Sodyum kanalı - Sodium channel

Sodyum kanalları , bir hücrenin plazma zarından sodyum iyonlarını ( Na ⁺ ) ileten iyon kanalları oluşturan bütünleyici zar proteinleridir . Katyon kanallarının üst ailesine aittirler ve bu tür iyonlar için kanalı açan tetikleyiciye göre sınıflandırılabilirler, yani bir voltaj değişikliği ("voltaj kapılı", "voltaj duyarlı" veya "voltaj bağımlı" sodyum). kanal; ayrıca "VGSC'ler" veya "Nav kanalı" olarak da adlandırılır veya bir maddenin (bir ligand ) kanala bağlanması (ligand kapılı sodyum kanalları).

Nöronlar , miyositler ve belirli glia türleri gibi uyarılabilir hücrelerde , aksiyon potansiyellerinin yükselen fazından sodyum kanalları sorumludur . Bu kanallar dinlenme, aktif ve inaktif durumlar olarak adlandırılan üç farklı durumdan geçer. Dinlenme ve inaktif durumlar, iyonların kanallardan akmasına izin vermese de, yapısal konformasyonlarına göre farklılık vardır.

Seçicilik

Sodyum kanalları, iyonların hücre zarları boyunca taşınması için oldukça seçicidir. Sodyum iyonuna göre yüksek seçicilik birçok farklı yolla elde edilir. Hepsi, sodyum iyonunun daha büyük bir molekül içinde belirli büyüklükteki bir boşlukta kapsüllenmesini içerir.

Voltaj kapılı sodyum kanalları

Yapı

Voltaja duyarlı bir sodyum kanalı α-alt biriminin diyagramı. G – glikosilasyon , P – fosforilasyon , S – iyon seçiciliği, I – inaktivasyon. S4'teki pozitif (+) yükler, transmembran voltaj algılaması için önemlidir.

Sodyum kanalları, β alt birimleri gibi proteinlerle ilişkili büyük α alt birimlerinden oluşur. Bir α alt birimi kanalın çekirdeğini oluşturur ve kendi başına işlevseldir. α alt birim proteini bir hücre tarafından eksprese edildiğinde , β alt birimleri veya bilinen diğer modüle edici proteinler eksprese edilmese bile Na ^+' yı voltaj kapılı bir şekilde ileten kanallar oluşturabilir . Yardımcı proteinler α alt birimleri ile birleştiğinde, ortaya çıkan kompleks, değişmiş voltaj bağımlılığı ve hücresel lokalizasyon gösterebilir.

α-alt birimi, her biri S1'den S6'ya kadar etiketlenmiş altı zara yayılan segment içeren, I'den IV'e kadar etiketlenmiş dört tekrar alanına sahiptir. Yüksek oranda korunan S4 segmenti, kanalın voltaj sensörü olarak işlev görür. Bu kanalın voltaj duyarlılığı, her üçüncü pozisyonda bulunan pozitif amino asitlerden kaynaklanmaktadır. Transmembran voltajdaki bir değişiklik tarafından uyarıldığında , bu segment hücre zarının hücre dışı tarafına doğru hareket eder ve kanalın iyonlara karşı geçirgen olmasına izin verir. İyonlar, iki bölgeye ayrılabilen bir gözenek yoluyla iletilir. Gözeneğin daha dışsal (yani daha fazla hücre dışı) kısmı, dört alanın "P-ilmekleri" (S5 ve S6 arasındaki bölge) tarafından oluşturulur. Bu bölge, gözeneğin en dar kısmıdır ve iyon seçiciliğinden sorumludur. Gözeneğin iç kısmı (yani daha sitoplazmik), dört alanın kombine S5 ve S6 segmentleri tarafından oluşturulur. Alan III ve IV'ü birbirine bağlayan bölge de kanal işlevi için önemlidir. Bu bölge, uzun süreli aktivasyondan sonra kanalı tıkar ve onu etkisiz hale getirir.

yolluk

Voltaj kapılı Na ⁺ kanallarının üç ana konformasyon durumu vardır: kapalı, açık ve inaktif. Bu durumlar arasındaki ileri/geri geçişler, buna uygun olarak aktivasyon/deaktivasyon (sırasıyla açık ve kapalı arasında), inaktivasyon/yeniden aktivasyon (sırasıyla inaktive edilmiş ve açık arasında) ve inaktivasyondan kurtarma/kapalı durum inaktivasyonu (inaktive edilmiş ve kapalı arasında) olarak adlandırılır. , sırasıyla). Kapalı ve inaktive durumlar iyon geçirmezdir.

