Atrakuryum besilat - Atracurium besilate
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Diğer isimler | atrakuryum besilat |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
IV |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | %100 (IV) |
| Protein bağlama | %82 |
| Metabolizma | Hofmann eliminasyonu (retro-Michael ilavesi) ve spesifik olmayan esterazlarla ester hidrolizi |
| Eliminasyon yarı ömrü | 17–21 dakika |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.058.840 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 65 H 82 N 2 O 18 S 2 |
| Molar kütle | 1 243 .49 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| Erime noktası | 85 ila 90 °C (185 ila 194 °F) |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Atracurium besilate olarak da bilinen atracurium besilate , ameliyat veya mekanik ventilasyon sırasında iskelet kaslarının gevşemesini sağlamak için diğer ilaçlara ek olarak kullanılan bir ilaçtır . Ayrıca endotrakeal entübasyona yardımcı olmak için de kullanılabilir, ancak bunun hızlı bir şekilde yapılması gerekiyorsa genellikle suksametonyum (süksinilkolin) tercih edilir. Damar içine enjeksiyon yoluyla verilir . Etkiler yaklaşık 4 dakikada en fazladır ve bir saate kadar sürer.
Yaygın yan etkiler arasında ciltte kızarma ve düşük kan basıncı bulunur . Ciddi yan etkiler alerjik reaksiyonları içerebilir ; ancak, malign hipertermi ile ilişkilendirilmemiştir . Miyastenia gravis gibi rahatsızlıkları olan kişilerde uzun süreli felç oluşabilir . Hamilelikte kullanımının bebek için güvenli olup olmadığı açık değildir . Atracurium, nöromüsküler bloker ilaç ailesindedir ve depolarizan olmayan tiptedir. Asetilkolinin iskelet kasları üzerindeki etkisini bloke ederek çalışır .
Atracurium, 1983 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . Atracurium jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .
Tıbbi kullanımlar
Atracurium, ameliyat veya mekanik ventilasyon sırasında iskelet kaslarının gevşemesini sağlamak için diğer ilaçlara ek olarak kullanılan bir ilaçtır . Endotrakeal entübasyona yardımcı olmak için kullanılabilir ancak uygun entübasyon koşullarının sağlanması 2,5 dakika kadar sürer.
Hareket süresi
Nöromüsküler bloke edici ajanlar, aşağıdaki gibi tanımlanan farmakolojik etki sürelerine göre sınıflandırılabilir:
| Parametre | Ultra Kısa Süre | Kısa süre | Ara Süre | Uzun Süre |
|---|---|---|---|---|
| Klinik Süre (Enjeksiyondan T %25 iyileşmeye kadar geçen süre) |
6-8 | 12-20 |
30-45 |
>60 |
| İyileşme Süresi (Enjeksiyondan T %95 iyileşmeye kadar geçen süre) |
<15 | 25-30 |
50-70 |
90-180 |
| Geri Kazanım Endeksi (T %25 -T %75 toparlanma eğimi) | 2-3 | 6 |
10-15 |
>30 |
Yan etkiler
kardiyovasküler
Nöromüsküler bloke edici ajanların tetrahidroisokinolinyum sınıfı, genel olarak , bolus intravenöz enjeksiyonun hızlı uygulanması üzerine histamin salınımı ile ilişkilidir . Bu kuralın bazı istisnaları vardır; örneğin, cisatracurium (Nimbex), 5xED 95 doza kadar bile histamin salınımı sağlamayan böyle bir ajandır . Histamin salınımı doza bağımlı bir fenomendir, öyle ki aynı oranda artan dozlarla birlikte histamin salınımını ve bunun takip eden sekellerini ortaya çıkarmak için daha büyük bir eğilim vardır. En yaygın olarak, bu ajanların uygulanmasını takiben histamin salınımı, gözlemlenebilir kutanöz kızarma (genellikle yüz ve kollar), hipotansiyon ve bunun sonucunda refleks taşikardi ile ilişkilidir . Bu sekeller çok geçici etkilerdir: Kardiyovasküler etkilerin toplam süresi bir ila iki dakikadan fazla değildir, yüz kızarmasının dağılması yaklaşık 3-4 dakika sürebilir. Bu etkiler çok geçici olduğu için, kutanöz veya kardiyovasküler etkileri iyileştirmek için ek tedavi uygulamak için hiçbir neden yoktur .
bronkospazm
Atrakuryum kullanımı ile ara sıra bronkospazm bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu özel istenmeyen etki, rapakuronyumun dünya çapında klinik kullanım onayının geri çekilmesine yol açan rapakuronyum ile görülen kadar sık gözlenmemektedir.
