Von Hippel–Lindau tümör baskılayıcı - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı olarak da bilinen pVHL a, proteinin insanlarda ile kodlanan, VHL geni . VHL geninin mutasyonları, Von Hippel-Lindau hastalığı ile ilişkilidir .
İşlev
VHL geni tarafından kodlanan protein, elongin B , elongin C ve cullin-2'yi içeren ve E3 ubiquitin ligaz aktivitesine sahip bir protein kompleksinin substrat tanıma bileşenidir . Bu kompleks, değişen oksijen seviyelerine yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenleyen merkezi bir rol oynayan transkripsiyon faktörleri olan hipoksi ile indüklenebilir faktörlerin (HIF'ler) her yerde bulunması ve ardından bozunması ile ilgilidir. RNA polimeraz II alt birimi POLR2G/RPB7'nin de bu proteinin bir hedefi olduğu rapor edilmiştir. Farklı izoformları kodlayan alternatif olarak eklenmiş transkript varyantları gözlenmiştir.
Elde edilen protein, 18 kDa ve tümör baskılayıcı olarak işlev gören 30 kDa protein olmak üzere iki formda üretilir . VHL proteininin ana etkisinin, belirli hedef proteinlerin bozunma için 'işaretlenmesi' ile sonuçlanan E3 ubikuitin ligaz aktivitesi olduğu düşünülmektedir .
Bu hedeflerin en çok araştırılanı, bir dizi anjiyogenez ile ilgili faktörün ekspresyonunu indükleyen bir transkripsiyon faktörü olan hipoksi ile indüklenebilir faktör 1a'dır (HIF1a) .
HIF'ler, tümör büyümesi için gereklidir, çünkü çoğu kanser yüksek metabolik aktivite gerektirir ve sadece yapısal veya işlevsel olarak yetersiz vaskülatür tarafından sağlanır. HIF'lerin aktivasyonu, artan glikoz alımına izin veren gelişmiş anjiyogeneze izin verir. HIF'ler çoğunlukla hipoksik koşullarda aktifken, VHL-kusurlu renal karsinom hücreleri, oksijenli ortamlarda bile HIF'nin yapıcı aktivasyonunu gösterir.
VHL ve HIF'lerin yakından etkileşime girdiği açıktır. İlk olarak, test edilen VHL'deki tüm renal hücreli karsinom mutasyonları, proteinin HIF'yi değiştirme yeteneğini etkiler. Ek olarak, VHL sendromlu hastalarda tümörigenezdeki en erken olaylarda HIF aktivasyonu tespit edilebilir. Hipoksik koşullarda normal hücrelerde, HIF1A, HIF2A'nın çok az aktivasyonu ile aktive edilir. Ancak tümörlerde HIF1A ve HIF2A dengesi HIF2A'ya doğru eğilir. HIF1A proapoptotik bir faktör olarak hizmet ederken, HIF2A siklin D1 ile etkileşime girer . Bu, daha düşük apoptoz oranları nedeniyle artan hayatta kalma ve siklin D1'in aktivasyonu nedeniyle artan proliferasyona yol açar. Böbrek kanserinde HIF bağlanmasının son genom çapında analizi, HIF1A'nın büyük ölçüde iyi prognoz genlerinin yukarı akışına bağlandığını, HIF2A'nın ise büyük ölçüde kötü prognoz genlerine yukarı doğru bağlandığını gösterdi. Bu, böbrek kanserinde HIF transkripsiyon faktörü dağılımının hastaların sonucunu belirlemede büyük önem taşıdığını göstermektedir.
Aktif VHL proteinli normal hücrede, HIF alfa oksijen varlığında hidroksilasyon ile düzenlenir. Demir, 2-oksoglutarat ve oksijen mevcut olduğunda, HIF, HIF hidroksilazlar tarafından inaktive edilir. HIF'nin hidroksilasyonu, pVHL (VHL geninin protein ürünü) için bir bağlanma bölgesi oluşturur. pVHL, bu proteinin proteazom tarafından parçalanmasını sağlayarak, HIF1A'nın çoklu-ortaklaşmasını yönetir. Hipoksik koşullarda, HIF1A alt birimleri birikir ve HIFB'ye bağlanır. HIF'nin bu heterodimeri, her ikisi de anjiyogenezde yer alan vasküler endotelyal büyüme faktörü ( VEGF ) ve eritropoietin gibi proteinleri kodlayan genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörüdür . Anormal pVHL'li hücreler bu dimerlerin oluşumunu bozamazlar ve bu nedenle oksijenli ortamlarda bile hipoksik gibi davranırlar.