Bir aksiyon potansiyeli oluşmadan önce, aksonal membran normal dinlenme potansiyelindedir , çoğu insan nöronunda yaklaşık −70 mV'dir ve Na ⁺ kanalları, aktivasyon kapıları tarafından hücre dışı tarafta bloke edilerek deaktive edilmiş durumdadır . Membran potansiyelinin yaklaşık -55 mV'ye yükselmesine (bu durumda, bir aksiyon potansiyelinin neden olduğu) yanıt olarak, aktivasyon kapıları açılır ve pozitif yüklü Na ⁺ iyonlarının kanallar yoluyla nörona akmasına izin verir ve voltaja neden olur. insan nöronlarında +30 mV'ye yükseltmek için nöronal membran boyunca. Membran boyunca gerilim voltajı arttıkça, ilk olarak negatif olduğu için ve son (+30 maksimum mV istirahat -70 mV) sıfır, depolarize olduğu söylenir. Voltajdaki bu artış, bir aksiyon potansiyelinin yükselen fazını oluşturur.

Aksiyon potansiyelinin zirvesinde , nörona yeteri kadar Na ⁺ girdiğinde ve zarın potansiyeli yeterince yüksek olduğunda, Na ⁺ kanalları inaktivasyon kapılarını kapatarak kendilerini inaktive ederler . İnaktivasyon kapısı, kanalın hücre içi alfa alt biriminin III ve IV. alanlarına bağlı bir "fiş" olarak düşünülebilir. İnaktivasyon kapısının kapanması , kanal boyunca Na ⁺ akışının durmasına neden olur, bu da membran potansiyelinin yükselmesini durdurur. İnaktivasyon kapısının kapanması, her bir Na ⁺ kanalı içinde bir refrakter periyodu yaratır . Bu refrakter periyot, somaya doğru ters yönde hareket eden bir aksiyon potansiyeli olasılığını ortadan kaldırır. İnaktivasyon kapısı kapalıyken kanalın inaktive olduğu söyleniyor. Na ⁺ kanalı artık zar potansiyeline katkıda bulunmazken, nöron repolarize olurken ve akabinde hiperpolarize olurken potansiyel dinlenme potansiyeline geri döner ve bu bir aksiyon potansiyelinin düşen fazını oluşturur. Bu nedenle her kanalın refrakter periyodu, nöronlar arasında uygun iletişim için aksiyon potansiyelinin bir akson boyunca tek yönlü olarak yayılmasında hayati önem taşır.

Membranın voltajı yeterince düştüğünde, inaktivasyon kapısı yeniden açılır ve aktivasyon kapısı deinaktivasyon adı verilen bir süreçte kapanır . Aktivasyon kapısı kapalı ve inaktivasyon kapısı açıkken, Na ⁺ kanalı bir kez daha deaktive olmuş durumundadır ve başka bir aksiyon potansiyeline katılmaya hazırdır.

Herhangi bir tür iyon kanalı kendini inaktive etmediğinde, sürekli (veya tonik olarak) aktif olduğu söylenir. Bazı iyon kanalları türleri doğal olarak sürekli olarak aktiftir. Bununla birlikte, diğer kanallarda kalıcı aktiviteye neden olan genetik mutasyonlar, belirli türdeki nöronlarda aşırı aktivite oluşturarak hastalığa neden olabilir. Na ⁺ kanalı inaktivasyonuna müdahale eden mutasyonlar, pencere akımları yoluyla kardiyovasküler hastalıklara veya epileptik nöbetlere katkıda bulunabilir , bu da kas ve/veya sinir hücrelerinin aşırı uyarılmasına neden olabilir.

Kapıların davranışını modelleme

Na ⁺ kanallarının zamansal davranışı bir Markovian şeması veya Hodgkin-Huxley tipi formalizm ile modellenebilir . Eski şemada, her bir kanal bir tat kaplar durum ile diferansiyel denklemler durumları arasındaki geçişleri tarif; ikincisinde, kanallar, üç bağımsız geçit değişkeninden etkilenen bir popülasyon olarak ele alınır. Bu değişkenlerin her biri, 1 (iyonlara tamamen geçirgen) ile 0 (tamamen geçirgen olmayan) arasında bir değer elde edebilir, bu değişkenlerin çarpımı iletken kanalların yüzdesini verir. Hodgkin-Huxley modelinin Markovian modeline eşdeğer olduğu gösterilebilir.