Sorunu bronkospazm edinilen öne nöromüsküler klinik kullanımı kesildikten sonra maddeler arena -blocking rapacuronium (Raplon - Organon tarafından pazarlanan bir steroid nöromüsküler bloke edici madde) de ciddi olaylardan sonra 2001 bronkospazm beş açıklanamayan ölüm dahil olmak üzere, aşağıdaki onun yönetim. Bronkospazm rapakuronyumdan önce bilinmeyen bir fenomen değildi: ara sıra bronkospazm raporları prototip ajanlar, tübokürarin ve süksinilkolin ile birlikte alkuronyum, pankuronyum , vekuronyum ve galamin ile de kaydedilmiştir .
nöbetler
Nöbetler nadiren meydana gelir.
Atrakuryum, kemodegradasyonun birincil yolu olarak Hofmann eliminasyonuna maruz kaldığından, bu süreçten kaynaklanan ana metabolitlerden biri, epileptojenik aktiviteye ve hipotansiyon ve bradikardi gibi kardiyovasküler etkilere sahip orta düzeyde bir CNS uyarıcısı olduğu bildirilen üçüncül bir amino alkaloid olan laudanozindir . Rakip ilaç şirketleri (Burroughs Wellcome Co. ve Organon, Inc.) ile kendi ürünleri arasındaki o zamanlar şiddetli pazarlama savaşının bir parçası olarak, atrakuryumun klinik kullanıma girmesinden çok kısa bir süre sonra hatalı bilgiler hızlı ve ustaca yayıldı. laudanozin yan ürününün neden olduğu açık nöbetler yoluyla önemli klinik tehlike nedeniyle korkunç bir trajedi ile sonuçlanması muhtemeldi - varsayılan hipotez, ana atrakuryumun kemodegradasyonundan üretilen laudanozinin kan-beyin bariyerini yeterince geçeceğidir. epileptojenik odaklara yol açan yeterince yüksek konsantrasyonlar. Neyse ki, hem halk hem de atrakuryum için, hızlı ilk araştırmalar, atrakuryum uygulaması ile epileptojenik aktivite arasında bir bağlantı için herhangi bir açık veya EEG kanıtı bulamadı. Gerçekten de, laudanozin esas olarak renal atılım yoluyla temizlendiğinden, anefrik hastaları modelleyen bir kedi çalışması, gözlendiğinde EEG değişikliklerinin, insanlarda atrakuryum infüzyonları sırasında gözlenenden 8 ila 10 kat daha fazla plazma konsantrasyonlarında belirgin olduğunu doğrulayacak kadar ileri gitmiştir. . Bu nedenle, kedi çalışması, anefrik bir hastada atrakuryum uygulamasının ardından, laudanozin birikimi ve ilgili CNS veya kardiyovasküler toksisitenin olası olmadığını öngörmüştür - bu, böbrek yetmezliği olan ve kadavradan böbrek nakli yapılan hastalarda yapılan bir çalışma ile çok iyi korelasyon gösteren bir tahmindir . Ayrıca, neredeyse on yıl sonra, Cardone ve ark. . asetilkolin reseptör iyon kanallarının aktivasyonunun neden olduğu sitozolik kalsiyum birikimi nedeniyle, doğrudan CNS'ye verildiğinde, muhtemelen akut heyecan ve nöbetlere neden olan steroidal nöromüsküler bloke edici ajanlar pankuronyum ve vekuronyum olduğunu doğruladı. İki steroidal ajanın aksine, ne atrakuryum ne de laudanozin bu tür hücre içi kalsiyum birikimine neden olmadı. Sadece yirmi yıldan fazla bir süre sonra atrakuryumun mevcudiyeti ile birlikte, genellikle kullanılan atrakuryum dozlarında laudanozin birikimi ve buna bağlı toksisitenin muhtemelen hiçbir zaman görülmeyeceğine dair çok az şüphe vardır.