HIF ayrıca , büyüme kararlarının merkezi bir denetleyicisi olan mTOR ile bağlantılıdır . Yakın zamanda HIF aktivasyonunun mTOR'u etkisiz hale getirebileceği gösterilmiştir.
HIF, VHL sendromunun organa özgü doğasını açıklamaya yardımcı olabilir. Herhangi bir hücrede yapısal olarak HIF'yi aktive etmenin kansere yol açabileceği, ancak VHL sendromundan etkilenmeyen organlarda fazladan HIF düzenleyicileri olduğu teorileştirildi. Bu teori, tüm hücre tiplerinde VHL fonksiyonunun kaybı, HIF'nin yapıcı aktivasyonuna ve bunun aşağı yönlü etkilerine yol açtığından, birçok kez kanıtlanmıştır. Diğer bir teori, tüm hücrelerde VHL kaybının HIF aktivasyonuna yol açmasına rağmen, çoğu hücrede bunun proliferasyon veya hayatta kalmada hiçbir avantaj sağlamadığını iddia eder . Ek olarak, VHL proteinindeki mutasyonun doğası, gelişen kanser modelinde fenotipik belirtilere yol açar. VHL proteininin anlamsız veya delesyon mutasyonları, düşük feokromositoma (adrenal bez tümörleri) riski ile tip 1 VHL ile ilişkilendirilmiştir . Tip 2 VHL, yanlış anlamlı mutasyonlarla bağlantılıdır ve yüksek bir feokromositoma riskiyle bağlantılıdır. Tip 2 ayrıca renal hücreli karsinom risklerine göre alt bölümlere ayrılmıştır. Tip 1, 2A ve 2B'de mutant pVHL, HIF düzenlemesinde kusurluyken, tip 2C mutantı protein kinaz C düzenlemesinde kusurludur . Bu genotip-fenotip korelasyonları, pVHL'nin yanlış anlamlı mutasyonlarının bir ' fonksiyon kazancı ' proteinine yol açtığını göstermektedir .
Renal hücreli kanserde VHL'ye katılım, renal hücrelerin birçok özelliği aracılığıyla rasyonelleştirilebilir. İlk olarak, HIF aktivasyonunun akış aşağısında oluşturulan büyüme faktörlerinin etkilerine diğer hücrelere göre daha duyarlıdırlar. İkinci olarak, Siklin D1'e olan bağlantı (yukarıda bahsedildiği gibi) sadece böbrek hücrelerinde görülür. Son olarak, böbrekteki birçok hücre normalde hipoksik koşullar altında çalışır. Bu onlara hipoksik ortamlarda diğer hücrelere göre çoğalma avantajı sağlayabilir.
HIF ile etkileşimine ek olarak, VHL proteini tübülin ile de birleşebilir . Daha sonra mikrotübülleri stabilize edebilir ve böylece uzatabilir. Bu işlev, mitoz sırasında iş milinin stabilizasyonunda önemli bir rol oynar. VHL'nin silinmesi, mitoz sırasında yanlış yönlendirilmiş ve dönen iğlerde ciddi bir artışa neden olur. Henüz bilinmeyen bir mekanizma ile VHL , iğ kontrol noktasının önemli bir proteini olan MAD2 konsantrasyonunu da arttırır . Böylece VHL kaybı, zayıflamış bir kontrol noktasına ve ardından kromozom yanlış ayrılmasına ve anöploidiye yol açar .
Patoloji
Von Hippel-Lindau sendromu (VHL), göz, beyin, omurilik, böbrek, pankreas ve adrenal bezlerin çeşitli malign ve iyi huylu tümörlerine yatkınlık gösteren baskın olarak kalıtsal bir kanser sendromudur . Bu genin bir germ hattı mutasyonu, VHL sendromunun ailesel kalıtımının temelidir. VHL sendromlu bireyler, VHL proteininde, proteinin normal fonksiyonunun kaybolmasına veya değişmesine neden olan bir mutasyonu kalıtsal olarak alırlar. Zamanla, VHL proteininin ikinci kopyasındaki sporadik mutasyon karsinomlara, özellikle karaciğer ve böbrekleri etkileyen hemanjiyoblastomlara, renal (ve vajinal) berrak hücreli adenokarsinomlara yol açabilir.
VHL protein aktivitesinin kaybı, artan miktarda HIF1a ve dolayısıyla VEGF ve PDGF dahil olmak üzere anjiyojenik faktörlerin artan seviyeleri ile sonuçlanır . Buna karşılık, bu , bir tümörün ön koşullarından biri olan düzensiz kan damarı büyümesine yol açar . Ek olarak, VHL, böbrek hücrelerinde farklılaşmış fenotipin korunmasına dahil edilmiştir. Ayrıca, VHL hücre kültürü deneyleri, - / - hücrelerinin pVHL eklenmesi neden olduğunu göstermiştir mezenkimal için epitel geçiş. Bu kanıt, VHL'nin hücrede farklılaşmış bir fenotipin korunmasında merkezi bir rolü olduğunu göstermektedir.