Diğer iyonlara karşı geçirimsizlik

Sodyum kanallarının gözenekleri , pozitif Na ⁺ iyonunu çeken ve klorür gibi negatif yüklü iyonları dışarıda tutan , negatif yüklü amino asit kalıntılarından yapılmış bir seçicilik filtresi içerir . Katyonlar, 0,3 x 0,5 nm genişliğindeki, sadece bir su molekülü ile bağlantılı tek bir Na ⁺ iyonunun geçmesine izin verecek kadar büyük olan, daha daralmış bir gözenek parçasına akar. Daha büyük olan K ⁺ iyonu bu alana sığamaz. Farklı boyutlardaki iyonlar , gözenekleri kaplayan negatif yüklü glutamik asit kalıntıları ile de etkileşime giremez.

Çeşitlilik

Voltaj kapılı sodyum kanalları normalde iyon iletim gözenekini oluşturan bir alfa alt biriminden ve kanal geçişinin modülasyonu dahil olmak üzere çeşitli işlevlere sahip bir ila iki beta alt biriminden oluşur. Alfa alt biriminin tek başına ifadesi, işlevsel bir kanal üretmek için yeterlidir.

Alfa alt birimleri

Şekil 1. Bilinen dokuz insan sodyum kanalının olası evrimsel ilişkisi.

Sodyum kanalları ailesinin, trans-membran segmentlerinde ve hücre dışı halka bölgelerinde amino asit özdeşliği >%50 olan, bilinen dokuz üyesi vardır. Sodyum kanalları için standartlaştırılmış bir isimlendirme şu anda kullanılmaktadır ve IUPHAR tarafından sürdürülmektedir .

Bu kanalların proteinleri Na _v 1.1 ila Na _v 1.9 olarak adlandırılır . Gen adları, SCN1A'dan SCN11A'ya kadar adlandırılır (SCN6/7A geni, Na _x alt ailesinin bir parçasıdır ve belirsiz bir işlevi vardır). Amino asit dizilerinin benzerliğine dayalı olarak bu kanallar arasındaki olası evrimsel ilişki şekil 1'de gösterilmiştir. Bireysel sodyum kanalları sadece dizilerindeki farklılıklarla değil, aynı zamanda kinetik ve ekspresyon profilleriyle de ayırt edilir. Bu verilerden bazıları aşağıdaki tablo 1'de özetlenmiştir.

Beta alt birimleri

Sodyum kanalı beta alt birimleri, hücre dışı bir N-terminali ve bir sitoplazmik C-terminali olan tip 1 transmembran glikoproteinleridir. Ig süper ailesinin üyeleri olarak, beta alt birimleri, hücre dışı alanlarında prototipik bir V-set Ig döngüsü içerir. Kalsiyum ve potasyum kanallarının benzerleriyle herhangi bir homoloji paylaşmazlar. Bunun yerine, nöral hücre yapışma moleküllerine (CAM'ler) ve geniş L1 CAM ailesine homologdurlar. Keşif sırasına göre adlandırılan dört farklı beta vardır: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tablo 2). Beta 1 ve beta 3, alfa alt birimi ile kovalent olmayan bir şekilde etkileşime girerken, beta 2 ve beta 4, disülfid bağı yoluyla alfa ile birleşir. Sodyum kanallarının beta toksinlerle etkileşime girdiğinde eşik altı membran potansiyelinde açık kalması daha olasıdır, bu da anında bir ağrı hissine neden olur.

Hücre yapışma molekülleri olarak beta alt birimlerinin rolü

Kanal geçişini düzenlemeye ek olarak, sodyum kanalı beta alt birimleri ayrıca kanal ekspresyonunu modüle eder ve ankirin ve spektrin yoluyla hücre içi hücre iskeletine bağlantılar oluşturur . Voltaj kapılı sodyum kanalları ayrıca, ekspresyonunu ve/veya işlevini etkileyen, sodyum kanallarıyla bir kompleks oluşturan FHF proteinleri (Fibroblast büyüme faktörü Homolog Faktör), kalmodulin, hücre iskeleti veya düzenleyici kinazlar gibi çeşitli başka proteinlerle birleşir. Birkaç beta alt birimi, bir veya daha fazla hücre dışı matris (ECM) molekülü ile etkileşime girer . F3 veya F11 olarak da bilinen Contactin, birlikte immünopresipitasyon yoluyla gösterildiği gibi beta 1 ile birleşir. Tenascin -C ve Tenascin -R'nin fibronektin benzeri (FN benzeri) tekrarları, beta2'yi iten Epidermal büyüme faktörü benzeri (EGF benzeri) tekrarların aksine beta 2 ile bağlanır . Bir parçalayıcı ve metalloproteinaz (ADAM) 10, beta 2'nin ektodomainini tutar ve muhtemelen nörit büyümesini indükler. Beta 3 ve beta 1, gelişmekte olan nöronlarda Ranvier Düğümlerinde nörofasine bağlanır.