Laudanosine da bir metabolitinin ve sisatrakuryum için atrakuryum olan özdeş yapıda, Hofmann eliminasyonu aracılığıyla chemodegradation maruz, bu in vivo . Sisatrakuryum kullanıldığında üretilen laudanozinin plazma konsantrasyonları daha düşüktür.
farmakokinetik
Atracurium, in vivo metabolik süreçlerin bileşenleri olarak Hofmann eliminasyonu ve ester hidroliziyle bozunmaya karşı hassastır . İlk in vitro çalışmalar, ester hidrolizinde önemli bir rol olduğunu gösteriyor gibi görünüyordu, ancak zamanla klinik verilerin birikmesiyle, kanıtların üstünlüğü, fizyolojik pH'da Hofmann eliminasyonunun, atrakuryum tasarımının geçmesi için öncülü doğrulayan ana bozunma yolu olduğunu gösterdi. Organdan bağımsız bir metabolizma.
Hofmann eliminasyonu sıcaklığa ve pH'a bağlı bir süreçtir ve bu nedenle atracurium'un in vivo bozunma hızı vücut pH'ından ve sıcaklığından büyük ölçüde etkilenir: Vücut pH'ındaki bir artış eliminasyon sürecini desteklerken, sıcaklıktaki bir düşüş süreci yavaşlatır. Aksi takdirde, parçalanma süreci plazma esteraz aktivitesi seviyesinden, obeziteden, yaştan veya böbrek veya karaciğer fonksiyonunun durumundan etkilenmez. Öte yandan, metabolit, laudanozin ve küçük bir ölçüde atrakuryumun atılımı, yaşlı popülasyonda daha az verimli olma eğiliminde olan hepatik ve renal fonksiyonlara bağlıdır. Farmasötik sunum, tüm on olası stereoizomerin bir karışımıdır. 16 yapı verebilen dört stereo merkez olmasına rağmen, diester köprüsünün merkezinden geçen bir simetri düzlemi vardır ve böylece 6 mezo yapı (ters konfigürasyona sahip olarak üst üste binebilen yapılar, sonra 180° döndürme) oluşur. . Bu, sayıyı on altıdan on'a düşürür. Üç cis-cis izomeri (bir enantiyomerik çift ve bir mezo yapı), dört cis-trans izomeri (iki enantiyomerik çift) ve üç trans-trans izomeri (bir enantiyomerik çift ve bir mezo yapı) vardır. cis−cis, cis−trans ve trans−trans izomerlerinin oranları 10.5 :6.2 :1 oranındadır. [cis-cis izomerleri ≈ %58 cis-trans izomerleri ≈ %36 trans-trans izomerleri ≈ %6]. Üç cis-cis yapısından biri, tek izomerli bir preparat olarak pazarlanmaktadır, cisatracurium (ticari adı Nimbex); dört stereo merkezde 1R, 2R, 1'R, 2'R konfigürasyonuna sahiptir. Beta bloke edici ilaç Nebivolol , 4 stereomerkezli ve bir simetri düzlemli on benzer yapıya sahiptir, ancak farmasötik preparasyonda sadece ikisi sunulmaktadır.
Kas içi fonksiyon parametreleri
- ED 95 : dengeli anestezi ile kas seğirmesi (örn., abdüktör pollisis ) yanıtının %95 baskılanması için gereken herhangi bir intramüsküler bloke edici ajanın dozu
- Klinik süre: Enjeksiyon zamanı ile nöromüsküler bloktan %25 iyileşmeye kadar geçen süre arasındaki zaman farkı
- Dörtlü Tren (TOF) tepkisi: uyaranlar tek bir uyaranın aksine dörtlü bir patlamada uygulandığında dörtlü trenlerde uyarılmış kas seğirme tepkisi, depolarize edici olmayan bloker ile eşit depresyon ve solma tepkisi.