Ek olarak, pVHL hücre dışı matris oluşumu için önemlidir . Bu protein, matris metalloproteinazların inhibisyonunda da önemli olabilir. Bu fikirler, VHL eksikliği olan hücrelerin metastazında son derece önemlidir . Klasik VHL hastalığında, VHL'deki tek bir vahşi tip alel, normal kardiyopulmoner fonksiyonu sürdürmek için yeterli görünmektedir.
Tedavi
VHL ile ilgili kanserler için önerilen hedefler, VEGF gibi HIF yolunun hedeflerini içerir. VEGF reseptörü sorafenib , sunitinib , pazopanib ve yakın zamanda axitinib inhibitörleri FDA tarafından onaylanmıştır. MTOR inhibitörü rapamisin analogları everolimus ve temsirolimus veya VEGF monoklonal antikoru bevacizumab da bir seçenek olabilir.
HIF'nin inaktivasyonu için demir, 2-oksoglutarat ve oksijen gerekli olduğundan, bu kofaktörlerin eksikliğinin hidroksilazların HIF'yi inaktive etme kabiliyetini azaltabileceği teorileştirilmiştir. Yakın tarihli bir çalışma, oksijenli ortamlarda bile yüksek HIF aktivasyonuna sahip hücrelerde, hücrelere askorbat sağlayarak tersine çevrildiğini göstermiştir. Bu nedenle, C vitamini , HIF ile indüklenen tümörler için potansiyel bir tedavi olabilir.
Etkileşimler
Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcının aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Conaway RC, Conaway JW (2003). Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı kompleksi ve hipoksi ile indüklenebilir transkripsiyonun düzenlenmesi . Kanser Araştırmalarındaki Gelişmeler . 85 . s. 1–12. doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . ISBN'si 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (Nisan 2004). "von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı: sadece HIF'in cellatı değil". Moleküler Tıpta Eğilimler . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (Temmuz 2006). "Böbrek epitelinde birincil kirpiklerin oluşumu, von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı protein tarafından düzenlenir" . Amerikan Nefroloji Derneği Dergisi . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681/ASN.2006020181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (Ağustos 2006). "Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı gen ekspresyon seviyesi, nöroblastomda prognostik değere sahiptir" . Uluslararası Kanser Dergisi . 119 (3): 624–9. doi : 10.1002/ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (Eylül 2004). "Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı gen ve böbrek kanseri" . Klinik Kanser Araştırması . 10 (18 Puan 2): 6290S–5S. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (Ocak 2007). "Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı protein ve berrak hücreli böbrek karsinomu" . Klinik Kanser Araştırması . 13 (2 Puan 2): 680s–684s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). "Hücre büyümesinin düzenlenmesinde SCF ve VHL ubiquitin ligazlarının Rolleri". Sağlık ve Hastalıkta Protein Bozunması . Moleküler ve Hücre Altı Biyolojide İlerleme . 29 . s. 1–15. doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . ISBN'si 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Skoda RC (Ocak 2005). "Philadelphia kromozomu negatif miyeloproliferatif bozuklukların moleküler patogenezi". Kan İncelemeleri . 19 (1): 1-13. doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (Haziran 2003). "von Hippel-Lindau hastalığı". Lancet . 361 (9374): 2059-67. doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (Mayıs 1991). "Von Hippel-Lindau sendromunun özelliklerinin kümelenmesi: karmaşık bir genetik lokus için kanıt". Lancet . 337 (8749): 1052–4. doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (Ocak 2007). "E-cadherin'in düzenlenmesinde VHL'nin rolü: eski bir yolda yeni bir bağlantı" . Hücre Döngüsü . 6 (1): 56–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). "Kondrogenezde Hipoksi ve HIF-1 alfa". Hücre ve Gelişim Biyolojisi Seminerleri . 16 (4–5): 539–46. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Takahashi K, Iida K, Okimura Y, Takahashi Y, Naito J, Nishikawa S, Kadowaki S, Iguchi G, Kaji H, Chihara K (2006). "Feokromositoma ve hepatik hemanjiyomlu bir Japon ailesinde tanımlanan von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı geninde yeni bir mutasyon" . Dahiliye . 45 (5): 265–9. doi : 10.2169/internalmedicine.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graff JW (2005). "VHL El Kitabı: VHL Hakkında Bilmeniz Gerekenler". VHL Aile İttifakı . 12 (1): 1-56.