Ligand kapılı sodyum kanalları

Ligand kapılı sodyum kanalları, membran potansiyelinde bir değişiklik yerine bir ligandın bağlanmasıyla aktive edilir .

Ligandların asetilkolin molekülleri olduğu nikotinik reseptörler olarak örneğin nöromüsküler kavşakta bulunurlar . Bu tipteki kanalların çoğu sodyuma olduğu kadar potasyuma da bir dereceye kadar geçirgendir.

Aksiyon potansiyelindeki rolü

Voltaj kapılı sodyum kanalları aksiyon potansiyellerinde önemli bir rol oynar . Hücrenin zar potansiyelinde bir değişiklik olduğunda yeterli sayıda kanal açılırsa , küçük ama önemli sayıda Na ⁺ iyonu, hücrenin elektrokimyasal gradyanında aşağı doğru hareket edecek ve hücreyi daha fazla depolarize edecektir. Böylece, hücre zarının bir bölgesinde ne kadar çok Na ⁺ kanalı lokalize olursa, aksiyon potansiyeli o kadar hızlı yayılır ve hücrenin o bölgesi daha fazla uyarılabilir olur. Bu, bir pozitif geri besleme döngüsü örneğidir . Bu kanalların kapalı-inaktif duruma geçme yeteneği, refrakter periyoda neden olur ve aksiyon potansiyellerinin bir akson boyunca yayılması için kritiktir .

Na ⁺ kanalları, K ⁺ kanallarından daha hızlı açılır ve kapanır , aksiyon potansiyelinin başlangıcına doğru bir pozitif yük akışı (Na ⁺ ) ve sona doğru bir dışa akım (K ⁺ ) üretir .

Ligand kapılı sodyum kanalları ise, bir ligandın kendisine bağlanmasına tepki olarak ilk etapta membran potansiyelinde değişiklik yaratır.

farmakolojik modülasyon

Engelleyiciler

Aktivatörler

Aşağıdaki doğal olarak üretilen maddeler, sodyum kanallarını kalıcı olarak aktive eder (açar):

• Alkaloid bazlı toksinler
  • akonitin
  • batrakotoksin
  • brevetoksin
  • siguatoksin
  • delfinin
  • bazı grayanotoksinler , örneğin, grayanotoksin I (diğer granotoksinler inaktif veya yakın sodyum kanalları)
  • veratridin

Yolluk değiştiriciler

Aşağıdaki toksinler, sodyum kanallarının geçişini değiştirir:

• Peptit bazlı toksinler
  • μ-Konotoksin
  • δ-Atracotoksin
  • Akrep zehiri toksinleri

pH modülasyonu

Kan ve doku pH'ındaki değişiklikler, egzersiz, kardiyak iskemi, iskemik inme ve kokain alımı gibi fizyolojik ve patofizyolojik koşullara eşlik eder. Bu durumların, sodyum kanalı mutasyonları taşıyan hastalarda elektriksel hastalıkların semptomlarını tetiklediği bilinmektedir. Protonlar, genellikle geçici sodyum akımının genliğinde azalmaya ve kalıcı akımları geçen etkisizleştirmeyen kanalların fraksiyonunda artışa yol açan sodyum kanal geçişinde çeşitli değişikliklere neden olur. Bu etkiler, nöronal, iskelet kası ve kalp dokusunda hastalığa neden olan mutantlarla paylaşılır ve sodyum kanallarına daha fazla proton duyarlılığı veren mutantlarda birleştirilebilir, bu da elektriksel hastalığın akut semptomlarını tetiklemede protonların bir rolü olduğunu düşündürür.

Proton bloğunun moleküler mekanizmaları

Kardiyomiyositlerden elde edilen tek kanallı veriler, protonların bireysel sodyum kanallarının iletkenliğini azaltabileceğini göstermiştir. Sodyum kanalı seçicilik filtresi, dört fonksiyonel alanın dört gözenek döngüsünün her birinde tek bir kalıntıdan oluşur. Bu dört kalıntı DEKA motifi olarak bilinir. Sodyum kanalından sodyumun nüfuz etme hızı, dış yüklü halkayı oluşturan EEDD motifi olan dört karboksilat tortusu tarafından belirlenir. Bu karboksilatların protonasyonu, pH duyarlılığına katkıda bulunan başka kalıntılar olmasına rağmen, sodyum kanallarındaki proton bloğunun ana itici güçlerinden biridir. Böyle bir kalıntı, kardiyak sodyum kanalındaki C373'tür ve bu da onu bugüne kadar incelenen sodyum kanalları arasında pH'a en duyarlı sodyum kanalı yapar.