- %25-75 iyileşme indeksi: iskelet kası iyileşme oranının bir göstergesi - temel olarak, iyileşme süresi ile %25'e kadar iyileşme süresi ile temel değerin %75'ine kadar iyileşme süresi arasındaki zaman farkı
- T 4 :T 1 ≥ 0.7: TOF'ta dördüncü seğirmenin ilk seğirmeye oranı %70 - nöromüsküler fonksiyonun iyileşmesinin bir ölçüsünü sağlar
- T 4 :T 1 ≥ 0.9: TOF'ta dördüncü seğirmenin ilk seğirmeye oranı %90 - nöromüsküler fonksiyonun tam iyileşmesinin bir ölçüsünü sağlar
Tarih
Atracurium besilat ilk George H. Dewar, bir eczacı ve John B. Stenlake en bir tıbbi kimya doktora adayı tarafından 1974 yılında yapılmıştır tıbbi kimya Bölümü'nde araştırma grubu Eczacılık at Strathclyde Üniversitesi , İskoçya . Dewar, klinikte nihai olarak atracurium olarak ortaya çıkmadan önce bu bileşiği ilk olarak "33A74" olarak adlandırdı. Atracurium, in vivo kemodegradasyona uğrayan ilk depolarizan olmayan steroidal olmayan iskelet kası gevşeticisini üretmek için ilaç tasarımına rasyonel bir yaklaşımın doruk noktasıydı . Kemodegradasyon terimi, aynı zamanda bir eczacı ve Stenlake'in araştırma grubunda doktora sonrası araştırmacı olan Doktora Roger D. Waigh tarafından yapılmıştır. Atracurium tarafından lisans verilen Strathclyde Üniversitesi ' için Wellcome Vakfı (bütün on bir karışımı olarak ilk giriş nihayetinde sonra (daha sonra BW 33A olarak da bilinir) ilacı ve 1979 yılında ilk insan deneyleri onun giriş ve geliştirilen İngiltere'de, stereoizomerlere ) içine Tracrium ticari adı altında 1983 yılında İngiltere'de klinik anestezi uygulaması.
Atracurium ve türdeşlerinin birçoğunun tasarımının öncülü, nöromüsküler bloke edici aktivite için bis- kuaterner yapının gerekli olduğu bilgisinden kaynaklanmaktadır : bu nedenle ideal olarak, aktif olmayan parçalanma ürünlerine duyarlılık yoluyla bu bis- kuaterner yapıdan yoksun bir kimyasal varlık. Öngörülebilir bir başlangıç ve etki süresi olan bir ilacın klinik kullanımında enzimden bağımsız süreçlerle paha biçilmez değerde olduğu kanıtlanacaktır. Hofmann eliminasyonu tam olarak bu temeli sağladı: Uygun şekilde aktive edilmiş bir kuaterner amonyum bileşiğinin fizyolojik pH ve sıcaklıkta mevcut olan hafif alkali koşullar tarafından bozunabileceği kimyasal bir işlemdir. Aslında, Hofmann eliminasyonu, retro-Michael ilaveli bir kimyasal işlemdir. Burada, Hofmann eliminasyonunun fizyolojik sürecinin fizyolojik olmayan Hofmann bozunma sürecinden farklı olduğuna dikkat etmek önemlidir : ikincisi, bir kuaterner amonyum hidroksit katı tuzunun 100 °C'ye ısıtıldığı kimyasal bir reaksiyon veya sulu bir çözeltidir. tuz kaynatılır. Hangi Hofmann işlemine atıfta bulunulduğundan bağımsız olarak, her iki durumda da nihai ürünler aynı olacaktır: bir alken ve bir üçüncül amin .
Teşvik etmek için bir araç olarak Hofmann eliminasyonu kullanan bir yaklaşım biyodegradasyonu çok daha erken gözlem kökleri olduğu kuaterner alkaloid petaline (Lübnan bitki elde Leontice leontopetalum ) bir tersiyer kolaylıkla hastaya kolay Hofmann eliminasyon amin adı leonticine bir bazik içinden geçirilme üzerine ( asidik) iyon değiştirici reçinenin aksine. Stenlake'in araştırma grubu, sayısız kuaterner amonyum β-aminoester ve β-aminoketonları sistematik olarak sentezleyerek bu konsepti geliştirdi ve onları iskelet kası gevşetici aktivitesi için değerlendirdi: başlangıçta 33A74 olarak etiketlenen bu bileşiklerden biri, sonunda daha fazla klinik gelişmeye yol açtı ve bilinir hale geldi. atrakuryum olarak.
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) nöromüsküler+bloke edici+ajanlar
- "Atrakuryum besilat" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.