/jbc.273.42.27412 . PMID 9765270 .
- Wang HG, Pathan N, Ethell IM, Krajewski S, Yamaguchi Y, Shibasaki F, McKeon F, Bobo T, Franke TF, Reed JC (1999). "BAD'nin kalsinörin fosforilasyonu yoluyla Ca2+ kaynaklı apoptoz". Bilim . 284 (5412): 339-43. Bibcode : 1999Sci...284..339W . doi : 10.1126/science.284.5412.339 . PMID 10195903 .
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (2000). "Down sendromunda aşırı ifade edilen DSCR1, kalsinörin aracılı sinyal yollarının bir inhibitörüdür" . Hımm. Mol. Genet . 9 (11): 1681–90. doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID 10861295 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). "İn vitro siteye özgü rekombinasyon kullanılarak DNA klonlama" . Genom Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Frey N, Richardson JA, Olson EN (2000). "Calsarcins, sarkomerik kalsinörin bağlayıcı proteinlerin yeni bir ailesi" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 97 (26): 14632–7. Bibcode : 2000PNAS...9714632F . doi : 10.1073/pnas.260501097 . PMC 18970 . PMID 11114196 .
- Siddiq A, Miyazaki T, Takagishi Y, Kanou Y, Hayasaka S, Inouye M, Seo H, Murata Y (2001). "Sıçan gelişimi sırasında beyinde ZAKI-4 haberci ribonükleik asidin ifadesi ve hipotiroidizmin etkisi" . endokrinoloji . 142 (5): 1752–9. doi : 10.1210/tr.142.5.1752 . PMID 11316738 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Kalsinörin Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)