Sodyum kanal geçişinin pH modülasyonu

Kardiyak sodyum kanalı pH'a en duyarlı sodyum kanalı olduğundan, bilinenlerin çoğu bu kanala dayanmaktadır. Hücre dışı pH'daki azalmanın, aktivasyon ve inaktivasyonun voltaj bağımlılığını daha pozitif potansiyellere depolarize ettiği gösterilmiştir. Bu, egzersiz gibi kan pH'ını düşüren aktiviteler sırasında, kanalların aktifleşme ve inaktive olma olasılığının daha yüksek pozitif membran potansiyelleri olduğunu ve bunun potansiyel olumsuz etkilere yol açabileceğini gösterir. İskelet kası liflerinde ifade edilen sodyum kanalları, nispeten pH'a duyarsız kanallara dönüşmüştür. Kan pH seviyeleri hareket sırasında değişime oldukça duyarlı olduğundan, bunun iskelet kaslarındaki potansiyel aşırı veya düşük uyarılabilirliğe karşı koruyucu bir mekanizma olduğu öne sürülmüştür. Son zamanlarda, iskelet sodyum kanalında periyodik felç ve miyotoniye neden olan bir karma sendrom mutasyonunun, bu kanalda pH duyarlılığı kazandırdığı ve bu kanalın geçişini kardiyak alt tipinkine benzer hale getirdiği gösterilmiştir.

Şimdiye kadar incelenen alt tipler arasında pH modülasyonu

Protonasyonun etkileri Nav1.1-Nav1.5'te karakterize edilmiştir. Bu kanallar arasında, Nav1.1-Nav1.3 ve Nav1.5, aktivasyonun depolarize voltaj bağımlılığını gösterirken, Nav1.4'teki aktivasyon asidoza karşı duyarsız kalır. Nav1.1-Nav1.4'te kararlı durum hızlı devre dışı bırakmanın voltaj bağımlılığı değişmez, ancak Nav1.5'teki kararlı durum hızlı devre dışı bırakma depolarize edilir. Bu nedenle, şimdiye kadar incelenen sodyum kanalları arasında Nav1.4 en az, Nav1.5 ise protona en duyarlı alt tiplerdir.

Evrim

Hayvanların en yakın yaşayan, tek hücreli akrabası olduğu düşünülen koanoflagellatların üyelerinde voltaj kapılı bir sodyum kanalı bulunur . Bu, hayvan kanalının atasal bir formunun, hayvan yaşamında merkezi rol oynayan, ancak çok hücrelilikten önce evrimleştiği düşünülen birçok protein arasında olduğunu göstermektedir. Dört alanlı hayvan voltaj kapılı sodyum kanalı, muhtemelen potasyum iyonları için geçirgen olan tek alt birimli bir iyon kanalından, iki kopyalama olayı dizisi yoluyla evrimleşmiştir. Bu model, I ve III (ve II ve IV) alt birimlerinin benzerlikle gruplanması gerçeğinden destek alır ve ilk çoğaltmadan üretilen iki kanallı bir ara birimin, iki alt birimi arasında ayrışma meydana gelmesi için yeterince uzun süre var olduğunu öne sürer. İkinci çoğaltmadan sonra, kanalda iki grup benzer alan kaldı. Ortaya çıkan dört alanlı kanalın öncelikle kalsiyum için geçirgen olduğu ve bağımsız olarak birkaç kez sodyum seçiciliği elde ettiği düşünülmektedir. Omurgasızlardan ayrıldıktan sonra, omurgalı soyu iki tam genom duplikasyonuna (WGD'ler) maruz kaldı ve ata omurgalılarında tümü korunan dört sodyum kanalı gen prologu seti verdi. Tetrapod/teleost bölünmesinden sonra, teleostlar muhtemelen birçok modern balıkta ifade edilen sekiz sodyum kanalı prologuna yol açan üçüncü bir WGD'ye maruz kaldı. Memelilerin modern, on-paralog sodyum geni tamamlayıcısının, tüm tetrapodların atasında bulunan dört paralogdan ikisini içeren bir dizi paralel ve iç içe kopyalardan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Sodyum+Kanallar Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
• "Gerilim Kapılı Sodyum Kanalları" . IUPHAR Reseptörler ve İyon Kanalları Veritabanı . Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği.